Мстислав Владимирович унаследовал достоинство отца. Братья его господствовали в уделах: Ярополк в Переяславле, Вячеслав в Турове, Андрей во Владимире, Георгий (Юрий) в Суздале. Сыновья Мстислава Владимировича Изяслав и Ростислав княжили: первый в Курске, второй в Смоленске.

Княжение Мстислава было коротким, но он прославился воинскими успехами, за что стали его называть Великим. Половцы, узнав о кончине Мономаха, попытались снова захватить русские земли, но Мстислав с одной только переяславской дружиной в 1125 г. разбил их.

Мстислав, объявив себя покровителем утесненных князей, должен был обнажить меч на Всеволода Ольговича, который в 1127 г. изгнал из Чернигова своего дядю Ярослава Святославича, умертвил бояр, разграбил дома, заключил мир с половцами, которые войском в семь тысяч человек спешили к границам Руси, но, передумав, ушли восвояси. Тогда Всеволод смирился. Ярослав возвратился в Муром, где через два года скончался (1129 г.). Он —  родоначальник князей рязанских и муромских (род VII).

Вскоре Мстислав прогнал половцев за Дон, после чего они перестали  на время тревожить Русь. Произошло важнейшее событие того времени —  падение полоцких князей. Мстислав решил покорить древнюю область кривичей и сделал то, о чем мечтали его деды. Великий князь в один день (4 августа 1127 г.) привел в движение все силы, которые должны были действоватъ против Полоцка, и нанес ему сокрушительное поражение. Все полоцкие князья через два года были высланы в Византию. Всеславичи — Давид, Ростислав, Святослав, Рогволод с женами и детьми были отправлены в Константинополь. Мстислав Владимирович отдал Полоцкое и Минское княжества своему сыну Изяславу.

Новгородский князь Всеволод Мстиславич, соединясь с братьями, два раза, в 1130 и 1131 гг., ходил на чудь. Сам Мстислав Великий воевал с Литвой (1131 г.).

Мстислав по возвращении из Литвы 15 апреля 1132 г., на 56-м году жизни, скончался. Он умел властвовать, хранил порядок внутри государства, умом и характером походил на своего отца Мономаха. Вторично женатый на дочери знатного новгородца Дмитрия Завидича, Мстислав имел от нее двух сыновей: Святополка и Владимира (кроме дочерей, одна из которых была замужем за Всеволодом Ольговичем Черниговским). Старшие их братья родились от Христины, шведской принцессы, первой супруги Мстислава.

Примечательно, что самая древняя из подлинных русских княжеских грамот, известных в настоящее время, — грамота Мстислава, данная им Новгородскому Юрьевскому монастырю. Здесь же имеется приписка его сына Всеволода.