Мария (1515–1560) была старшей дочерью Клода Лотарингского, герцога де Гиза, и Антуанетты де Бурбон-Вандом. Девочку назвали в честь ее бабушки, Марии Люксембургской.

В 1534 году Мария стала женой Луи Орлеанского, герцога де Лонгвиля, близкого родственника короля Франции. Через три года он умер.

В это же время скончалась Мадлен де Валуа, первая жена шотландского короля Якова V. И он, чтобы сохранить дружественный союз с Францией, стал подыскивать себе среди французских аристократок новую невесту. Выбор короля пал на Марию, и 18 мая 1538 года в соборе Парижской Богоматери состоялось их венчание. Вскоре молодая королева прибыла на свою новую родину, оставив во Франции сына.

Всего у Якова V и Марии де Гиз родилось трое детей, однако двое старших сыновей не прожили и года. Третьему ребенку, дочери Марии, в день смерти отца исполнилось 6 дней.

Девочку под именем Марии Стюарт сразу же провозгласили королевой Шотландии, а для управления государством до достижения королевой совершеннолетия был сформирован регентский совет.

Правление Марии де Гиз ознаменовалось усилением французского влияния в Шотландии. Французские войска были размещены в шотландских крепостях, в королевской администрации доминировали выходцы из Франции. 24 апреля 1558 года в соборе Парижской Богоматери состоялась свадьба Марии Стюарт и дофина Франциска. Секретным приложением к брачному контракту королева передавала Шотландию королю Франции в случае отсутствия детей от этого брака.

Такая политика не могла не вызвать недовольство большей части шотландской аристократии. В то же время распространение протестантизма окончательно раскололо шотландское общество. Положение усугубилось восшествием на престол Англии в конце 1558 года королевы Елизаветы I, которая начала оказывать поддержку шотландским протестантам. Елизавета I по каноническому праву Римской католической церкви считалась незаконнорожденной, поэтому Мария Стюарт, приходившаяся правнучкой королю Англии Генриху VII Тюдору, объявила себя королевой Англии. Это решение Марии стало роковым: у Шотландии не было сил отстоять ее права на английский престол, а отношения с Англией были безнадежно испорчены.

10 июля 1559 года скончался Генрих II, и на престол Франции взошел Франциск II. Мария Стюарт, дочь Марии де Гиз, стала королевой Франции.

В 1559 году в Шотландию прибыл Джон Нокс, протестантский проповедник и ярый противник так называемого женского правления. Под влиянием его проповедей в Перте вспыхнуло восстание протестантов. На сторону восставших перешел ряд аристократов. Войска протестантов двинулись на юг и заняли Эдинбург. Мария де Гиз была вынуждена отступить, но ей удалось укрепиться в Лейте, куда подошло французское подкрепление. Протестанты обратились за помощью к Англии.

В конце марта 1560-го в Шотландию вступили английские войска. Впервые в истории их встречали как освободителей: общность религии значила теперь больше, чем национальные различия. Англичане осадили Марию де Гиз и французскую армию в Лейте. Ситуация осложнилась событиями во Франции: партия Гизов была на время отстранена от управления, что означало невозможность дальнейшей военной помощи королеве. Франция теперь склонялась к примирению с Англией. 6 июля 1560 года между английским и французским послами был подписан Эдинбургский договор, и обе страны обязались вывести войска из Шотландии. Незадолго до подписания этого договора, 11 июня 1560 года, Мария де Гиз скончалась. Существует мнение, что она была отравлена по приказу Елизаветы I, однако эта точка зрения историками не подтверждена.

Смерть Марии де Гиз и Эдинбургский договор стали поворотными для политического развития Шотландии: ориентация на Францию утратила свое значение, на смену 300-летним англо-шотландским войнам пришел период сближения двух британских государств. В Шотландии восторжествовало протестантство.