Глава 3

Изменяя свои гены

Как травмы, хулиганы и маточное молочко меняют нашу генетическую судьбу

Большинство людей знает про опыты Менделя с горохом. Кое-кто слышал про его неоконченные эксперименты на мышах. Но почти никто не в курсе, что он занимался еще и пчелами, которых называл не иначе как «мои дорогие крошечные животные».

И с ним трудно не согласиться. Пчелы невероятно интересные, милые и просто красивые животные. А еще, глядя на них, человек может многое понять про самого себя.

Вот, к примеру, приходилось ли вам наблюдать роение пчел? Момент, когда целая колония куда-то движется. И в самом сердце этого живого торнадо – королева улья.

Чем она заслужила такой великолепный эскорт?

Приглядитесь к ней повнимательнее. У пчелиной матки, как у настоящей манекенщицы, большой рост и длинные ноги. Она изящнее других, ее вытянутое брюшко не покрыто волосками. У пчелиной королевы и жало устроено не как у всех – она может использовать его много раз подряд, в отличие от рабочих пчел, которые после первого же раза погибают. Ведь ей нужно защищать себя от своеобразных дворцовых переворотов, устраиваемых молодыми королевами. Матка может жить годами, а жизнь многочисленных рабочих пчел длится всего несколько недель. А еще она откладывает тысячи яиц в день, в то время как обо всех ее насущных необходимостях заботятся стерильные пчелы.

Да уж, матку никак не назовешь обычной пчелой.

Было бы логично предположить, что матки генетически отличаются от прочих пчел, ведь они очень не похожи на остальных обитателей улья. Но если разобраться получше и посмотреть на всю ситуацию на уровне ДНК, мы увидим, что тут отличий нет. И матка, и ее рабочие могут быть потомками одних и тех же родителей и иметь абсолютно одинаковую ДНК. Однако их поведение, анатомия и физиология при этом кардинально разные.

Почему? А потому что личинки маток питаются лучше.

Вот и вся причина. Еда меняет экспрессию генов. В данном случае, определенные гены включаются и выключаются. Подобные механизмы регуляции называют эпигенетическими. Когда пчелиное семейство решает, что пришло время выбрать новую королеву, оно отбирает несколько личинок-счастливчиков и буквально купает их в маточном молочке. Это особая субстанция, богатая белками и аминокислотами, которую выделяют специальные железы во рту молодых рабочих пчел. В самом начале всем личинкам дают маточное молочко. Но будущим рабочим пчелкам – недолго. Молодых же «принцесс» кормят им до тех пор, пока из них не выйдет новой «императрицы» голубых кровей. И та молодая матка, которая убьет всех своих сестер-претенденток, и становится в итоге королевой улья.

Ее гены ничем не отличаются от генов сородичей. А вот как обстоят дела с их экспрессией?

Пчеловоды уже очень давно поняли, что личинки, выкормленные маточным молочком, становятся матками. Однако как это все работает, оставалось тайной. И вот в 2006 году ученые секвенировали геном Apis mellifera – медоносной пчелы, а в 2011 году детально исследовали кастовую структуру пчелиного улья.

У всех животных на планете Земля, включая человека, есть общие гены. Конечно, и пчелы не исключение. Одна из таких общих последовательностей ДНК – Dnmt3 – ген ДНК-метил-трансферазы. У млекопитающих этот фермент участвует в эпигенетических механизмах регуляции работы определенных генов.

Когда ученые химически заблокировали работу Dnmt3 у нескольких сотен личинок, они получили несколько сотен маток. Если же, наоборот, стимулировать работу фермента, из личинок получаются только рабочие пчелы. Так что, вопреки ожиданиям, у матки нет ничего особенного, а наоборот, кое-чего даже не хватает. И все поглощаемое ими маточное молочко, на самом деле просто выключает ген, который превращает личинок в рабочих пчел.

Мы питаемся вовсе те так, как пчелы. Но на их примере, благодаря великолепному исследованию, о котором я только что рассказал, очень хорошо видно, посредством каких механизмов гены по-разному экспрессируются в ответ на то, что происходит с нами в жизни. Человек в течение своей жизни играет разные социальные роли, причем в определенном порядке. Сначала мы учимся, потом работаем и в итоге становимся старейшинами-учителями. Так и жизнь пчел подчинена вполне познаваемому узору жизни и смерти. Сперва они работают уборщицами и санитарками – заботятся об улье и колонии. Очищают соты и при необходимости убирают тела погибших сестер, чтобы не дать распространиться болезням. Потом большинство из них становятся няньками, чтобы общими усилиями по тысяче раз на дню проявлять заботу о каждой личинке в огромной пчелиной семье. И только в конце, по достижении зрелого двухнедельного возраста, пчела покидает улей и отправляется на поиски нектара.

Давно известно, что иногда, если пчел-нянек не хватает, пчелы-медосборщицы возвращаются к прежней работе. Ученые из Университета Джона Хопкинса в штате Аризона (США) решили узнать, почему это происходит, и стали изучать различия в экспрессии генов. Такие различия можно увидеть по специфическим химическим «ярлычкам» на тех или иных последовательностях ДНК. Оказалось, что у пчелы-няньки и пчелы-сборщицы эти ярлычки отличаются в 150 генах.

Ученые провели остроумный эксперимент. Пока сборщицы собирали в полях нектар, из улья убрали всех нянек. И вот, как только сборщицы возвращались в улей, они, к удивлению биологов, сразу же начинали ухаживать за молодняком, оставшимся без необходимого ухода. При этом у сборщиц мгновенно менялся рисунок генетических ярлычков. Гены, которые раньше не эксперссировались, начинали работать, а те, что работали раньше, замолкали! В результате пчелы не только меняли свое поведение, они начинали выполнять другую генетически предопределенную программу.

Разумеется, внешне мы не похожи на пчел. Да и не чувствуем себя пчелами ни в какой мере. Однако на генетическом уровне у нас с этими насекомыми очень много общего. Взять хотя бы тот же Dnmt3. И точно так же, как у пчел, наша жизнь может быстро и сильно измениться из‑за перемен в экспрессии генов. Измениться к лучшему или к худшему.

Вот, например, шпинат. Листья этого растения богаты бетаином. Это химическое соединение помогает растению справляться с недостатком влаги, жарой, избытком солей в почве и прочими стрессовыми ситуациями. В человеческом организме бетаин служит донором метила и становится частью цепочки реакций, оставляющих след в генетическом коде. Исследователи из Университета штата Орегон (США) показали, что этот след помогает людям, любящим есть шпинат, бороться с мутациями. В частности с мутациям, вызванными канцерогенами, находящимися в жареном мясе. В экспериментах на лабораторных животных удавалось вдвое снизить число появлений опухолей кишечника.

Шпинат дает нашему телу едва заметный, но очень важный сигнал. И тело начинает работать по-другому. Совсем как маточное молочко, направляющее развитие пчелы в другое русло. Так что да, по всей видимости, когда мы едим шпинат, мы меняем экспрессию наших генов.

Помните, я, рассказывая про Менделя и епископа Шаффтготча, упомянул, что во время опытов на мышах монах-ученый мог сделать открытие, не менее важное, чем законы наследственности? Теперь я расскажу вам о том, как эта революционная идея все-таки увидела свет.

Прошло более 90 лет с момента смерти Менделя, и в 1975 году генетики Артур Риггс и Робин Холидей, почти одновременно и независимо, поняли очень важную вещь. Американский и британский ученые предположили, что хоть гены и неизменны в течение жизни, их действие может меняться в зависимости от условий среды. В итоге получается вместо ожидаемого набора фиксированных состояний целый спектр характеристик. Именно из‑за этого несоответствия тогда считалось, что при рождении организмы представляют собой в генетическом смысле чистый лист.

И вот внезапно в научное сообщество была вброшена новая мысль. Что если гены меняются не только под действием невероятно медленного мутационного процесса? Но, как и идеи Менделя в свое время, теория Риггса и Холидея была всеми проигнорирована. Вновь теория генетиков, опередивших свое время, осталась без должного внимания.

И только четверть века спустя эти идеи и допущения, которые можно сделать полагаясь на них, нашли широкое признание. Произошло это благодаря потрясающей работе круглощекого весельчака Рэнди Джиртла.

Совсем как Мендель, Джиртл подозревал, что с наследственностью все не так просто, как может показаться на первый взгляд. И, как и Мендель, он принялся искать ответ в экспериментах на мышах.

Джиртл и его коллеги из Университета Дьюка экспериментировали на мышах агути. У этих зверюшек есть особый ген, из‑за которого они пухлее своих сородичей, а их шерсть светло-рыжего цвета. Полученные исследователями результаты просто поражали воображение. Оказалось, что достаточно изменить питание самок до зачатия, добавив немного дополнительных питательных веществ, таких как холин, витамин B₁₂ и фолиевая кислота, и потомство будет выглядеть совсем иначе. Мышата будут меньшего размера, пестро-коричневые и в целом напоминать диких собратьев. Более того, как позже выяснилось, такие мыши еще и менее подвержены раку и диабету.

Абсолютно никаких различий в ДНК. При этом совершенно разные животные. И дело только в том, как экспрессируются гены. Всего лишь небольшая перемена в рационе матери помечала ген агути особым образом. В результате этот ген выключался и дальше передавался потомкам уже в выключенном виде.

А ведь это только начало. Исследования генетиков XXI века происходят в очень быстром темпе. Мышки Джиртла выглядят уже далеко не так впечатляюще на фоне многих последовавших более поздних работ по этой теме. Каждый день мы узнаем новые способы, позволяющие менять экспрессию генов. И не только у мышей, но и у людей тоже. Уже не стоит вопрос о том, можем ли мы хоть чего-то добиться на этом пути. Сейчас работа идет над тем, как в результате таких вмешательств достичь здоровья и долголетия нам и нашим потомкам.

То, что впервые предположили Риггс и Холидей, а потом Джиртл с коллегами подтвердили экспериментально, сейчас называется эпигенетикой. В широком смысле эпигенетика – это наука о том, как условия среды меняют экспрессию генов, не меняя при этом первичной структуры ДНК. Например, как в истории с пчелиными личинками и маточным молочком. Одно из самых захватывающих и быстро развивающихся направлений эпигенетики – изучение того, как и когда такие перемены наследуются. Причем не обязательно только на одно поколение.

Один из самых распространенных способов эпигенетического изменения экспрессии – метилирование ДНК. Есть много способов модифицировать нить ДНК, не затрагивая саму последовательность «букв». Когда происходит метилирование, к молекуле ДНК прикрепляется ярлычок из углерода и водородов в форме трехлистного клевера. В результате такого изменения – не важно, нового или унаследованного от предков – меняется программа поведения клеток. Ярлычки метилирования включают и выключают определенные гены. Так могут проявляться врожденные пороки, рак или диабет. Или же, напротив, из‑за изменения экспрессии у человека может быть крепкое здоровье, продлится время жизни или обнаружатся выдающиеся умственные способности.

И такие эпигенетические перемены происходят с нами в самые неожиданные моменты. Например, на летних занятиях для худеющих.

Ученые-генетики проследили за двумя сотнями испанских подростков, которые проходили десятинедельный курс интенсивных занятий, борясь с лишним весом. Выяснилось, что можно достаточно точно предсказать, кому из ребят удастся похудеть за лето. Как оказалось, скорость потери веса зависит от включения и выключения генов в 5 участках генома. Выходит, что часть занимавшихся была заранее эпигенетически запрограммирована на успех в похудании. В то время как остальных ждала неудача, несмотря на занятия под руководством компетентных тренеров и строгое соблюдение правильной диеты.

Постепенно мы учимся использовать знания, получаемые в таких исследованиях, для непосредственной выгоды носителя тех или иных эпигенетических меток. На примере ярлычков метилирования ДНК у испанских подростков стало очевидно, насколько важно знать свой эпигеном, если вы собираетесь, например, худеть. Ведь теперь понятно, что именно нужно выяснить, прежде чем начинать применять ту или иную методу борьбы с лишним весом. И такое знание позволит не только достичь успеха, но и избежать траты сил, денег и времени на занятия, которые просто обречены на провал.

Однако не стоит забывать, что эпигеном далеко не стабилен. На него влияют многие генетические процессы. Более того, эпигенетические модификации вообще и метилирование в частности легко происходят при изменении внешней среды. В последние годы ученые разработали множество методов изучения и даже изменения метилирования генов. Сегодня мы можем не только включать и выключать определенные гены, но и регулировать их экспрессию более тонко.

А ведь даже небольшое изменение уровня экспрессии способно превратить безобидное отклонение в порок и наоборот.

Подобные эпигенетические изменения могут быть вызваны чем угодно. Принимаемыми лекарствами. Курением табака. Тем, что мы пьем и едим. Посещением занятий йогой. Рентгеновским излучением в кабинете рентгенолога.

И даже стресс может вызывать такие изменения.

Ученые из Цюриха решили проверить, как психологические травмы в раннем детстве влияют на экспрессию генов. Для этого они забирали только родившихся, еще слепых, глухих и голых мышат у их матерей и возвращали на место через три часа. И так каждый день.

Эксперимент шел две недели. Со временем эти мышата, как и все их сородичи в таком возрасте, стали видеть, слышать и покрылись шерстью. Одним словом, повзрослели. Однако после пережитых в младенчестве переживаний они выросли плохо приспособленными к жизни. В особенности плохо у них было с оценкой потенциальной опасности. Оказавшись в рискованной ситуации, они не пытались выбраться или как-то бороться, а просто сразу сдавались. И что самое удивительное, эту свою черту они передавали потомкам! Причем, даже если не принимали участия в их воспитании. Другими словами, как бы невероятно это ни звучало, эффект стресса, пережитого в детстве, передавался по наследству, по крайней мере, на два поколения!

Не забывайте, что геном мыши сходен с нашим примерно на 99 %. Исследователи из Цюриха зарегистрировали изменение двух генов. Mecp2 и Crfr2. И оба этих гена есть как у мыши, так и у человека.

Конечно, нельзя полагать, что то, что происходит с мышами, будет происходить и с людьми, пока это не нашло фактических подтверждений. А сделать такое непросто, ведь мы живем долго и проследить изменения в нескольких поколениях крайне трудно. И для человека гораздо тяжелее понять, что является врожденным, а что – просто следствие воспитания.

Впрочем, это не значит, что мы ничего не знаем о эпигенетических изменениях у человека, вызванных стрессом. Знаем и довольно много.

Помните, как в самом начале книги я просил вас в воспоминаниях перенестись в седьмой класс? Для некоторых подобные воспоминания могут быть не из самых приятных. А что-то, будь наша воля, мы бы вообще никогда не вспоминали. Нет объективной статистики о том, какая доля детей подвергается физическому насилию и хулиганским действиям со стороны сверстников или старшеклассников хотя бы раз в жизни. Однако число это оценивают примерно в три четверти от всех учащихся в школе. И велика вероятность того, что и с вами в детстве происходило нечто подобное. Вот почему многие, став родителями, так беспокоятся о безопасности своих детей на улице и в школе.

До недавнего времени о долгосрочных и серьезных последствиях грубого отношения сверстников рассуждали только психологи. Никто не сомневается, что полученная моральная травма может быть весьма и весьма серьезной. Невыносимые душевные страдания иногда даже приводят к тому, что дети и подростки причиняют себе физический вред.

Но что, если подобный опыт давит тяжким грузом не только на нашу психику? Чтобы дать ответ на этот вопрос, группа ученых из США и Канады решила изучить пары однояйцевых, «одинаковых», близнецов в возрасте от 5 лет и старше. Кроме абсолютно одинаковой ДНК было и еще одно условие. Все близнецы, принявшие участие в исследовании, до этого момента не подвергались насилию со стороны сверстников. Конечно, в отличие от швейцарцев, работавших на мышах, ученые не наносили сами моральных травм детям. Они просто позволили сделать за них грязную работу одноклассникам подопытных ребят.

После нескольких лет терпеливого ожидания для дальнейших исследований отобрали только те пары близнецов, в которых лишь один имел негативный опыт общения с другими детьми. И вновь проверив эпигенетику ребят, ученые обнаружили, что в 12 лет у таких пар возникло огромное количество эпигенетических различий, которых в пятилетнем возрасте не было и в помине. Причем в основном изменения появились у тех из близнецов, кто подвергался насилию. И это значит, что жертвы грубости и хулиганства страдают не только морально и физически. У них еще и заметно меняется работа их генов. А значит, меняется и их жизнь. Причем эти изменения, возможно, передаются последующим поколениям.

В чем конкретно заключаются такие изменения? Бывает по-разному, но чаще всего у близнеца-жертвы значительно повышается степень метилирования промоторного участка гена SERT. Этот ген кодирует белок, который помогает транспортировать медиатор серотонин в нейроны. По всей видимости, избыток метилирования снижает количество производимого белка, кодируемого этим геном. Проще говоря, чем сильнее метилирование, тем меньше работает ген.

Значимость этого открытия в том, что, по всей видимости, такие эпигенетические изменения остаются с человеком на всю его жизнь. А значит, если даже вы сами и забыли, как вас когда-то обидели, ваши гены об этом помнят.

И это далеко не все, что ученые выяснили в ходе своего исследования. Их интересовало, в чем будут заключаться не только генетические, но и психологические отличия между такими близнецами. Чтобы это проверить, ребятам предложили пройти серию тестов. Там в основном были ситуационные задачи, требующие говорить на публику и считать в уме. Ведь именно этих двух родов деятельности большинство людей стараются избегать, потому что они вызывают стресс. Оказалось, что у тех близнецов из пары, над которыми в детстве издевались сверстники (и последовали соответствующие эпигенетические изменения), значительно меньше повышался уровень кортизола, когда они оказывались в сложных или неприятных ситуациях. Так что пережитое насилие не только выключило им ген SERT, но и снизило выделение кортизола в ответ на стрессовые ситуации.

На первый взгляд, такие результаты могут показаться нелогичными. Ведь кортизол – «гормон стресса», и обычно его уровень повышается у людей в стрессовой ситуации. Так почему же его выделение сглажено у близнецов с негативным опытом в прошлом? Разве не должны они, наоборот, испытывать больший стресс в сложной обстановке?

Резкий выброс кортизола действительно помогает нам переживать непростые ситуации. Однако высокий уровень этого гормона на протяжении долгого времени приводит к физиологическому «короткому замыканию». Так что пониженное выделение кортизола – просто эпигенетическая реакция на частые стрессовые ситуации. И это изменение позволяет без последствий переживать частый или постоянный стресс, иначе уровень кортизола быстро бы зашкалил.

Дальше будет немного сложнее, но не пугайтесь. В ответ на повторяющиеся моральные страдания у ребенка ген SERT может вносить изменения в работу системы гипоталамус – гипофиз – надпочечники. В норме эта система помогает нам справляться со стрессами и жизненными неудачами. Напомню, что у тех из близнецов, которые подвергались насилию со стороны сверстников, ген SERT работает меньше из‑за повышенного уровня метилирования. И чем слабее работал ген, тем меньше кортизола выделялось в ответ на стресс. Кстати, подобная степень притупления выделения кортизола часто наблюдается у людей с посттравматическим стрессовым расстройством.

Многие генетические реакции в жизни человека работают сходным образом. И часто, чтобы избежать сиюминутного вреда, организм изменяется так, что это приводит к проблемам в отдаленном будущем. В тот момент было действительно очень важно сгладить реакцию на стресс. Однако в итоге эпигенетические изменения, снижающие выделения кортизола, могут приводить к серьезным психиатрическим проблемам. Например, спровоцировать депрессию или алкоголизм. И как бы пугающе это ни звучало, такие эпигенетические изменения, по всей видимости, могут передаваться потомкам.

Мы видим значимые перемены у одного из близнецов, над которым издевались одноклассники, а что же произойдет с большими группами людей, пережившими страшные катастрофы, масштабные, трагические события?

Эта трагедия случилась в морозное и ясное утро, во вторник, 11 сентября 2001 года, в Нью-Йорке. Более 2600 человек погибли тогда во Всемирном торговом центре и около него. Многие жители города, находившиеся рядом с местом террористической атаки, еще долгие месяцы и даже годы испытывали посттравматическое стрессовое расстройство.

Для Рейчел Иегуда, профессора нейробиологии и психиатрии из Отдела травматического стресса Медицинского центра Горы Синай в Нью-Йорке, страшная катастрофа обернулась источником бесценных научных данных.

Иегуда давно знала, что синдром посттравматического стрессового расстройства приводит к тому, что у людей снижается уровень гормона стресса кортизола. Впервые она наблюдала этот эффект на ветеранах войны во Вьетнаме в конце 1980‑х. Так что она заранее знала, что искать, когда собирала образцы слюны беременных женщин, бывших 11 сентября около башен-близнецов или в самом здании.

Действительно, у женщин, страдавших синдромом посттравматического стрессового расстройства, уровень кортизола был заметно снижен. Но уровень гормона был снижен и у их новорожденных детей, в особенности у тех, чьи матери в момент катастрофы были на третьем триместре беременности.

Сейчас эти дети уже выросли, а Иегуда с коллегами продолжают наблюдать за тем, как теракт сказался на их жизни. Уже понятно, что дети матерей, переживших душевную травму, гораздо легче огорчаются от разных событий.

Какие из всего этого можно сделать выводы? Вкупе с данными, полученными на животных, это позволяет с уверенностью утверждать, что наши гены хранят память о пережитом. И даже если мы уже давно оправились психологически и воспоминания больше не тяготят нас, на генетическом уровне последствия травмы все еще видны и ощутимы.

Остается самый важный вопрос: передаем ли мы результаты психологических травм нашим детям? Раньше считалось, что все эпигенетические пометки стираются с нашей ДНК в момент, когда происходит зачатие. Как каждое утро стирают вчерашнее меню на меловой доске у входа в кафе. Но мы постепенно понимаем, как работает неменделевское наследование, и нам приходится отказываться от старых представлений и об эпигенетике.

Уже ясно, что в эмбриональном развитии есть периоды, когда плод исключительно подвержен эпигенетическим переменам. В отдельные моменты факторы внешней среды особенно легко включают те гены, которые потом влияют на наш эпигеном. Другими словами, события, произошедшие на определенных этапах развития плода, могут повлиять, отразиться на том, как работают потом наши гены.

Что это за моменты, сейчас мы еще не можем говорить с полной уверенностью, так что пока будущим матерям из генетических соображений стоит избегать стресса и соблюдать правильную диету на всех этапах развития плода. Последние исследования показали, что даже такие факторы, как избыточный вес матери во время беременности, способны повлиять на метаболизм плода и привести к различным заболеваниям, например диабету. Эти данные только подтверждают правильность новейших тенденций в перинатологии (науке о здоровье плода и беременной женщины). Вот почему врачи рекомендуют будущим матерям не есть за двоих.

А дети, рожденные вскоре после 11 сентября, постепенно дают нам информацию о том, как эпигенетические изменения передаются из поколения в поколение. И, несомненно, в ближайшие годы у ученых накопятся исчерпывающие доказательства того, что у людей, как и у мышей, последствия травмирующих событий нередко наследуются, причем именно так – по эпигенетическому механизму.

Учитывая те знания, которые у нас уже есть, мы имеем полное право сказать, что сегодня человек далеко не беспомощен в вопросах наследственности. Можно влиять на работу генома негативным образом, например через стресс. А можно и позитивным, скажем, поедая шпинат. Да, полностью изменить нашу генетическую природу нельзя, но чем больше мы узнаем, тем больше понимаем, как сделать правильный выбор, который неизбежно повлечет за собой существенные перемены в нашей жизни, жизни наших детей, а возможно, и всех наших потомков.

То, что происходит сегодня, – генетическое сосредоточение всего опыта жизни, нашей и всех наших предков. От самых радостных событий до самых печальных. И изучая нашу способность менять свою генетическую судьбу и судьбу потомков посредством правильного выбора в самых повседневных делах, мы готовимся бросить вызов традиционным менделевским представлениям о наследовании признаков.