Предложен терапевтический метод, используемый в качестве дополнительного средства лечения алкоголизма. Метод включает в себя отвыкание от алкогольной реакции лиц с алкогольной зависимостью в течение сравнительно короткого промежутка времени путём побуждения их принимать спиртные напитки при параллельном блокировании антагонистом позитивного усиления от этанола в мозгу.

1. Метод лечения алкогольной зависимости посредством подавления реакции на употребление алкоголя, включающий в себя:

постоянное употребление человеком, страдающим от алкогольной зависимости, опиатного антагониста, выбранного из следующей группы: налоксон, налтрексон, циклазоцин, дипренорфин, пентазоцин, леваллорфан, метазоцин, налорфин и их соли, в суточной дозе, достаточной, чтобы блокировать стимулирующее действие алкоголя;

наличие в организме больного количества антагониста, достаточного для блокирования стимулирующего действия алкоголя, и принуждение больного употреблять при этом алкоголь;

продолжение принятия опиатного антагониста и алкоголя вплоть до исчезновения реакции на употребление алкоголя.

2. Метод по п.1, содержащий этап наказания пациента после употребления им алкоголя, причём это наказание выбирают из группы, состоящей из введения электрошока, рвотного средства, а также введения соединения, сенсибилизирующего спирт.

3. Метод по п.2, где соединения, сенсибилизирующего спирт, – это дисульфирам или цианамид.

4. Метод по п.1, содержащий этап продолжения введения опиатного антагониста после затухания реакции на принятие алкоголя.

5. Метод по п.1, в котором опиатным антагонистом является налоксон.

6. Метод по п. 5, в котором ежедневная доза налоксона составляет от 0,2 мг 30 мг.

7. Метод по п.1, в котором опиатным антагонистом является налтрексон.

8. Метод по п.7, в котором ежедневная доза налтрексона составляет от 20 мг до 300 мг.

Областью изобретения является метод лечения алкогольной зависимости, в котором реакция на употребления алкоголя затухает после ограниченного количества сеансов посредством испускания, в то время как поступающее от алкоголя усиление блокируется опиатным антагонистом, таким как налоксон или налтрексон.

Алкоголизм является наиболее дорогостоящим заболеванием во многих странах. Например, в США эта проблема измеряется суммой приблизительно в $117 000 000 000 ежегодно. Применяемые в настоящее время методы лечения алкоголизма являются неэффективными. Алкоголики, как правило, бросают курс лечения спустя 1–2 месяца после его начала. Почти никто из алкоголиков не в состоянии избежать рецидивов и новой стадии злоупотребления алкоголем.

Люди не рождаются алкоголиками. Употребление алкоголя (этанола или этилового спирта) является известной реакцией, усиливаемой в основном действием алкоголя на центральную нервную систему, – эйфорией, получаемой от менее высоких, стимулирующих доз этанола. Алкоголик – это человек, который, в силу генетических и внешних факторов, имеет реакцию на употребление алкоголя, усиливаемую так часто и так сильно, что человек становится не в состоянии нормально функционировать в обществе. Сильная реакция н употребление алкоголя, т. е. постоянная тяга к спиртному, становится доминирующим фактором в жизни и поведении человека.

Современные методы лечения алкоголизма не приносят сколько-нибудь существенного результата, т. к. они не приводят к ослаблению реакции алкоголика на употребление алкоголя. Некоторые из этих методов (медицинское консультирование, участие в группах «Анонимных алкоголиков») направлены на укрепление силы воли алкоголика и его способности противостоять тяге к алкоголю. Но эта тяга не ослабляется, человеку говорят, что он как был алкоголиком, так и останется им, т. е. сильная потребность в алкоголе останется с ним навсегда. В отдельных некоторых случаях эти методы дают результат, но чаще всего малейшее послабление приводит к рецидиву пьянства.

Применяются также различные методы наказания (электрошок, дисульфирам, а также увольнение с работы). Однако наказание является неэффективным способом изменения поведения человека и имеет ряд ограничений. Так, оно неэффективно, если человек по-прежнему получает позитивное усиление за ту реакцию, за которую его наказывают. В связи с тем, что методы лечения, основанные на наказании, не в состоянии заблокировать позитивное усиление той же реакции, которая происходит в мозгу благодаря алкоголю, ожидать от них большой эффективности не следует.

Нами предлагается третий метод лечения. Установлено, что алкоголь и опиаты вызывают позитивное усиление в основном через одну и ту же нейронную систему мозга. В результате опиаты, такие как морфий и метадон, могут быть в состоянии удовлетворить потребность в алкоголе и тем самым остановить употребление алкоголя. Это происходит у крыс и других животных, причём есть свидетельства того, что опиаты могут способствовать прекращение алкоголиками употребления алкоголя.

Однако такое лечение может превратить алкоголика в наркомана, что, разумеется, недопустимо.

Вместо того чтобы противодействовать стремлению к алкоголю или временно удовлетворять его, эффективное лечение алкогольной зависимости должно быть направлено на постоянное ослабление реакции на употребление алкоголя. К счастью, существует хорошо зарекомендовавший себя метод ослабления приобретённой реакции. Он называется «отвыканием». Отвыкание заключается в том, что данная реакция происходит постоянно, но при отсутствии позитивного усиления.

Устранить внешние источники позитивного усиления довольно несложно. К таким источникам относятся, например, получение крысой пищи после того, как она нажмёт на рычажок, или даже социальное усиление, иногда получаемое человеком в результате употребления алкоголя. Но основная доля позитивного усиления от употребления алкоголя носит внутренний характер и происходит от вознаграждающего эффекта употребления алкоголя в мозгу.

Установлено, что алкоголь и опиаты имеют общий механизм усиления, и это показывает, как именно можно заблокировать внутреннее позитивное усиление, получаемое от алкоголя. Различные препараты, называемые опиатными антагонистами, в состоянии заблокировать рецепторы от опиатов и тем самым предотвратить, например, воздействие морфия. Кроме того, имеется свидетельство того, что 2 наиболее часто применяемых опиатных антагониста, налоксон и налтрексон, блокируют позитивное усиление, вызываемое алкоголем. Во-первых, они блокируют стимулирующий эффект алкоголя, который, как считается, связан с эйфорией и позитивным усилением. (Примечание: Синклер избегает термина «удовольствие», который не следует путать с термином «позитивное усиление»). Во-вторых, было установлено, что при их нахождении в организме они уменьшают произвольное употребление алкоголя и внутрижелудочное употребление алкоголя животными.

Налоксон и налтрексон были изначально рассчитаны на лечение передозировки опиатов (таких как героин и морфий). Позже их стали рекомендовать для лечения различных проблем, таких как дыхательная недостаточность, анорексия, булимия, ожирение, рвота и тошнота, шок, сильный зуд, запор, рост новообразований, а также сексуальное бессилие и фригидность. Целью многих исследований было применение налоксона для снятия интоксикации и в особенности комы из-за очень больших доз алкоголя. Несмотря на неоднозначные результаты и сомнения в том, может ли налоксон противодействовать сильной алкогольной интоксикации, важно отметить, что ни в одном из этих исследований не было выявлено никаких отрицательных эффектов от применения налоксона в сочетании с алкоголем. Дозировка налоксона была от 0,2 до 30 мг в день, а налтрексона – от 20 до 300 мг в день.

Предлагается также принимать опиатные антагонисты в сочетании с другими препаратами, такими как опиатными агонистами. Например, патент США № 3,966,940 выдан на соединение, в состав которого входят наркотики или анальгетики плюс налоксон для прописывания в первую очередь лицам с наркотической зависимостью. В этих случаях опиат или другой препарат рассматривается как активный фармакологический агент, а опиатный антагонист противодействует некоторым его проявлениям.

Продолжительное лечение с помощью опиатных антагонистов должно уменьшить потребление алкоголя людьми с алкогольной зависимостью: пока антагонист находится в организме человека, у того практически не возникает побуждения пить, т. к. алкоголь не даёт ему вознаграждения. Однако такое поддерживающее лечение содержит в себе ту же самую проблему, что и другие долгосрочные сдерживающие процедуры, например, с применением дисульфирама: возникает вопрос, как убедить человека не бросать курс лечения. Поскольку тяга к алкоголю у него всё ещё сильна, он вполне может прервать лечение, прекратить принимать антагонист и возобновить употребление алкоголя.

Однако сочетание хорошо зарекомендовавшей себя процедуры отвыкания со сделанным в области фармакологии открытием, согласно которому опиатные антагонисты блокируют усиление, идущее от алкоголя, даёт новый, гораздо более перспективный способ лечения алкоголизма. Этот способ можно назвать первым в истории действенным средством лечения алкогольной зависимости. После относительного короткого периода лечения, при котором опиатный антагонист используется в целях терапии отвыканием, человек перестаёт быть алкоголиком, т. к. излишне сильная реакция на употребление алкоголя, сделавшая из него алкоголика, исчезает. Суть настоящего изобретения – использование описанной процедуры отвыкания.

Идея применения процедуры отвыкания с использованием опиатных антагонистов для лечения алкоголиков ранее не предлагалась. Предлагалась схожая идея использования налтрексона для лечения лиц с опиатной зависимостью (см. P. F. Renault, NIDA Research Monograph No. 28, pp. 11–22, 1981), но отвыкание в клинических испытаниях не рассматривалось. Больных просто подвергали детоксикации, им давали налтрексон или плацебо и отпускали. Им не рекомендовали принимать опиаты параллельно с налтрексоном, что необходимо для отвыкания. В результате получалось то же самое, как если бы эту программу использовали для лечения налтрексоном алкоголиков: очень большой процент пациентов прекратил курс лечения и принятие налтрексона, возобновив употребление опиатов. Из всех 1005 испытуемых «17 принимавших налтрексон и 18 плацебо, испытали на себе блокировку путём употребления опиатного антагониста», когда налтрексон находился в активном состоянии, и «в этой подвыборке пациенты, принимающие налтрексон, имели в моче метадон или морфий… План действий для группы, принимающей налтрексон, состоял в проведении 1–2 тестов на героин или метадон с последующим прекращением тестирования. Применение этих препаратов в группе плацебо на протяжении курса лечения было эпизодическим… больные из группы налтрексона имели значительно мене высокую степень зависимости ближе к концу периода испытания, чем пациенты, получавшие плацебо».

Полученные результаты позволяют предположить, что налтрексон окажется намного эффективнее при лечении опиатной зависимости, если больные во время сеансов отвыкания получат инструкцию употреблять наркотики параллельно с блокировкой позитивного усиления. Что касается данного изобретения, то, показывая эффективность налтрексона в сочетании с лечебным отвыканием людей, мы поддерживаем гипотезу, согласно которой у алкоголиков снизится тяга к алкоголю и злоупотреблением им.

Приводимый здесь пример показывает, что процедура отвыкания постепенно уменьшает и в конце концов почти устраняет употребление алкоголя крысами, причём объём употребляемого алкоголя остаётся уменьшенным в течение длительного времени после выведения налоксона из организма. Высокая прогностическая валидность этой модели поведения животных для выбора курса лечения, которое повлияло бы на употребление алкоголя человеком, обсуждается в работе Sinclair, British Journal of Addiction 82, 1213–1223 (1987).

Настоящее изобретение относится к терапевтическому методу, в котором используется способность опиатных антагонистов блокировать позитивное усиление, исходящее от алкоголя, снимать реакцию людей с алкогольной зависимостью на алкоголь. Программа отвыкания состоит из многочисленных сеансов, в течение которых алкоголик принимает опиатный антагонист и параллельно употребляет алкоголь.

Процедура отвыкания позволяет устранить сильную реакцию на употребление алкоголя. В оптимальном случае, влечение пациента к алкоголю возвращается на уровень, предшествовавший первому употреблению алкоголя. То есть человек, по определению, перестаёт быть алкоголиком.

Следует признать, что человек снова может приобрести реакцию на употребление алкоголя и стать алкоголиком, причём повторное приобретение этой реакции происходит быстрее, чем первоначальное. Однако зная не понаслышке о последствиях изначального возникновения алкогольной зависимости и при наличии силы воли и поддержки извне, большинство алкоголиков смогут избежать повторения своих ошибок.

Отвыкание является полезным дополнительным средством в случае применения других методов лечения людей с алкогольной зависимостью. Сюда относятся наказание за употребление алкоголя, процедуры, направленные на повышение силы воли и социальную реабилитацию, а также поддерживающие процедуры, препятствующие возобновлению употребления алкоголя. Эти прочие методы ранее были весьма ограничены ввиду неослабевающей тяги больных к алкоголю, однако их эффективность существенно повышается после устранения реакции на алкоголь.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАЦИЙ (Собственно иллюстрации здесь не приводятся)

РИС. 1: очевидное исчезновение алкоголизма у крыс Лонг-Эванс и АА в результате 4-х ежедневных сеансов употребления алкоголя после принятия налоксона (+– стандартная ошибка).

РИС. 2: очевидное исчезновение алкоголизма у крыс Вистар в результате 4-х ежедневных сеансов, во время которых налоксон вводили за 5 мин. до употребления алкоголя («парная налоксон-группа») и неэффективность налоксона, вводимого ежедневно через 3 часа после употребления алкоголя («непарная налоксон-группа»).

РИС. 3: постоянное уменьшение употребления алкоголя крысами Лонг-Эванс, предварительно прошедшими процедуру отвыкания (см. РИС. 1), по отношению к контрольной группе. В течение этого времени налоксон крысам не давали, однако крысы, ранее получавшие налоксон, пили намного меньше, чем контрольная группа в каждый из первых 7 дней. В конце концов они вернулись к уровню контрольной группы, причиной чего, очевидно является то, что их не вынудили перейти к полной абстиненции, продолжали употреблять алкоголь и тем самым вновь приобрели алкогольную реакцию.

Процедуру отвыкания можно применять для лечения любого человека, подпадающего под категорию алкоголиков и людей, злоупотребляющих алкоголем, кроме тех, кому противопоказаны опиатные антагонисты, а также для тех, кто страдает синдромом Корсакова.

Больных можно проинтервьюировать для выяснения того, какие алкогольные напитки они обычно употребляют, и в каких ситуациях это обычно происходит. Их можно проинформировать о том, что, в отличие от большинства других методов лечения, данный метод не приводит к немедленной абстиненции; вместо этого они постепенно, в течение длительного периода времени, станут употреблять меньше алкоголя, и только после этого должна будет наступить абстиненция.

Эта процедура должна также помочь смягчить симптомы прекращения употребления алкоголя, которые часто возникают при внезапном прекращении употребления алкоголя.

После этого больной может получить опиатный антагонист незадолго до употребления алкогольного напитка. К опиатным антагонистам относятся, в частности, налоксон, налтрексон, циклазоцин, дипренорфин, пентазоцин, леваллорфан, метазоцин, налорфин и их соли. Из них наиболее предпочтительны налоксон и налтрексон: тот и другой были официально одобрены для лечения людей, и было показано, что они не вызывают сильных побочных эффектов, а также не вызывают привыкания. Предпочтительная дозировка налоксона – от 0,4 до 10 мг в день путём инъекций; при пероральном принятии дозу следует существенно увеличить. Предпочтительная дозировка налтрексона – 50-200 мг в день. В каждом конкретном случае доза будет зависеть от возраста и веса человека, частоты принятия препарата и способа его принятия, но она должна быть достаточной для того, чтобы антагонист присутствовал в организме в необходимом количестве на протяжении вечернего сеанса употребления алкоголя. Антагонист можно вводить в организм таким образом, что он будет постоянно присутствовать в организме человека в течение всего периода отвыкания (нескольких месяцев). Может оказаться предпочтительным такое введение антагониста, при котором организм на следующий день будет свободен от фармакологически активного количества антагониста, т. к. в этом случае алкоголик получает в дневное время возможность есть и пить безалкогольные напитки без вмешательства антагониста. В последнем случае пациент будет обязан перенести выпивку исключительно на вечер после получения антагониста.

Способы ведения антагониста – это, в частности, инъекции, пероральное употребление в любой форме, чрескожное введение, инъекции замедленного высвобождения, назальное введение, сублингвальное введение, имплантируемое введение и др. Предпочтение следует отдать наиболее удобному и безболезненному способу.

Первый сеанс отвыкания (т. е. употребление алкоголя параллельно с антагонистом) можно проводить в условиях пристального наблюдения в лечебном центре. Важно, чтобы последующие сеансы отвыкания происходили в тех же условиях употребления алкоголя и с употреблением тех же алкогольных напитков, к которым человек привык в прошлом. Стимулы, поступающие от этих привычных напитков и ситуаций, помогают выявить относительно специфические реакции данного человека на выпитый алкоголь. Например, для какого-то человека-алкоголика реакция на употребление пива во время просмотра спортивной передачи по телевизору может оказаться хотя бы частично независимой от его реакции на употребление алкогольных коктейлей на вечеринке или виски в баре. При этом необходимо обеспечить универсальность лечения. Хотя в рамках сеансов отвыкания алкоголику можно рекомендовать употреблять алкоголь, окружающие не должны заставлять его делать это.

Число сеансов отвыкания, необходимых человеку, зависит от степени его алкогольной зависимости и количества специфических ситуаций употребления им алкоголя, в которых следует устранить реакцию на выпивку. Поэтому продолжительность программы отвыкания может составлять от 1 до 5 недель.

После существенного ослабления реакции на алкоголь можно провести заключительный сеанс отвыкания с элементом наказания. Примеры наказания: слабый электрошок при употреблении алкоголя, продолжительные отрицательные вкусовые ощущения от очень больших порций алкоголя с рвотными позывами или без таковых, лечебное чувство отвращения, вызываемое алкоголь-сенсибилизирующим соединением, таким как дисульфирам или цианамид, и др.

После заключительного сеанса отвыкания пациент получает инструкцию воздерживаться от употребления алкоголя в будущем. Для того чтобы проконтролировать, что пациент выполняет это требование, существует несколько процедур. Среди них – консультации, психотерапия, семейная терапия, участие в группе «Анонимных алкоголиков» и др. Кроме того, нужно помочь человеку снова начать вести нормальной образ жизни.

Кроме того, пациенту следует сказать, что, хотя его реакция на алкоголь устранена для наиболее частых для него ситуаций употребления алкоголя, некоторые из этих ситуаций, возможно, остались неохваченными. Поэтому если человек предполагает наличие такой ситуации или уже попал в неё, он обязан попросить провести с ним необходимые дополнительные сеансы отвыкания. Или же этого пациента можно подвергнуть лечебной программе поддержки с постоянным применением опиатного антагониста.

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано на следующем примере.

Отвыкание от алкоголя у 3-х штаммов крыс.

Эффект употребления алкоголя после инъекции налоксона изучался на крысах мужского пола штамма AA с очень высоким уровнем употребления алкоголя, выведенных селекционным скрещиванием, крысах мужского пола Лонг Эванс и крысах мужского пола Вистар. В каждом случае животные сначала в течение нескольких недель получали постоянный доступ к 10 % (на объём) этанолу плюс пища и вода, и за это время употребление ими алкоголя сначала быстро выросло, а в итоге, спустя 3–4 недели, достигло стабильного асимптотического уровня. Затем им позволили доступ к 10 % спирту в течение только 1 часа в день. После стабилизации употребления алкоголя крысы каждого штамма были разделены на группы в зависимости от употребления алкоголя в последнюю неделю с 1-часовым доступом к алкоголю в день. Затем одной группе в каждом штамме вводили 10 мг/кг налоксон гидрохлорида за 5 минут до того часа, когда они имели доступ к алкоголю, повторяя это в течение последующих 4 дней, а контрольной группе вводили такой же объём солевого раствора. Была также 3-я группа («непарный налоксон») крыс Вистар, которым вводили 10 мг/кг налоксона через 3 часа после окончания их часа доступа к алкоголю. Изучался также объём употребления алкоголя в течение 1 часа на следующий день после последней инъекции. Затем крыс Лонг Эванс возвращали на режим непрерывного доступа к алкоголю и в течение последующих 13 дней измеряли объём потребляемого ими алкоголя.

Применение налоксона до употребления спиртных напитков постоянно уменьшало объём выпиваемого алкоголя у всех 3-х штаммов

(рис. 1 и 2). На 4-й день тяга к алкоголю во всех штаммах почти исчезла, и потребление алкоголя было существенно (p<0,05) меньше, чем «до» (в течение предшествующей недели) и «после», т. е. после первой инъекции налоксона. Контрольная группа, получавшая солевой раствор, имела тенденцию к увеличению потребления алкоголя на протяжении нескольких дней – возможно, из-за стресса, вызванного инъекциями. Животные этой группы выпивали намного больше алкоголя, чем крысы, получавшие налоксон перед употреблением алкоголя в течение не менее последних 3-х дней отвыкания и в течение 24-х часов после инъекции.

Результаты последующего употребления алкоголя крысами Лонг Эванс показаны рис. 3. Крысы, подвергнутые отвыканию через налоксон, продолжали употреблять намного меньше алкоголя, чем крысы из контрольной группы, т. е. пьющие солевой раствор, в каждый день первой недели, а затем постепенно возвращались к уровню контрольной группы. Это могло быть вызвано повторным приобретением реакции на алкоголь. В соответствии с уже известным постулатом о том, что реакция приобретается повторно быстрее, чем изначальная, у них уходило меньше 2-х недель на повторное приобретение этой реакции, тогда как «наивные» крысы Лонг Эванс (т. е. никогда ранее не употреблявшие алкоголь) достигали этого же уровня употребления алкоголя только через 3–4 недели.

Крысы Вистар, которым давали налоксон через 3 часа после алкоголя («непарный налоксон»), не испытывали существенных неудобств по сравнению с контрольной группой (рис. 2); чуть меньший уровень употребления ими алкоголя можно, судя по всему, объяснить тем, что, в отличие от контрольной группы, они не испытывали стресса от инъекции непосредственно перед получением доступа к алкоголю. Группа «непарного налоксона» выпивали намного больше алкоголя, чем группа «парного налоксона», в каждый из 4-х дней отвыкания. Поэтому можно предположить, что уменьшение объёма употребляемого алкоголя было вызвано, в частности, опытом, полученным при сочетании налоксона с употреблением алкоголя.

Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что употребление алкоголя при наличии в организме налоксона приводит к угасанию алкогольной реакции. Объём выпитой воды и вес тела при этом не уменьшались, и не было признаков отрицательного влияния на здоровье животных.