Переключения генов

Без преувеличения можно сказать, что механизмы, управляющие переключениями генов, отвечают практически за все события, происходящие в клетке. Когда в 1990-х гг. близился к завершению проект «Геном человека», расхожим стало представление о том, что гены определяют не только нашу принадлежность к человеческому роду, но и нашу внешность, личность и здоровье. Возможно, вам доводилось слышать о гене преступности, гене гомосексуальности и даже о гене интеллекта. Эти качества человека вместе с другими его характеристиками составляют то, что биологи называют фенотипом – совокупность всех различимых, измеряемых и поддающихся наблюдению признаков человека. К числу таких характеристик относятся как признаки, которые мы можем видеть воочию (например, цвет глаз, рост и черты лица), так и признаки, которые не проявляются внешне, но поддаются измерению (размеры сердца, активность щитовидной железы, скорость метаболизма, биохимические показатели). Биологи установили, однако, что фенотип далеко не всегда определяется унаследованными генами и различными формами генов (так называемых аллелей). Это обстоятельство они объясняли взаимодействиями между генами и некоторыми внешними влияниями. Но все это – из области «старой» биологии. Сегодня мы всё лучше понимаем, что одно только присутствие гена лишь в слабой степени определяет то, как, когда и в какой мере он будет использован. На самом деле все зависит от того, окажется ли этот ген во «включенном» (активном) состоянии и когда произойдет это включение. В большинстве случаев, если ген просто «сидит» в хромосоме и не используется, никакой пользы от него нет. Механизмы изменения активности генов и управления ими получили название «эпигенетики». Эти механизмы и составляют ключевой компонент новой биологии.

Как отмечалось во введении, люди обладают не особо впечатляющим количеством собственных генов (то есть генов, свойственных нам как млекопитающим), и сами по себе эти гены не способны поддержать существование человека. Вот почему наш второй, микробиомный, геном не роскошь, а необходимая и фундаментальная часть нашего бытия. Гены тем не менее в некотором отношении напоминают электричество в современном мире. Оно позволяет нам делать удивительные вещи, например освещать и обогревать дома и квартиры, но пользу оно приносит только в том случае, если мы имеем возможность подключиться к его источнику (электросети).

Оснащение дома или квартиры электропроводкой дает нам лишь потенциальную возможность использования электричества, в частности освещать помещение или пользоваться электроприборами. Для этого нужно еще установить щиток с пробками-предохранителями, розетки и выключатели. Если дом подключен к электросети, но в нем нет предохранителей, выключателей и розеток, никакой пользы от его оснащения электропроводкой не будет. Электричество для вас недоступно, есть лишь потенциальная возможность его использования. Точно такая же ситуация и с генами. Достались ли они нам от млекопитающих, микробов или космических пришельцев, если их нельзя включить, в любом случае работать они не будут.

Нашему организму повезло больше, чем дому, который специалист-электрик должен оснастить выключателями и розетками: человеческий геном оснащен ими изначально. К тому же работа этих «выключателей» не требует от нас никаких физических усилий, ими не нужно щелкать или вертеть их из стороны в сторону. Их работу обеспечивают химические процессы. Существует несколько различных типов химических выключателей генов. В понимании механизмов их работы и их усовершенствовании – одна из главных задач новой биологии и будущее медицины.

Способность управлять включением и выключением гена на разных стадиях развития организма и выработкой продуктов, осуществляемой под его контролем, может означать вопрос здоровья и болезни или даже жизни и смерти. Для примера рассмотрим выработку гемоглобина – белка крови, переносящего кислород. Без надлежащего снабжения кислородом клетки и ткани нашего тела обречены на гибель. Оказывается, у человека имеется несколько разных типов гемоглобина, точно «скроенных» для различных стадий его жизни и удовлетворения кислородных потребностей тканей на этих стадиях. Продукция эмбрионального, плодного и «взрослого» гемоглобина находится под контролем эпигенетических переключений генов. Их включение и выключение точно приурочено к началу и концу различных стадий развития, ибо только в этом случае может быть обеспечена жизнедеятельность организма. Ученые установили, что эти переключения генов и выработку гемоглобина контролирует бутират натрия, низкомолекулярный метаболит одной из кишечных бактерий. Сегодня проводятся испытания бутирата натрия и родственных ему химических соединений с целью их возможного использования для лечения серповидно-клеточной анемии, бета-талассемии и других заболеваний, связанных с нарушением синтеза гемоглобина. При этих болезнях ткани нередко недополучают кислород. Бутират натрия способен повышать в крови уровень гемоглобина с высоким сродством к кислороду. Очевидно, микробиом играет важную биологическую роль в управлении переключениями генов.

Я далеко не единственный, кто считает, что регуляция активности генов осуществляется не только на генетическом, но и на эпигенетическом уровне. Недавно д-р Дитмар Шпенглер и его сотрудники из Института психиатрии общества Макса Планка (Германия) выяснили, какое критическое значение имеют химические (эпигенетические) переключения рабочего состояния генов для здорового неврологического развития организма. Кроме того, они описали сбои, возможные при программировании этих переключений.

Мне нравится сравнивать программирование переключений генов, связанных с развитием нашего организма, с программированием освещения дома, который мы покидаем, уезжая на неделю в отпуск. Прежде мы делали это с помощью подключенных к электросети таймеров. Сегодня мы используем для этого компьютеры и прочие гаджеты, которыми оснащены «умные дома». Имея возможность запрограммировать освещение дома только один раз на весь недельный отпуск, мы должны сделать это так, чтобы свет в разных местах дома и двора включался и выключался в нужное время: только такой режим освещения может обеспечить максимальную безопасность нашего имущества. Если освещение запрограммировано неправильно, никакого толку от нашей работы не будет, к примеру, свет будет гореть днем и выключаться на ночь. То же самое может случиться и с переключениями генов в нашем теле, только последствия такой ошибки будут гораздо трагичнее.

Неплохая аналогия с переключениями генов в разные периоды жизни генов – железнодорожные стрелки, благодаря переводу которых поезда могут переходить с одного пути на другой. Самая длинная железная дорога в мире – Транссибирская магистраль протяженностью примерно 9300 км. Она проходит через Уральские горы и соединяет Москву с российским Дальним Востоком, портовым городом Владивостоком и Японским морем. В Забайкалье, в восточносибирском городе Улан-Удэ, находится узловая станция Транссиба со стрелками. От главного пути здесь отходит ветка, переходящая в Трансмонгольскую магистраль и соединяющая Улан-Удэ со столицей Монголии, городом Улан-Батором. Она проходит через всю Монголию, затем направляется в Китай и в конечном итоге достигает Пекина. Следующий такой узел находится в Восточной Сибири примерно в 60 км от города Читы; ветка, отходящая здесь от главного пути, направляется прямо на юго-восток, в Китай, и достигает Пекина в обход Монголии. Таким образом, перевод («переключение») стрелок на этих двух станциях направляет поезда в разные регионы Азии.

Переключения генов (эпигенетика) контролируют многие сложные биологические процессы. Среди них – такие жизненно важные функции человека, как формирование и работа памяти, эффективность иммунных ответов, уровень специфических гормонов в теле и наши реакции на эти гормоны, количество и качество вырабатываемых семенниками сперматозоидов.

Особый интерес ученых к переключениям генов связан с тем, что они поддаются программированию. Программирование начинается в ранний период жизни человека, но может происходить и во время жизни его родителей и даже бабушек и дедушек. По сути дела, они связывают нас и с нашим прошлым, и с возможным будущим. И, разумеется, в некоторых случаях микробы нашего микробиома могут «подсказать» нашим человеческим генам, следует ли им оставаться включенными или выключенными в тот или иной момент жизни на данном ее этапе, в более позднем возрасте и даже во время жизни наших внуков и правнуков.

Переключения генов, обусловленные эпигенетическими метками (маркерами), обладают собственной памятью. Память об этих переключениях имеет такое же важное значение, как и любой из наследуемых нами человеческих хромосомных или митохондриальных генов. Эти эпигенетические «следы памяти» могут храниться поколениями.