Вкладыш в упаковке налтрексона

Депад® (таблетки налтрексон гидрохлорида, фармакопея США), опиоидный антагонист, является синтетическим когенером оксиморфона без свойств опиолидного агониста. Структура налтрексона отличается от структуры оксиморфона тем, что метильная группа на атоме азота заменена циклопропилметильной группой. Налтрексон гидрохлорид также связан с мощным опиоидным антагонистом, налоксоном, или n – аллил-оксиморфоном.

Химическое название налтрексона – 17-(цикло-пропил-метил)-4, 5-эпокси-3, 14-дигидроксиморфинан-6-1-гидрохлорид.

Он имеет следующую структурную формулу:

Налтрексон гидрохлорид – это белое кристаллическое соединение. Гидрохлорид растворим в воде до степени около 100 мг/мл. Таблетки налтрексона, рекомендованные фармакопеей США для перорального употребления, можно получить в виде таблеток с пленочным покрытием, содержащих по 25 мг, 50 мг или 100 мг налтрексона гидрохлорида.

Кроме того, каждая таблетка содержит следующие неактивные ингридиенты: кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, моногидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, диоксид кремния, диоксид титана, желтый оксид железа и красный оксид железа.

Фармакологические действия: Налтрексон – это чистый антагонист опиоидов. Он заметно ослабляет или полностью блокирует – при этом обратимо – субъективные эффекты внутревенного введения опиоидов. При совместном введении с морфином на хронической основе налтрексон блокирует физическую зависимость от морфия, героина и других опиоидов. Налтрексон оказывает мало (если вообще оказывает) внутренних воздействий помимо блокированмя опиоидов. Тем не менее, блгодаря неизвестному ещё механизму, он приводит к некоторому сужению зрачков. Налтрексон не приводит к развитию зависимости или толерантности. У лиц, физически зависимых от опиоидов, налтрексон будет способствовать снятию этой симптоматики.

Клинические исследования показывают, что 50 мг налтрексон гидрохлорида способны заблокировать фармакологический эффект 25 мг введённого внутривенно героина на период до 24 часов. Другие данные свидетельствуют о том, что удвоение дозы налтрексон гидрохлорида доводит срок блокировки до 48 час., а тройная доза – примерно до 72 час.

Налтрексон блокирует воздействие опиоидов посредством конкурентного связывания (аналогично конкурентному ингибированию ферментов) на опиоидных рецепторах. Это делает блокаду потенциально преодолимой, но полное преодолениея налтрексоновой блокады путём введения очень высоких доз опиатов приводило к чересчур выраженным симптомам высвобождения гистамина у испытуемых. Механизм действия налтрексона при алкоголизме пока недостаточно изучен, однако доклинические данные говорят в пользу того, что при этом задействована эндогенная опиоидная система. Налтрексон, антагонист опиоидных рецепторов, конкурентно привязывается к этим рецепторам и может блокировать действие эндогенных опиоидов. В результате клинических исследований стало очевидно, что опиодидные антагонисты снижают потребление алкоголя животными, и налтрексон уменьшает потребление алкоголя.

Налтрексон не связан с аверсивной терапией и не вызывает дисульфирам-подобной реакции ни в результате употребления опиатов, ни в результате приёма этанола.

Фармакокинетка: Налтрексон – это чистый антагонист опиоидных рецепторов. Хотя налтрексон хорошо усваиваетя при пероральном приёме, он подвержен значительному первичному метаболизму, причём пероральная биологическая доступность колеблется от 5 % до 40 %. Считается, что активность налтрексона связана как с исходным, так и с 6-β-натрексол метаболитом. Как исходный препарат, так и метаболиты выделяются в основном почками (от 53 % до 79 % всей дозы, однако мочевая экскреция постоянного налтрексона составляет менее 2 % пероральной дозы, а фекальная экскреция является вторичным способом выведения. Средние значения полувыведения (Т-1/2) для налтрексона и 6– β-налтрексола составляют 4 часа и 13 часов соответственно. Налтрексон и 6-β-налтрексол пропорциональны дозам, что касается AUC и Cmax в интервале от 50 до 200 мг и не накапливаются после 100 мг суточных доз.

Абсорбция: После перорального приёма налтрексон претерпевает быструю и полную абсорбцию, причём приблизительно 96 % всей дозы абсорбируется через желудочно-кишечный тракт. Пиковые уровни плазмы как налтрексона, так и 6-β – налтрексола достигаются в течение 1 часа дозирования.

Распределение: Уровень распределения налтрексона после внутривенного ведения оценивается в 1350 литров. Иследования ин-витро человеческой плазмы показали, что налтрексон на 21 % связан с белками плазмы в диапазоне терапевтических доз.

Метаболизм: Ситемный клиренс (после введения внутривенно) налтрексона составляет ~3.5 л/мин., что превосходит печёночный кровоток (~1,2 л/мин.). Т. е. можно предположить, что налтрексон является высоко экстрагируемым препаратом (метаболизируется >98 %) и что существуют внепечёночные участки метаболизма данного препарата. Главным метаболитом налтрексона является 6-β-натрексол. Два вторичных метаболита – это 2-гидроксил-3-метокси-6-β-налтрексол и 2-гидрокси-3-метил-налтрексон. Налтрексон и его метаболиты также конъюгируют и образуют дополнительные метаболитные продукты.

Элиминация: Почечный клиренс для налтрексона составляет от 30 до 127 мл/мин и позволяет предположить, что почечное выведение происходит в основном путём клубочковой фильтрации. Для сравнения, почечный Клиренс для 6-β-налтрексола составляет от 230 до 369 мл/мин и позволяет предположить наличие дополнительного секреторного механизма почечных каналов. На уринарную экскрецию неизменённого налтрексона приходится менее 2 % одной пероральной дозы; на уринарную экскрецию неизменённого и конъюгированного 6-β-налтрексола приходится 43 % одной пероральной дозы. Фармакокинетический профиль налтрексона позволяет предположить, что налтрексон и его метаболиты могут претерпевать энтерогепатическую утилизацию.

Печёночная и почечная недостаточность: Налтрексон, как представляется, имеет экстра-печеночные участки метаболизма данного препарата, и его основной метаболит подвергается активной анальной секреции. (См. выше раздел «Метаболизм»). Пока ещё не было проведено углублённых исследований влияния налтрексона на больных с сильной печёночной или почечной недостаточностью (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: Больные из особой группы риска»).

Алкоголизм: Эффективность налтрексона как средства борьбы с алкогольной зависимостью была исследована при помощи плацебо-контролируемых дважды слепых амбулаторных испытаний. Доза налтрексон гидрохлорида составляла 50 мг, 1 раз каждый день в течение 12 недель как дополнение к социальным и психотерапевтическим методам при приёме в условиях, способствующих выполнению пациентом поставленных задач. Лица с психозом, деменцией и вторичными психиатрическими проявлениями были исключены из этих исследований.

Одно из исследований состояло в том, что 104 человека с алкогольной зависимостью были рандомизированы для приёма либо налтрексон гидрохлорида по 50 мг ежедневно, либо плацебо. При этом налтрексон доказал своё преимущество перед плацебо в том, что касается количества выпитого, включая процент абстиненции (51 % и 23 % соответственно), количества дней, когда человек употреблял спиртное, и проценте рецидивов (соответственно 31 % и 60 %). В рамках другого исследования группа испытуемых состояла из 82 зависящих от алкоголя лиц. Те, кто принимал налтрексон, имели меньший процент рецидивов (21 % против 41 %), меньшую тягу к влкоголю и меньше дней употребления спиртного по сравнению с теми, кто принимал плацебо, но эти результаты были получены в результате особой процедуры анализа.

Клиническое применение налтрексона в качестве добавочной фармакотерапии при лечении алкоголизма также оценивалось в рамках многоцентрового изучения безопасности данного лекарственного препарата. Были изучены 865 человек с алкогольной зависимостью, в т. ч. люди с коморбидными психическими расстройствами, сопутствующими проблемами, политоксикоманией и ВИЧ-инфекцией. Выяснилось, что налтрексон оказывает аналогичное побочное действие как у алкоголиков, так и у страдающих опиоидной зависимостью и что серьезные побочные эффекты встречаются редко.

В клинических исследованиях лечение путём применения налтрексона для поддержания абстиненции предотвращало рецидивы и уменьшало потребление алкоголя. Неконтролируемое исследование, показало, что закономерности абстиненции и рецидива были аналогичны тем, которые наблюдались в контролируемых исследованиях. Налтрексон не был одинаково эффективен для всех пациентов, и ожидаемым результатом его применения является умеренное улучшение обычного курса лечения.

Как показали исследования, налтрексон производит полную блокаду эйфорического эффекта опиоидов как у волонтёров, так и у людей, страдающих зависимостью. При правильном его приёме он производит эффективную опиоидную блокаду, однако отсутствуют свидетельства того, что он влияет на употребление кокаина или других неопиоидных препаратов, допускающих злоупотребление.

Отсутствуют какие-либо доказательства однозначно положительного влияния налтрексона на темпы рецидива у детоксифицированных людей, ранее страдавших опиоидной зависимостью, самостоятельно принимавших данный препарат. Можно предположить, что причиной неэффективности препарата в данном случае было несоблюдение пациентом медицинских рекомендаций.

Как сообщается, препарат наиболее эффективен для лиц с опиоидной зависимостью и хорошим прогнозом, если они принимают его в рамках комплексной программы профессиональной реабилитации, поведенческого контракта или какого-то иного протокола, предусматривающего повышение степени соблюдения мелицинских рекомендаций. Налтрексон, в отличие от метадона или ЛААМ (лево-альфаацетил-метадола), не повышает степень следования медицинским рекомендациям и, как ожидается, будет производить терапевтический эффект только тогда, когда пациент будет принимать его, если внешние условия способствуют постоянному приёму препарата..

НЕ ПРИНИМАЙТЕ НАЛТРЕКСОН, ЕСЛИ ВРАЧ НЕ СЧИТАЕТ, ЧТО СУЩЕСТВУЕТ РЕАЛЬНАЯ ВОЗМОЖНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ОПИОИДОВ В ТЕЧЕНИЕ ПОСЛЕДНИХ 7-10 ДНЕЙ. ПРИ МАЛЕЙШЕЙ ВЕРОЯТНОСТИ ОККУЛЬТНОЙ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ НЕОБХОДИМО СДАТЬ АНАЛИЗ И ПРОВЕРИТЬ РЕАКЦИЮ НА НАЛОКСОН.

В плацебо-контролируемых исследованиях, которые продемонстрировали эффективность налтрексона в качестве дополнительного средства лечения алкогольной зависимости, применялся налтрексон гидрохлорид по 50 мг ежедневно в течение до 12 недель. Другие дозировки и продолжительность в этих исследованиях не изучались.

До сведения лечащих врачей доводится информация о том, что от 5 % до 15 % лиц, принимающих налтрексон для борьбы с алкогольной зависимостью, будут жаловаться на неспецифические побочные эффекты, в первую очередь расстройство желудочно-кишечного тракта. Врачи пытались выписывать этот препарат, начиная с дозы в 25 мг, разделять дневную дозу на части и регулировать время дозирования, но особого эффекта это не принесло. Жалобы больных не зависели ни от дозы, ни от режима дозирования.

Как только человек начинает принимать налтрексон гидрохлорид, ежедневная доза в 50 мг произведёт эффективную клиническую блокаду действия парентерально введённых опиоидов. Как и при неагонистическом лечении аддикции, налтрексон оказывается эффективным средством, только если он является частью комплексного плана управления процессом включающего в себя некоторое средство обеспечения того, что человек действительно принимает данный препарат.

Для того, чтобы пациент следовал медицинским предписаниям, можно реализовать гибкий подход к режиму дозирования препарата. Так, пациент может получать 50 г налтрексон гидрохлорида каждый рабочий день и 100 мг в субботу, или по 100 мг через день, или 150 в каждый 3-й день. В нескольких описанных в литературе клинических исследованиях использовался следующий режим дозирования: 100 мг в понедельник, 100 мг в среду, 150 мг в пятницу. Этот график оказался приемлемым для многих людей, принимающих налтрексон: люди успешно обходились без опиоидов. Опыт контролируемого применения ряда потенциально гепатоксических агентов позволяет предположить, что контролируемый приём и разовые дозы налтрексон гидрохлорида выше 50 мг может создавать повышенный риск гепатоцеллюлярной травмы, несмотря на то, что принятие препарата 3 раза в неделю хорошо переносилось людьми с зависимостью и в рамках исходных клинических исследований алкогольной зависимости. Клиники, использующие этот подход должны балансировать возможные риски и возможные преимущества. Возможно, они захотят поддержать повышенную степень опасений возникновения гепатита, вызванного употреблением наркотиков, и обеспечить, чтобы больные понимали, как необходимо сообщать о каждой неспицифической желудочной проблеме (см. Меры предосторожности: информация для пациентов).

Таблетки налтрексон гидрохлорида прописывают для лечения алкогольной зависимости и для блокирования действия экзогенно введенных опиоидов. Отсутствуют доказательства того, что таблетки налтрексон гидрохлорида имеют какой-либо терапевтический эффект, кроме как при применении их в рамках эффективного плана управления аддикциями.

Налтрексон противопоказан, если человек:

1) Принимает опиоидные анальгетики.

2) Имеет зависимость от опиоидов, в т. ч. содержащихся в опиатных антагонистах.

3) Находится в состоянии острого опиоидного воздержания (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

4) Не прошёл тест или имет положительный результат экрана мочи на опиоиды.

5) Имеет историю чувствительности к налтрексону или любым другим его компонентам. Неизвестно, существует ли перекрестная чувствительность к налоксону или фенантрену, содержащего опиаты.

6) Страдает острым гепатитом или печёночной недостаточностью.

Гепатотоксичность:

Налтрексон имеет способность вызывать гепатоцеллюлярные травмы, если его принимать в чрезмерных дозах.

Налтрексон противопоказан при остром гепатите или печеночной недостаточности. Если человек страдает активным заболеванием печени, то принятие данного препарата находится под вопросом ввиду его гепатотоксического воздействия.

Граница между явно безопасной дозой налтрексона и дозой, вызывающей травму печени, имеет коэффициент не более, а возможно и менее 5-ти. Налтрексон, принимаемый в рекомендуемых дозах, не является гепатотоксином.

Пациентов следует предупреждать о риске травмы печени и необходимости прекратить принимать налтрексон и обратиться к врачу при наличии симптомов острого гепатита.

Данные о гепатотоксичном потенциале налтрексона получены в результате плацебо-контролируемого исследования, в котором налтрексон гидрохлорид получали люди с ожирением; доза препарата превышала примерно в 5 раз рекомендуемую для блокады опиатных рецепторов (300 мг в день). При этом у 5 из 26 людей, принимающих налтрексон, наблюдалось повышение сывороточных трансаминаз (т. е. пиковые уровни аланинаминотрансфераз колеблются в диапазоне от 121 до 532, что в 3-19 превышает их бызовые значения) после 3–8 недель курса лечения. Несмотря на то что в эксперименте в основном участвовали клинически асимптоматические лица, а уровни трансаминаз всех тех испытуемых, по которым были получены повторные результаты, через несколько недель вернулись или были на пути к базовым значениям, отсутствие увеличения уровня трансаминаз аналогичной степени у всех 24 пациентов, принимающих плацебо в рамках того же исследования, является убедительным свидетельством того, что налтрексон является прямым (т. е. не идиосинкратическим) гепатотоксином.

Этот вывод подтверждается также результатами других плацебо-контролируемых исследований, в которых принятие налтрексон-хлорида в дозах, превышающих рекомендуемые для лечения алкоголизма или для блокады опиатов (50 мг в день) постоянно приводил к более многочисленным или более значительным увеличениям уровней сывороточных трансаминаз, чем при принятии плацебо. Отмечено повышение уровня трансаминаз у 3 из 9 пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших налтрексон гидрохлорид (до 300 мг в день) в течение 5–8 недель в открытом клиническом иччледовании.

Несмотря на отсутствие случаев травм печени, вызванных употреблением налтрексона, врачам рекомендуется учитывать этот риск и выписывать налтрексон с такой же осторожностью, как и при выписывании других препаратов, могущих вызывать травмы печени.

Для предотвращения острого синдрома абстиненции или обострения ранее существовавшего синдрома субклинический абстиненции пациент должен находиться в состоянии, свободном от опиатов как минимум в течении 7-10 дней перед, как начать принимать налтрексон. В связи с тем, что отсутствие в моче опиоидных веществ зачастую не может служить доказательством отсутствия опиатов в организме, следует провести тест на воздействие налоксона в том случае, если врач считает, что существует риск ускорения реакции на абстиненцию в результате принятия налтрексона. Тест на использование налоксона описан в разделе «Дозировка и применение».

Налтрексон – это мощный антагонист длительного фармакологического действия (от 24 до 72 часов), и блокада, производимая налтрексоном, может быть преодолена. Это полезно в тех случаях, когда пациент нуждается в обезболивании, но потенциально опасно для тех, кто пытается собственными силами преодолеть блокаду путём потребления большого объёма экзогенных опиоидов. И действительно, любая попытка больного преодолеть антагонизм путём употребления опиатов очень опасна и может привести к фатальной передозировке. Причиной травмы может быть то, что концентрация в плазме крови экзогенных опиоидов сразу после их однократного введения в организм, может быть достаточной для преодоления конкурентной блокады рецепторов. В результате этого больной оказывается перед непосредственной опасностью опиоидной интоксикации с угрозой для жизни (имеются в виду остановка дыхания, циркуляторный коллапс). Больному следует сказать о возможных серьёзных последствиях попытки преодолеть опиатную блокаду (см. раздел «Меры предосторожности. Информация для пациентов»).

Существует такжее вероятность того, что пациент, принимавший налтрексон, будет реагировать на более низкие дозы опиатов, чем ранее использовавшиеся, особенно при таком приёме, когда высокие концентрации плазмы остаются в организме после того, как налтрексон проявляет своё терапевтическое действие. Это может привести к угрожающей жизни опиоидной интоксикации (среди них – дыхательная недостаточность или остановка дыхания, циркуляторный коллапс и др.). Больной должен знать, что у него может быть повышенная чувствительность к меньшим дозам опиатов после прекращения курса налтрексона.

Безопасное применение налтрексона в программах быстрой опиатной дотоксикации не является установленным фактом (см. «Неблагоприятные реакции»).

Когда необходимо прекращение налтрексоновой блокады. В особых случаях, у пациентов, получающих полностью блокирующие дозы налтрексона, предлагается применение местного обезболивания, сознательная седация при помощи бензодиазепина, использование ненаркотических анальгетиков или общей анестезии. В тех случаях, когда необходимо опиоидное обезболивание, количество требуемого опиата может быть выше обычного, а дыхательна недостаточность может быть сильнее и длиться дольше.

Предпочтительно применение быстродействующего опиоидного анальгетика, который сводит к минимуму продолжительность дыхательной недостаточности. Количество анальгетика должно соответствовать потребностям больного. Вероятны проявления нерецепторного характера (например, отёк лица, зуд, генерализованная эритема или бронхоспазм), предположительно из-за высвобождения гистамина.

Вне зависимости от того, какой препарат применяется для остановки налтрексоновой блокады, больного должен внимательно наблюдать лечащий персонал в палате, оборудованной всем необходимым для сердечно-лёгочной реанимации.

Случайно ускоренная абстиненция. У опиат-зависимых пациентов наблюдался сильный синдром опиоидной абстиненции, усиленный случайным попаданием в организм налтрексона. Симптомы абстиненции обычно проявлялись в течение 5 мин. после получения налтрексона и продолжались до 48 часов. Имели место такие психические изменения состояния, как смятение, сонливость, зрительные галлюцинации. Значительная потеря жидкости в результате рвоты и диареи требовала внутривенного введения жидкости. Во всех случаях пациенты находились под постоянным наблюдением, причём осуществлялось лечение с помощью ненаркотических анальгетиков с учетом индивидуальных потребностей. Применение налтрексона не снимает и не уменьшает симптомов абстиненции. Если начать принимать налтрексон на ранней стадии процесса абстиненции, он не будет препятствовать тому, чтобы пациент в полной мере ощутил все признаки и симптомы, имеющие место, если налтрексон не принимать. Как известно, абстиненция вызывает различные неблагоприятные являения.

Почечная неостаточность. Налтрексон и его основной метаболит выводятся из организма преимущественно в моче, поэтому необходимо осторожное применение этого препарата людьми с почечной недостаточностью.

Печёночная недостаточность. Осторожность необходима также в случаях печёночных заболеваниях. Было произведено сравнение увеличения дозы налтрексона в 5 и 10 раз у пациентов с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени, соответственно, и у людей, имеющих нормальную функцию печени. Полученные данные свидетельствуют о том, что изменения в биодоступности налтрексона связаны с тяжестью заболевания печени.

Риск суицида. Известно, что риск суицида выше у больных, склонных к передозировке, с сопутствующей депрессией или без таковой. Применение налтрексона не способствует снижению этого риска (см. раздел «Небоагоприятные реакции»).

Информация для пациентов. Врач, выписывающий лекарство, должен довести до сведения больного следующую информацию при выписывании ему налтрексона: «Вам выписан препарат Depade® (таблетки налтрексон гидрохлорида фармакопея США) как компонент комплексного лечения вашей алкогольной или наркотической зависимости. Вам необходимо иметь идентификационный знак, который даст знать медикам, что вы принимаете налтрексон. Вы можете получить медицинскую карточку налтрексона у своего лечащего врача и использовать её как идентфикационный знак. Наличие при вас этой карточки гарантирует вам получение необходимой помощи в случае экстренной необходимости. Если вам потребуется медицинская помощь, обязательно сообщите врачу, что принимаете налтрексон.

Принимайте налтрексон в строгом соответствии с рекомендацтями врача. Если вы попытаетесь ввести себе малые дозы героина или другого опиата, проходя курс лечения налтрексоном, никакого результата вы не почувствуете. Но очень важно помнить следующее: если, принимая налтрексон, вы введёте себе большую дозу героина или другого опиата (напр., метадона или ЛААМ), это может иметь очень тяжёлые последствия для вас, в т. ч. кому или смерть.

Налтрексон хорошо переносим в рекомендуемых дозах, но может привести к нарушению работы печени у людей, склонных к печёночным проблемам, вызываемым другими причинами. Если у вас желудочные боли, длящиеся больше, чем несколько дней, белый кал, тёмная моча или желтизна в глазах, следует прекратить принимать налтрексон и как можно скорее обратиться к врачу.

Лабораторные тесты. Травму печени, вызванную налтрексоном, необходимо диагностировать как можно скорее. Рекомендуется производить все необходимые последовательности тестов с частотой, которую допускают ситуация в клинике и принимаемая доза налтрексона.

Налтрексон не влияет на проведение тонкослойных и газожидкостных тестов и тестов с использованием жидкостной хроматографии под высоким давлением, которые могут применяться для отделения и обнаружения морфина, метадона или хинина в моче. В зависимости от специфики теста, налтрексон может мешать или не мешать применению ферментативных тестов обнаружения опиоидов. За подробностями обращайтесь к автору теста.

Взаимодействие препаратов. Исследования взаимодействия налтрексона и неопиатных препаратов не проводились. Поэтому следует быть осторожным при назначении налтрексона вместе с другими препаратами.

Не известно, насколько безопасным и эффективным является сопутствующее применение налтрексона и дисульфирама. Одновременное применение двух потенциально гепатотоксических лекарственных средств обычно не рекомендуется, если вероятные преимущества перевешивают известные риски. После дозы налтрексона и тиоридазина отмечались вялость и сонливость.

Пациенты, принимающие налтрексон, могут не получить никаких преимуществ от содержащих опиаты лекарственных средств, таких как препараты против кашля и простуды, противопоносные препараты и опиоидные анальгетики. В чрезвычайной ситуации, когда пациент, получающий налтрексон, нуждается в опиоидном анальгетике, может потребоваться большее количество опиоида, чем обычно, в результате чего дыхательная недостаточность может оказаться глубже и продлиться дольше (см. Раздел «Меры предосторожности»).

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности. Ниже приводятся утверждения, полученные в результате опытов на мышах и крысах. Потенциальное влияние 6-β-налтрексола на карциогенез, мутагенез и фертильность не известно.

Длившееся в течение 2 лет исследование канцерогенности у крыс показало небольшое увеличение числа мезотелиом яичек у самцов и опухолей сосудистого происхождения у самцов и самок. Случаи мезотелиом у самцов, получавших налтрексон при диетической дозе 100 мг/кг/день (600 мг/м²/день; 16 раз выше рекомендуемой терапевтической дозы относительно поверхности тела) составили 6 %, при максимальном историческом значении 4 %. Частота сосудистых опухолей у самцов и самок при диетических дозах 100 мг/кг/день (600 мг/м²/день) составила 4 %, но только заболеваемость у самок увеличилась по сравнению с максимальной исторической частотой 2 %. Проведённое в течение 2 лет диетическое исследование проводимое на самках и самцах мышей, которым давали налтрексон, не дало каких-либо свидетельств канцерогенности.

В анализе генной мутации в линии клеток млекопитающих, в рецессивном летальном анализе дрозофил, а также в неспецифических репарационных ДНК тестах репарации с E. coli было получено слабое свидетельство генотоксического эффекта налтрексона. Однако другие ин-витро исследования, в т. ч. анализ на генную мутацию в бактериях, дрожжах и во второй линии клеток млекопитающих, анализ хромосомной аберрации, анализ на наличие повреждений ДНК в клетках человека, не выявили генотоксического потенциала. Налтрексон не проявил кластогенноти при микронуклеарном анализе мышей ин-виво.

Налтрексон (100 мг/кг/день (600 мг/м²/день) перорально; 16 раз выше рекомендованной терапевтической дозы, в зависимости от поверхности тела) вызывал существенное повышение ложной беременности у крыс. Наблюдалось также снижение уровня беременности сопряжённых самок крыс. Какого-либо влияния на фертильность самцов при этом уровне дозы не наблюдалось. Актуальность этих наблюдений для фертильности людей не известна.

Беременность. Было установлено, что налтрексон категории C повышает частоту ранней потери плода, если его давать крысам при дозе ≥30 мг/кг/день (180 мг/м²/день; в 5 раз выше рекомендованной терапевтической дозы, в зависимости от поверхности тела) и кроликам при пероральной дозе ≥60 мг/кг/день (720 мг/м²/день; в раз выше рекомендованной терапевтической дозы, в зависимости от поверхности тела). Признаки тератогенности наблюдались при пероральном употреблении налтрексона крысами и кроликами в период главного органогенеза при дозах до 200 мг/кг/день (в 32 и 65 раз выше рекомендованной терапевтической дозы соответственно, в зависимости от площади тела).

Крысы не формируют значительного количества основного человеческого метаболита 6-β-налтрексола. Поэтому потенциал репродуктивной токсичности метаболита у крыс неизвестен. Какие-либо адекватные, хорошо контролируемые исследования у беременных женщин проведены не были. Налтрексон следует использовать во время беременности только при условии, что потенциальные выгоды оправдывают риск для плода.

Роды. Пока неизвестно, влияет ли налтрексон на продолжительность родов.

Кормящие мамы. В исследованиях на животных налтрексон и 6-β-налтрексол были выведены из организма в молоке кормящих крыс, получивших перорально налтрексон. Выделяется ли налтрексон из организма в материнском молоке, неизвестно. В связи с тем, что многие препараты выделяются из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность при приёме налтрексона кормящими матерями.

Применение в педиатрических целях. Пока не было изучено, насколько безопасным является применение налтрексона больными в возрасте до 18 лет.

В двух рандомизированных дважды слепых плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с целью оценить эффективность налтрексона как вспомогательного метода лечения алкогольной зависимости большинство пациентов показали хорошую переносимость налтрексона. В этих исследованиях в общей сложности 93 пациента получали налтрексон гидрохлорид по 50 мг один раз в день. 5 из них прекратили принимать налтрексон из-за тошноты. Никаких серьёзных нежелательных явлений в этих двух испытаниях зарегистрировано не было.

Обширные клинические исследования использования налтрексона для лечения детоксифицированных, а ранее опиоид-зависимых лиц не выявили ни одного серьёзного риска принятия налтрексона, однако плацебо-контролируемые исследования, в которых применялись до 5 раз увеличенные дозы налтрексон гидрохлорида (до 300 мг в день), чем рекомендовано для использования в целях блокады опиатных рецепторов, показали, что налтрексон является причиной гепатоцеллюлярной травмы у значительной части пациентов, принимающих увеличенные дозы этого препарата (См. разделы «Меры предосторожности» и «Лабораторные испытания»). Кроме этого, а также кроме риска усиления эффекта опиоидной абстиненции, отсутствуют какие-либо подтверждения того, что налтрексон, применяемый в той или иной дозе, является причиной какой-либо серьёзной отрицательной реакции у «опиат-свободных» пациентов. Крайне важно признать, что налтрексон может спровоцировать или усугубить симптомы абстиненции у любого человека, который не является полностью свободным от экзогенных опиоидов. Пациенты с зависимостями, особенно опиоидной, подвержены риску многочисленных побочных эффектов, в том числе нарушения функции печени. Данные, полученные в обоих контролируемых исследованиях, свидетельствуют о том, что эти аномалии, кроме описанной выше зависящей от дозы препарата гепатотоксичности, не связаны с использованием налтрексона.

У людей, свободных от опиатов, применение налтрексона в рекомендуемых дозах не ассоциировалось с предсказуемым профилем серьёзных побочных эффектов и неблагоприятных событий (см. «Противопоказания», «Предупреждения», «Дозировка» и «Принятие препарата»).

Отсутствуют какие-либо данные в пользу того, что налтрексон существенно повышает уровень жалоб при плацебо-контролируемых испытаниях со стороны пациентов, свободных от опиатов в течение более чем 7-10 дней. Тестирование зависимых от алкоголя людей и волонтёров в рамках клинических фармакологических исследований показали, что небольшая часть пациентов могут испытывать комплекс симптомов опиоидной абстиненции, среди которых плаксивость, лёгкая тошнота, спазмы в животе, беспокойство, боли в костях и суставах, миалгия и назальные симптомы. Это может означать выявление оккультного употребления опиатов или же симптомы, связанные с налтрексоном. Для снижения частоты этих жалоб было рекомендовано несколько альтернативных моделей дозирования (см. раздел «Индивидуальная дозировка»).

В открытом исследовании безопасности приблизительно 570 лиц с алкогольной зависимостью, принимающих налтрексон, последующие новые побочные реакции происходили у 2 % или более пациентов: тошнота (10 %), головная боль (7 %), головокружение (4 %), нервозность (4 %), усталость (4 %), бессонница (3 %), рвота (3 %), тревога (2 %) и сонливость (2 %). Депрессия, мысли о суициде и попытки суицида зарегистрированы во всех группах при сравнении с лечением алкогольной зависимости при помощи налтрексона и плацебо.

Хотя не было выявлено какой-либо причинно-следственной связи с налтрексоном, врачи должны знать, что лечение налтрексоном не снижает риска самоубийства у этих пациентов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Следующие побочные явления были зафиксированы как в исходном состоянии, так и во время клинических исследований употребления налтрексона в случаях наркотической зависимости при коэффициенте заболеваемости выше 10 %:

Проблемы со сном, беспокойство, нервозность, боли/спазмы в животе, тошнота и/или рвота, упадок сил, суставные и мышечные боли, головная боль. Заболеваемость была меньше, чем на 10 %, при таких явлениях, как:

потеря аппетита, диарея, запор, повышенная жажда, перевозбудимость, плохое настроение, раздражительность, головокружение, кожная сыпь, задержка эякуляции, снижение потенции и озноб.

Менее чем у 1 % испытуемых наблюдались такие проблемы:

Респираторные: заложенность носа, зуд, насморк, чихание, боль в горле, избыточная слизь или мокрота, воспаление носовых пазух, тяжёлое дыхание, хрипота, кашель, одышка.

Сердечно-сосудистые: носовые кровотечения, флебит, отёки, повышение артериального давления, неспецифические изменения на ЭКГ, сердцебиение, тахикардия.

Желудочные-кишечные: излишний газ, геморрой, диарея, язва.

Опорно-двигательного аппарата: боли в плечах, ногах или коленях; тремор, подёргивания.

Мочеполовой системы: частые позывы или дискомфорт при мочеиспускании; повышение или понижение сексуального влечения.

Кожные: жирная кожа, зуд, угри, микоз, герпетические высыпания, алопеция.

Психические: депрессия, паранойя, усталость, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, ночные кошмары, плохие сны.

Органов чувств: глаза – помутнение, жжение, чувствительны к свету, опухшие, ноющие, напряжены; уши – «засорение» ноющие, звон в ушах.

Общие: повышение аппетита, потеря веса, увеличение веса, зевота, сонливость, озноб, сухость во рту, «стук» в голове, боль в паху, опухание желёз, «побочные» боли, холодные ноги, «горячие» набрякания.

Пост-маркетинговый опыт. Данные о пост-маркетинговом применении налтрексона, показывают, что сопутствующие явления имеют место на ранних этапах курса этого препарата и носят преходящий характер. При этом не всегда удаётся отличить их от проявлений синдрома абстиненции. К таковым относятся астения, боль в груди, усталость, головная боль, приливы, недомогание, изменения кровяного давления, возбуждение, головокружение, гиперкинезия, тошнота, рвота, тремор, боли в животе, диарея, повышение активности ферментов печени или билирубина, аномалии функций печени или гепатит, учащенное сердцебиение, миалгия, тревожность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, бессонница, нервозность, сонливость, нарушение мышления, одышка, сыпь, повышенная потливость и ухудшение зрения.

В литературе высказывается предположение, что эндогенные опиоиды способствуют различным побочным явлениям. В постмаркетинговом применении налтрексона, принимаемом при лечении опиоидной зависимости, были зарегистрированы депрессия, суицид, попытки самоубийства и суицидальные мысли. Но причинно-следственной связи при этом выявлено не было. У некоторых людей применение опиодидных антагонистов было связано с изменением базовых уровней некоторых гормонов гипоталамуса, гипофиза, надпочечников и половых гормонов. Клиническое значение этих изменений нуждается в дальнейшем изучении.

При применении налтрексон в программах ультрабыстрой детоксикации людей с опиатной зависимостью наблюдались отрицательные явления, в т. ч. симптомы абстиненции и даже смерть. Причина смерти в этих случаях пока не известна (см. раздел «Предупреждения»).

Лабораторные исследования. За исключением нарушений работы печени (см. разделы «Предупреждения» и «Меры предосторожности»), лабораторные исследования, в т. ч. тесты на неблагоприятные реакции, не выявили последовательных аномалий, которые могут быть отнесены к применению налтрексона.

У одного из больных, который, возможно, проявил реакцию на налтрексон в предыдущем курсе лечения налтрексоном, была выявлена идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Это явление исчезает без осложнений после прекращения принятия налтрексона и курса кортикостероидов.

Что касается передозировки налтрексона людьми, то такой клинический опыт весьма ограничен. В одном исследовании пациенты получали ежедневно по 800 мг налтрексон гидрохлорида в максимум в течение 1 недели, и никаких признаков отравления у них замечено не. У мышей, крыс и морских свинок пероральные дозы составляли соответственно от 1100до 1550 мг/кг, 1450 мг/кг и 1490 мг/кг.

Высокие дозы налтрексон гидрохлорида (обычно ≥1000 мг/кг) вызывали слюнотечение, депрессии/пониженную активность, тремор и конвульсии. Смертность у животных из-за высоких доз налтрексон, как правило, была обусловлена клоническими-тоническими судорогами и/или дыхательной недостаточностью.

Лечение передозировки. Ввиду отсутствия практического опыта лечения передозировки налтрексон гидрохлорида, больным следует оказывать симптоматическую медицинскую помощь при постоянном наблюдении. Для получения самой свежей информации врачи должны обращаться в токсикологический центр.

ПРИ МАЛЕЙШЕМ НАМЁКЕ НА ОККУЛЬТНУЮ ОПИОИДНУЮ ЗАВИСИМОСТЬ СЛЕДУЕТ ПРОВЕСТИ ТЕСТ НА ВОСПРИЯТИЕ НАЛОКСОНА И НИ В КОЕМ СЛУЧАЕ НЕ НАЧИНАТЬ КУРС НАЛТРЕКСОН-ТЕРАПИИ, ЕСЛИ ТЕСТ НА ВОСПРИЯТИЕ НАЛОКСОНА НЕ БУДЕТ ОТРИЦАТЕЛЬНЫМ.

Обычно рекомендуемая доза – это 50 мг в день (см. раздел «Дозировка»). В плацебо-контролируемых исследованиях, которые продемонстрировали эффективность налтрексон гидрохлорида как сопутствующего средства лечения алкогольной зависимости, применялась такая дозировка: 50 мг налтрексон гидрохлорида один раз в день в течение до 12 недель. Другие режимы дозировки в этих исследованиях не рассматривались.

Человек является кандидатом на лечение налтрексоном, если он:

хочет принимать лекарственный препарат, чтобы избавиться от алкогольной зависимости

свободен от опиатов уже 7-10 дней

не имеет тяжёлых или активных заболеваний печени и почек (типичные рекомендации предполагают, что тест функций печени даёт результат, не более чем в 3 раза превышающий нормальный уровень, а билирубин находится в нормальном состоянии)

не имеет аллергии и других противопоказаний к налтрексону.

См. Разделы «Противопоказания», «Предупреждения» и «Меры предосторожности». Налтрексон следует рассматривать как лишь один из многочисленных факторов, определяющих успех в лечении алкогольной зависимости. Факторы, влияющие на успешное лечение в рамках клинических исследований с применением налтрексона, были тип, интенсивность и продолжительность курса лечения; надлежащее управление патологическими состояниями, работа в рамках общественных групп поддержки и хорошая реакция на лекарственный препарат. Для достижения наилучших результатов следует применять методы улучшения восприятия препарата, равно как и прочих компонентов лечебной программы.

Лечение опиатной зависимости. Инициирование леченияналтрексоном в соответствии со следующими принципами:

1. Курс лечения следует начинать при условии, что пациент свободен от опиатов хотя бы в течение 7-10 дней. Утверждение человека с наркотической зависимостью о том, что он воздерживается от употребления опиатов, необходимо проверять путём анализа мочи пациента на наличие или отсутствие опиатов. Пациент не должен иметь симптомов абстиненции.

2. При подозрении на оккультную опиатную зависимость следует проверить реакцию пациента на налоксон. Если тест покажет симптомы абстиненции, курса налтрексон начинать нельзя. Реакцию на налоксон можно повторно проверить через 24 часа.

3. В начале курса лечения требуется осторожность. Начальная доза налтрексон гидрохлорида должна составлять 25 мг. При отсутствии признаков абстиненции дозу можно увеличить через день до 50 мг.

Проверка реакции на налоксон. Реакцию на налоксон проверять нельзя, если пациент проявляет клинические признаки или симптомы опиоидной абстиненции или у него в моче найдены опиаты. Реакцию на налоксон можно проверить внутривенно либо подкожно.

Внутривенно:

Ввести 0,2 мг налоксона.

В течение 30 сек. наблюдать, есть ли признаки абстиненции.

При отсутствии таковых ввести 0,6 мг налоксона.

Наблюдать ещё 20 мин.

Подкожно:

Ввести 0,8 мг налоксона.

В течение 20 мин. наблюдать, есть ли симптомы абстиненции.

Примечание. Некоторые пациенты, особенно имеющие опиатную зависимость, могут реагировать на более низкие дозы налоксона. Иногда 0,1 мг IV налоксона приводят к диагностической реакции.

Интерпретация. Наблюдайте за наличием или отсутствием важных признаков и симптомов опиатной абстиненции. Сюда входят, в частности: тошнота, рвота, дисфория, зевота, потливость, слезотечение, ринорея, заложенность носа, тяга к опиатам, плохой аппетит, боль в животе, чувство страха, эритема кожи, нарушение сна, суетливость, беспокойство, неспособность сосредоточиться, умственные провалы, мышечные боли или судороги, расширение зрачков, пилоэрекция, лихорадка, изменение артериального давления, пульса и температуры, тревога, депрессия, раздражительность, боли в спине, костях суставах, тремор, чувство «гусиной кожи», фасцикуляции. При симптомах абстиненции следует считать тест позитивным и дополнительно налоксон давать не следует.

Внимание! Если тест оказался позитивным, НЕЛЬЗЯ начинать налтрексон-терапию. Повторите тест на реакцию через 24 часа. Если он окажется отрицательным, налтрексон-терапию можно начинать при условии, что отсутствуют какие-либо иные противопоказания. При наличии сомнений в результатах теста проведите данный тест на налтрексон через 24 часа.

После начала курса налтрексон гидрохлорида доза 50 мг каждые 24 часа обеспечит адекватную клиническую блокаду действия парентерально поступающих в организм опиоидов (т. е. эта доза заблокирует действие 25 мг вводимого внутривенно героина). При получении препарата под наблюдением, возможно, потребуется гибкий график дозирования. Так, пациенты могут получать 50 мг налтрексон гидрохлорида ежедневно, кроме субботы, и 100 мг по субботам, 100 мг через день или 150 мг каждый третий день. Степень блокады, обеспечиваемой налтрексоном, может уменьшаться в зависимости от этих расширенных интервалов дозировки.

Существует повышенный риск гепатоцеллюлярной травмы из-за разовых доз, превышающих 50 мг. Применение повышенных доз и увеличенных интервалов дозировки должно сбалансировать возможные риски и вероятные преимущества (см. разделы «Предупреждения» и «Дозировка»).