Глава 9. Забытый мир
Продолжающееся избыточное использование антибиотиков при лечении взрослых и детей, изменения в методике родов и огромные дозы лекарств, которые дают сельскохозяйственным животным, неизбежно оказывают действие на наши бактерии – как дружественные, так и враждебные. Более пятнадцати лет назад я начал думать, каковы могут быть последствия, и формулировать идею, что потеря древних, функционально сохраненных микробных обитателей привела к «чуме современности», о которой уже упоминалось: ожирению, ювенильному диабету, астме и т. д.
В следующих главах рассматриваются результаты экспериментов, выполненных в моей лаборатории – сначала в университете Вандербильта, а с 2000 года – в Нью-Йоркском университете, с целью подтвердить гипотезу. В экспериментах было много неожиданных поворотов, неудач и успехов, тяжелой работы и разочарований всякого рода. Тем не менее работа продолжается: интересных дней не меньше, чем скучных, и мы действительно кое-чего добились. В некоторые дни результаты так ясны и красивы (благодаря отличным студентам, которые умеют артистично представлять свои открытия), что мне даже не верится в их истинность. Но хорошие результаты появляются снова и снова, и именно поэтому мы понимаем, что они реальны. А я спешу, как могу.
Моим проводником вот уже тридцать лет служит древняя желудочная бактерия Helicobacter pylori. Когда их открыли, точнее, переоткрыли в 1979 году, воздействие на здоровье человека было не очевидным. Лишь позже стало понятно, что они приводят к специфическим заболеваниям. Но в последние восемнадцать лет мои исследования посвящены тому, как H. pylori сохраняет наше здоровье.
Вызывает болезни и сохраняет здоровье – это очень похоже на явное противоречие, но подобная двойственная натура часто встречается в природе. Более пятидесяти лет назад микробиолог Теодор Розбери создал термин амфибиоз – состояние, когда две формы жизни состоят в отношениях, которые, в зависимости от контекста, могут быть симбиотическими или паразитическими. В один день организм помогает: допустим, отгоняет непрошеных гостей. В другой день оборачивается против. Или происходит и то, и другое одновременно. Один из примеров – рассмотренная выше колонизация людей зеленящими стрептококками. Этот процесс повсюду вокруг нас, даже в наших рабочих отношениях и браках. Он лежит в самой основе биологии, где действие закона естественного отбора приводит к мириадам нюансов во взаимодействии организмов.
Амфибиоз – более точный термин, чем комменсализм. Второй описывает гостей, которые приходят к обеденному столу, чтобы поесть; приготовить лишнюю порцию для них нетрудно, но вот в расходах на содержание кухни они участия не принимают. До недавнего времени именно такими «гостями» считали микробов, обитающих в человеческом теле, так называемую нормальную флору. Теперь известно, что амфибиоз Розбери лучше описывает сложные отношения между нашими телами и живущими в нас и на нас организмами. Helicobacter pylori – лучшая модель подобного взаимодействия, известная мне. Исследовав ее биологическое общение с людьми, мы сможем лучше понять обширный мир микробных обитателей.
Итак, это изогнутые бактерии, встречающиеся, по сути, только в одном месте: человеческом желудке. Миллиарды живут на стенке в толстом слое защитной слизи, которой выстлан весь пищеварительный тракт, от носа до ануса. Это гель, который помогает пище проскальзывать вниз и защищает желудочно-кишечный тракт от пищеварительных процессов. В каждой его части слизь различается по химическому составу и, что немаловажно, в каждой зоне живет свой вид бактерий. Слой геля в желудке особенно толстый: он создает барьер против кислой среды, необходимой для переваривания еды и борьбы с патогенами. Именно здесь мы находим H. pylori.
У нее глубокие корни в эволюции. У первого примитивного предка млекопитающих был одиночный желудок, который заложил шаблон для всех остальных. Мыши, обезьяны, зебры и дельфины разошлись в разных эволюционных направлениях, разошлись и желудки – они выделяют разную кислоту, имеют разный состав слизи, где обитают разные микробы. Сегодня мы нашли немало видов Helicobacter – в животных: H. suis – в свиньях, H. acinonyx в гепардах, H. cetorum – в дельфинах, H. pylori – в людях.
Из генетических исследований мы знаем, что люди носят в себе H. pylori не менее 100 000 лет – дальше заглянуть пока просто не можем из-за отсутствия необходимых методов. Можно предположить, что микроб жил в нас с самого зарождения вида Homo sapiens около 200 000 лет назад в Африке. Это явно долгосрочные отношения, а не свидание на одну ночь.
Кроме того, генетический анализ говорит, что все современные популяции H. pylori происходят от пяти древних популяций: двух – из Африки, двух – из Евразии и еще одной – из Восточной Азии. Мы можем отследить передвижения вместе с миграцией населения по миру – организм, этот невидимый пассажир, переносился в желудках. Исследования моей лаборатории показывают, что когда люди около 11 000 лет назад пересекли Берингов пролив и проникли в Новый Свет, в них была восточноазиатская версия. Сейчас в прибрежных городах Южной Америки доминирует европейский штамм – результат смешения рас после прибытия испанцев. Но чистые восточноазиатские штаммы по-прежнему находят у южноамериканских индейцев, живущих в глубине джунглей и на высокогорьях.
До недавнего времени H. pylori колонизировала почти всех детей на начальных жизненных этапах, формируя иммунный ответ желудка такими способами, которые выгодны и микробу, и ребенку. Обосновавшись в организме, микроорганизмы демонстрируют поразительную стойкость. Многие другие микробы, с которыми мы контактируем, например, изо рта собаки или из йогурта, и вирусы, вызывающие простуду, не настолько стойки. Они проходят сквозь нас, не задерживаясь надолго. Но H. pylori создала для себя стратегию выживания даже на случай, если часть колонии выносит из тела перистальтикой. Это движение, которое проталкивает слизь, еду и отходы жизнедеятельности по пищеварительному тракту и выводит их из организма. H. pylori умеет плавать и достаточно быстро размножаться, чтобы поддерживать численность в течение большей части жизни человека. Тысячелетиями бактерия успешно сопротивлялась любым атакам и до недавнего времени абсолютно доминировала в желудке. Но ничто не могло подготовить H. pylori к XX веку, к которому относится большая часть моей истории. Впрочем, для начала вернемся чуть назад.
* * *
В XIX веке первые патологи использовали микроскопы, чтобы сравнить нормальные и ненормальные ткани больных людей – с этого началась медицинская дисциплина патология. Врачи сразу же увидели разницу. Нормальные ткани были обычной формы, очень симметричные – идеально ровные ряды клеток. Но вот в зараженных, например, в ранах, воспаленных суставах и распухших аппендиксах, наблюдались белые кровяные тельца, из которых иногда формировались целые листы, похожие с виду на бесконечную армию солдат. В других случаях они формировали границу вокруг гнойника, содержавшего остатки тканей, уничтоженных в битве между белыми кровяными тельцами и патогеном.
Подобные вторжения, которые мы называем воспалениями, коррелируют с распуханием, покраснением, жаром и повышенной чувствительностью, которые ощущаются при инфекции или артрите. Иногда воспаление очень большое, как например, при абсцессе. В других случаях малозаметное, как, например, в мышцах, которые болят на следующий день после серьезной тренировки.
Эти же первые патологи и клиницисты заглянули и в желудок, где практически у всех увидели огромное количество бактерий, изогнутых подобно запятым или свернутых в S-образные спирали. Но они требовали своеобразных условий для роста, их не получалось изолировать в культурах, которые микробиологи обычно используют в чашках Петри. Поскольку эти организмы не удавалось вырастить в лабораториях, в отличие от многих других микробов желудочно-кишечного тракта, не получалось и идентифицировать, из-за чего их игнорировали и считали обычными комменсалами, которые есть у всех. После чего и вовсе забыли.
Через несколько десятилетий медиков стали учить, что желудок стерилен и полностью свободен от бактерий. Конечно, нужно было найти причину, по которой в органе, расположенном по соседству с богатым микроорганизмами кишечником, их нет. Совершенно забыв о странных изогнутых микробах, профессоры придумали причину. Поскольку желудочный сок – примерно такая же сильная кислота, как из автомобильного аккумулятора, напрашивался логичный вывод: в такой среде ничего не может жить. Тогда взгляды на микромир были ограниченными; мы даже не представляли, что бактерии могут жить и процветать в вулканах, горячих источниках, граните, глубоководных гейзерах и на соляных равнинах.
Кроме того, врачи знали, что слишком кислая среда в желудке приводит к проблемам. Он может быть травмирован, может развиться воспаление. А когда оно слишком сильное, поверхность стенки желудка может надорваться, и получится язва. Эта болезнь, которая также способна формироваться в двенадцатиперстной кишке, с которой начинается тонкий кишечник, вызывает сильную боль. Может пострадать кровеносный сосуд, чем вызывается сильное, иногда смертельное, кровотечение. Или же стенка желудка рвется, образуя прободение, соединяющее внутреннюю часть органа с обычно стерильным пространством брюшной полости. В прежние времена от прободной язвы чаще всего умирали. Между приемами пищи и ночными часами больные язвой ощущают ноющую или жгучую боль в животе, страдают от тошноты и вздутия живота. Язвы могут держаться долго, а могут пропадать и возвращаться.
В 1910 году немецкий физиолог Драгутин Шварц обнаружил, что для ее образования обязательно нужна кислая среда. У престарелых людей, кислота в желудке которых распадалась естественным образом, язвы не образовывались. Ученый сделал вывод: нет кислоты – нет язвы. Так что врачи «нашли» «лучший» способ вылечить язву – снизить кислотность. Целым поколениям пациентов советовали пить молоко, принимать антациды или делать операцию, которая мешала желудку производить кислоту. Кроме того, при стрессе страдания увеличивались – это посчитали объяснением, почему болезни пропадают и возвращаются. Людей призывали контролировать не только кислотность, но и эмоции. Когда я был студентом-медиком, меня учили, что у мужчин с язвой проблемы в отношениях с матерями. То есть это один из лучших примеров психосоматической болезни. Данную лекцию читал выдающийся психиатр, который в лечении данного заболевания использовал психотерапию. У каждого популярного средства были свои важные ограничения, так что пептическая язва, как ее стали называть, оставалась большой проблемой.
Затем, в 1979 году, доктор Робин Уоррен, патолог из австралийского Перта, снова заметил бактерии в слизистой оболочке желудка. Использовав обычные, а затем и специализированные красители, разглядел микроорганизмы в форме запятой и буквы «S». Кроме того, заметил, что на стенках желудков людей, у которых есть эти бактерии, под микроскопом заметны признаки воспаления. Патологи, вроде Уоррена, обычно называли его гастритом. Почти век спустя после первого открытия бактерий в желудке ученый понял: этот внутренний орган все же не стерилен, по причине чего и происходят воспаления. Но что это за бактерии? Почему их не убивал желудочный сок?
Через несколько лет он поделился наблюдениями с доктором Барри Маршаллом, молодым практикантом, у которого тоже случилась своя «эврика». Читая медицинскую литературу, он заметил, что практически у всех, кто страдал пептической язвой, был еще и гастрит. Если микробы связаны с гастритом, решил он, значит, могут быть связаны и с язвой. И способны даже ее вызывать.
Два ученых исследовали биопсии пациентов с язвой и без нее. Почти у всех заболевших обнаружились и S-образные бактерии, и гастрит. Но у многих здоровых тоже был гастрит и бактерия. Ученые пришли к выводу, что загадочные микроорганизмы – необходимое, но не достаточное условие для образования язвы, равно как и повышенная кислотность.
Врачей (в том числе меня) учили, что гастрит – это патологическое воспаление желудка. Но сейчас, оглядываясь назад, задаюсь вопросом: патология это или нормальное состояние органа, реагирующего на сосуществование с бактериями? Вскоре мы вернемся к этому различию – оно не просто формальное, более того, это ключ к пониманию наших отношений с H. pylori.
В апреле 1982 года, используя разработанные за последние несколько лет методы изоляции организмов Campylobacter из образцов кала, Уоррен и Маршалл сумели впервые вырастить культуру S-образной бактерии. Им удалось сделать то, что так и не получилось у немецких, голландских и японских ученых за век до этого. Как говорилось в первой главе, сначала название было ЖКПО – «желудочный кампилобактер-подобный организм», затем – Campylobacter pyloridis, затем – Campylobacter pylori. Через несколько лет, после более тщательных исследований, стало ясно, что это вовсе не Campylobacter, а их ранее неизвестные родственники. Именно тогда бактерии получили название: Helicobacter pylori. Через несколько месяцев после первой публикации статьи Уоррена и Маршалла в Lancet другие ученые стали находить «новые» организмы в желудках и подтверждать их связь с гастритом.
Но Маршалл хотел доказать, что они вызывают язву, а не просто живут в роли «пассажиров», так что в 1984 году использовал себя в качестве подопытного кролика. Когда анализ показал, что в его желудке нет H. pylori, он выпил культуру этого организма. Сначала не произошло ничего. Но через несколько дней началось несварение. Новая биопсия показала присутствие бактерии. И, что еще важнее, начался гастрит: живот болел, изо рта неприятно пахло.
Через несколько дней новая биопсия показала, что гастрит практически прошел. Но поскольку ученый беспокоился за свой организм, он на всякий случай принял противомикробное средство – тинидазол – и, судя по дальнейшим публикациям, H. pylori его больше никогда не беспокоили.
Эксперимент показал, что бактерия вызывает гастрит, а не просто процветает в благоприятных для нее условиях. Но острый гастрит проявлялся всего несколько дней, после чего прошел сам. Болезнь не была похожа на обычный хронический гастрит, который держится в желудках у людей с H. pylori десятилетиями. Кроме того, Маршалл принял антибиотик, который, как мы сейчас знаем, неэффективен в борьбе с H. pylori, если его принимать в одиночку. Так что, оглядываясь назад, становится ясно, что инфекция спонтанно началась и так же спонтанно закончилась. И, что важнее, язва желудка у ученого так и не началась.
Тем не менее драматичный эксперимент убедил многих скептиков, что этот распространенный организм – действительно патоген. Поскольку H. pylori вызывает воспаления, значит, это плохой микроб. У большинства людей эксперимент остался в памяти картиной, как «сумасшедший, но смелый австралиец выпил культуру бактерий, и у него началась язва, чем он и доказал свою теорию». Это, конечно, неверно, но внимание мира привлечь удалось.
Чтобы проверить, играет ли H. pylori непосредственную роль в развитии язвы желудка или же просто присутствует при ней, Маршал и Уоррен стали лечить одних пациентов препаратами с висмутом (антибактериальное средство), а других – без него. Результаты были очевидны: у тех, кто получал висмут, рецидив происходил гораздо реже. Другие ученые получили схожие результаты.
Теперь медики могли лечить язву антибактериальными средствами, в том числе антибиотиками. Это была революция. Язва желудка оказалась излечимой. До свидания, «стрессы», здравствуйте, микробы.
За выделение H. pylori в чистой культуре, открытие ее связи с гастритом и пептической язвой и изменение методов лечения язвенной болезни Маршалл и Уоррен в 2005 году получили Нобелевскую премию в области физиологии и медицины. Это признание окончательно закрепило в головах идею, что H. pylori – опасный человеческий патоген, и любой, у которого она есть в желудке, будет жить не очень комфортно.
Но многие загадки остались неразгаданными. Почему язвенная болезнь развивается у мужчин намного чаще, чем у женщин, хотя H. pylori встречается в желудках с одинаковой частотой? Почему, несмотря на то что бактерия живет в нас всю жизнь, болезнь проявляется только на третьем десятке, выходит на пик в следующие двадцать лет, а потом идет на спад?
Почему появляется, затем за несколько дней или недель заживает, а потом через несколько недель, месяцев или лет возвращается? Найдя связь с H. pylori, мы научились качественнее лечить язвенную болезнь и предотвращать ее рецидивы, но по-прежнему очень мало знаем о биологии заболевания.
* * *
Впервые ознакомившись с работой Уоррена и Маршалла на Международной конференции по кампилобактериальным инфекциям в Брюсселе в 1983 году, я отнесся к ней скептически, особенно – к заявлениям Маршалла. Да, они действительно обнаружили новый микроорганизм, но его слова о язве не слишком убедительно подтверждались представленными доказательствами. Тем не менее сам ученый и его коллеги продолжали находить новые свидетельства связи бактерии с гастритом и язвой, так что вместе с моей лабораторией я решил принять участие в исследованиях. В 1985 году начали изучать сами организмы (тогда еще считавшиеся кампилобактериями) и обнаружили, что они довольно разнообразны. Но у тех, в чьих желудках микроорганизмы живут, в крови вырабатываются антитела.
В 1987 году я и мой давний соавтор Гильермо Перес-Перес разработали первый анализ крови, точно определяющий носителей H. pylori по антителам. Как и большинство ученых, мы провели эксперимент на себе. Мой анализ оказался положительным. Признаюсь, я немало удивился. Как и у большинства носителей, симптомов не было. С животом все в порядке, хотя, узнав результаты, я почувствовал небольшую тошноту. Это открыло нам немало возможностей. Можно было получить образцы крови у людей всех возрастов со всего мира, больных и здоровых, с помощью нашего анализа определить, в чьих желудках прячутся бактерии, и попытаться отследить связь с различными заболеваниями.
Я захотел узнать, почему лишь у некоторых носителей развивается язва. Мы показали, что штаммы H. pylori довольно разнообразны, но не знали, как это разнообразие сказывается на вызывании конкретным штаммом язвенной болезни. Например, большинство из нас – носители бактерии E. coli (кишечной палочки), которая в основном безвредна. Лишь очень немногие ее типы опасны, потому что несут гены, кодирующие специальные белки, называемые факторами вирулентности. Именно они и вызывают болезни. Нам было интересно, есть ли у каких-нибудь штаммов эти самые факторы вирулентности. Могла ли разница между ними объяснить, почему одни заболевают, а другие – нет? Было ли отмеченное разнообразие клинически важным?
После двух лет исследований в H. pylori был найден белок, который подходил по всем пунктам. Он практически всегда присутствовал в штаммах, которые находили в желудках людей с язвой. У здоровых присутствовал в 60 % случаев. Условие опять-таки оказалось необходимым, но недостаточным. Тем не менее это было важной уликой. Сможем ли мы найти ген, кодирующий этот белок? В 1989 году была создана «библиотека» генов H. pylori в клетках E. coli. Это означает, что мы использовали E. coli в качестве микроскопических фабрик по производству данных белков. Каждая клетка вырабатывала всего один-два из 1600 (примерно). Затем мы взяли сыворотку крови человека с положительным анализом на эти микробы (опять-таки у меня) и провели скрининг библиотеки, чтобы выяснить, производят ли какие-либо E. coli белки, которые распознают мои антитела. Иными словами, отправились на рыбалку, и добыча попалась крупная. Первый же распознанный клон кодировал тот самый белок, ассоциируемый с язвенной болезнью. Мы назвали его CagA – по аббревиатуре «цитотоксин-ассоциированный ген» (cytotoxin-associated gene).
Позже стало понятно, как хитроумны эти микробы. Вирулентные штаммы содержат скопление генов, которые не только вырабатывают активные белки вроде CagA, но и формируют систему для их впрыскивания из бактериальных клеток в клетки носителя. Это означало, что мои клетки H. pylori вырабатывали белок CagA и постоянно впрыскивали его в клетки стенок желудка. Отсюда и воспаление, что, с моей тогдашней точки зрения, было совсем не хорошо.
Второе открытие – во всех штаммах присутствует H. pylori белок, который, если содержится в достаточном количестве, пробивает отверстия в эпителиальных клетках, устилающих стенки желудка. У некоторых они получаются шире, чем у других. В такой ситуации выделяется белок, который назвали VacA.
* * *
Изучив труды Маршалла и Уоррена по связи H. pylori с язвенной болезнью и гастритом, мы решили рассмотреть еще один возможный вариант: связан ли микроб с раком человеческого желудка – главным его бичом. Это ужасная болезнь. После постановки диагноза шансы пациента прожить еще хотя бы пять лет не превышает 10 %. В 1900 году смертность этой болезни была в США на первом месте среди всех раков. Он по-прежнему занимает второе место по раковой смертности в мире, уступая лишь легким.
В 1987 году мы попытались убедить Национальный институт рака провести совместное исследование, посвященное связи H. pylori с раком желудка, но нам отказали. А через два года со мной связался доктор Абрахам Номура, глава Японо-гавайского центра изучения рака, расположенного в Гонолулу. Он и его коллеги стали первопроходцами в исследовании рисков болезней, подстерегающих японо-американцев, живущих на Гавайях. Ученый попросил разрешения воспользоваться нашим анализом, чтобы изучить риск рака желудка в присутствии H. pylori. Я ухватился за этот шанс.
В 1965–1968 году более 7400 японо-американских мужчин, родившихся в 1900–1919 годах, записались в Кардиологический исследовательский центр Гонолулу. Ветераны 442-го полка, доблестно сражавшегося на стороне США во Второй мировой войне, были для меня героями с тех самых пор, как в детстве я прочитал о них книгу Джеймса Миченера «Гавайи». Когда служащих, живших на Западном побережье США, поместили в исправительные лагеря, эти люди рисковали жизнью и здоровьем (некоторые потеряли или то, или другое), чтобы защитить страну. Одним из них был покойный сенатор Дэниэл Иноуи.
К 1989 году удалось собрать и заморозить образцы крови почти 6000 из этих ветеранов. К этому времени как минимум у 137 развился рак желудка; 109 были доступны для исследования. Мы сопоставили их со 109 мужчинами, у которых не было рака желудка, и проверили кровь на антитела к H. pylori. Одним из достижений стало то, что образцы крови в среднем были собраны более чем за двенадцать лет до постановки диагноза «рак». Такой временной промежуток мог служить доказательством причинно-следственной связи.
Нас интересовали два простых вопроса: у кого в желудке жили H. pylori уже в 60-х годах, и у кого этот организм повлиял на последующее развитие рака?
Результаты оказались ошеломляющими. Мы обнаружили, что у давнишних обладателей H. pylori рак желудка в течение 21 года развивался в шесть раз чаще. Я презентовал это открытие как «запоздалый прорыв» на той же конференции, на которой за восемь лет до этого Маршалл представлял свои данные о язвенной болезни. Параллельные исследования, проведенные в Калифорнии и Англии, дали тот же результат. Позже мы узнали, что у носителей штаммов с белком cagA риск выше еще в два раза.
Вскоре стало ясно, что H. pylori находится в желудке не просто так. Его присутствие оказалось предпосылкой к развитию рака. В 1994 году, основываясь, в том числе, на нашей работе, Всемирная организация здравоохранения объявила H. pylori канцерогеном класса I из-за ее связи с болезнью. Вышло как с курением и раком легких: в наличии причинно-следственной связи не осталось никаких сомнений.
Неудивительно, что по всему миру поверили: «хорошая Helicobacter pylori – мертвая Helicobacter pylori». От язвенной болезни до рака – все указывало на то, что бактерия вредна для человека. Медики начали искать ее у пациентов с любыми симптомами болезней желудочно-кишечного тракта, и, если находили, уничтожали курсами антибиотиков. Отчасти это обосновывалось боязнью рака, отчасти – необходимостью вылечить симптомы. Но за исключением язвенной болезни клинические испытания не показывали улучшения, кроме случайного. Тем не менее все с радостью уничтожали H. pylori, едва найдя ее.
* * *
Несмотря ни на что многие годы меня продолжал занимать вопрос: как Уоррену удалось обнаружить связь H. pylori с гастритом, ведь ее долго никто не замечал? В конце концов, я вспомнил, что патологи XIX века находили эти изогнутые и спиральные организмы в желудках буквально у всех. Через сто лет, в конце 70-х, в регионе Австралии, где работал Уоррен, они были лишь у половины взрослого населения. В других развитых странах наблюдалась та же картина: H. pylori и связанное с ним заболевание было только у определенной доли населения.
В то же время после исследований, проведенных в Африке, Азии и Латинской Америке, стало понятно, что H. pylori носят в себе почти все взрослые. У них словно остались желудки XIX века, а у нас, «развитых народов» – XX-го.
Я совершил логический прыжок: Уоррен сумел обнаружить связь с гастритом, потому что H. pylori встречалась уже не у всех – древний организм вымирал. Другие ученые обратили внимание, что у молодых людей бактерия встречалась реже, и это считалось признаком прогресса – в какой-то мере так и было.
Наши недавние исследования показывают, что у большинства американцев, родившихся в начале XX века, бактерия в желудке присутствовала. А сейчас обнаруживается лишь у 6 % детей, появившихся на свет после 1995 года. Похожие тенденции отмечены в Германии и Скандинавии. Собственно, куда ни посмотри, H. pylori исчезает, быстрее всего – в развитых странах. Различия основаны не на географии, а, скорее, на общественном и экономическом положении. У бедных людей она присутствует чаще, чем у богатых. Тенденция наблюдается во всем мире. Считается, что жить без H. pylori так же хорошо, как например, иметь много денег.
Но почему микроб исчезает? Почему организм, который так долго жил практически во всех наших предках в качестве доминирующей желудочной бактерии, пропадает? Ответ можно уместить в два слова: современная жизнь. Упорный колонизатор сталкивается с двумя крупными биологическими проблемами: как передаваться новому носителю и как удержаться в нем до следующей передачи.
Самый главный сдерживающий фактор – передача. H. pylori живет только в людях. Как уже говорилось ранее, мы не можем получить ее от домашних или сельскохозяйственных животных и из животной пищи, как другие мигрирующие организмы вроде Salmonella; нет ее и в почве. Главный резервуар – человеческий желудок. Микроб перебирается из одного в другой, а единственный способ сделать это – пробраться выше или ниже по пищеварительному тракту.
H. pylori может легко попасть из желудка в рот посредством отрыжки или рефлюкса. Она может обосноваться в зубном налете. Во многих странах мира матери разжевывают еду, а затем кладут ее в рот ребенку, передавая тем самым микроб. Когда людей тошнит, H. pylori присутствует в рвотных массах и может перенестись по воздуху на несколько футов, заражая окружающую среду – согласитесь, не очень успокаивающая новость.
Вниз перебраться еще легче. Все, что находится в желудочно-кишечном тракте, имеет шанс выйти наружу через кал – в нем находили и ДНК, и живые особи H. pylori. Обычно бактерии выходят через экскременты в малом количестве, но их становится больше, если в желудке микробы процветают. Когда с гигиеной плохо – как было на протяжении почти всего существования людей на планете, – частички фекалий загрязняют еду и воду.
Наиболее уязвимы маленькие дети. В первый год жизни они сопротивляются, но позже в странах, где санитария и гигиена на низком уровне, ее получают 20–30 % детей ежегодно. К 5–10 годам большинство оказываются колонизироваными, причем иногда сразу несколькими штаммами. После этого частота передачи резко уменьшается.
Почему H. pylori переживает спад в последние сто лет? Одна из очевидных причин – санитарные меры безопасности. В конце XIX века в городах появилась чистая вода из водосборов, не загрязненных фекалиями, и – что еще важно – она была хлорированной. Подобные меры предотвратили распространение холеры, брюшного тифа, гепатита и детских диарейных болезней. Это стало несомненным успехом здравоохранения. Во многом благодаря санитарии улучшились здоровье и продолжительность жизни в первой половине XX века. Но предотвращение распространения патогена помешало нашим древним микробам-колонизаторам вроде H. pylori. Польза чистой воды настолько огромна, что ни в коем случае нельзя умалять ее важности. Но не стоит забывать и о скрытых последствиях, которые ограничивают состав нашего микробиома.
Ребенок может заразиться от кого угодно, в том числе выпив грязной воды, но чаще всего передача происходит неподалеку от дома. Мы не знаем обо всех способах передачи H. pylori от матери к ребенку, но исследования показали, что главный фактор для прогнозирования наличия у носителя этой бактерии – наличие его у матери.
Кроме того, дети получают микробы от старших братьев и сестер. В каком-то смысле они служат усилителем передачи от матери, давая микроорганизмам больше возможностей для распространения. Большие семьи – важный резервуар для организма. В семье с пятью детьми у 80 % детей есть старший брат или сестра. В семье с двумя детьми – у 50 %. До того как уровень жизни улучшился, дети часто спали в одной постели, иногда даже с родителями. Подобный близкий контакт способствовал передаче микробов, особенно в критические периоды вроде младенчества.
Что интересно, при совместном проживании взрослых, как мы показали в двух исследованиях, риск передачи H. pylori был крайне низок. Изучению подверглись семейные пары, лечившиеся от бесплодия, то есть группа, которая предположительно чаще вступает в физический контакт друг с другом – положительный анализ одного супруга не имел никакой связи с результатами другого, связь оказалась чисто случайной. Кроме того, изучали пары, лечившиеся от венерических заболеваний. В случае со многими организмами, например теми, которые вызывают гонорею и сифилис, вероятность подхватить болезнь растет с увеличением количества половых партнеров. А вот с H. pylori такой номер не проходит.
Если колонизация этой бактерии действительно случается в детском возрасте, то ей нужно поддерживать себя, чтобы «захватывать» на следующее поколение. Мы знаем из экспериментов на людях и обезьянах, что организму нужно время для приспособления к новому носителю. Некоторые не выживают – как, например, посев Барри Маршалла. Если условия жизни организма тяжелые, то вероятность передачи уменьшается.
Учитывая, сколько доз антибиотиков сегодня получают дети, вполне можно предположить, что огромное число колоний H. pylori погибает при лечении больного горла и воспаления уха. Даже один курс лекарств убивает от 20 до 50 % микробов. Я считаю, что в данной ситуации кто-то из нашего будущего поколения навсегда теряет свои H. pylori. В масштабе всей популяции тенденция накапливается. Практика лечения антибиотиками – это парадигма для исчезновения и других наших древних организмов-спутников. Возможность приспособления больше никто не гарантирует. Тысячелетиями обитая в надежно защищенном желудке, эта бактерия оказалась совершенно не готова к 70-летнему штурму с использованием такого количества лекарств.
Исследования показывают, что если мать потеряла свои H. pylori, то и шансы ребенка получить эту бактерию крайне малы. Так продолжается поколение за поколением. Началось все с сульфаниламидов в 30-е годы и пенициллина в 40-е, а сейчас в США и Западной Европе уже живет четвертое или пятое поколение пользователей антибиотиков. Из недавних исследований: молодые люди к двадцати годам получают в среднем семнадцать курсов антибиотиков – по сути, в то время, когда у женщин начинается детородный возраст. Потеря H. pylori у старших братьев и сестер – еще одна упущенная возможность для передачи. Чистая вода, небольшие семьи, множество антибиотиков – тройной удар.
И еще одна, последняя причина исчезновения: H. pylori очень любит «секс» с другими H. pylori. Это неотъемлемая часть ее биологии. Некоторые бактерии ведут практически отшельнический образ жизни, например те, которые вызывают сибирскую язву или туберкулез. Но вот для H. pylori свободная любовь – это смысл жизни. В старину у среднего человека, скорее всего, в желудке обитало сразу несколько штаммов – сейчас это видно по развивающимся странам. Опять-таки, одна из причин – загрязненная вода. Смеси разных штаммов представляют собой крепкое сообщество, участники которого постоянно обмениваются генами, популяция меняется в зависимости от ситуации в желудке. Подобный обмен делает сообщество легко приспосабливающимся практически к любым условиям, и оно способно воспользоваться всеми ресурсами желудка. Так может продолжаться годами или даже десятилетиями. Именно такую стратегию выработала H. pylori за многие века и эпохи: организмы, как обычно, конкурируют между собой, но при этом сотрудничают, чтобы гарантировать передачу новому носителю. Но сейчас, когда передача и поддержание жизни становятся все сложнее, количество отдельных штаммов, способных колонизировать желудок, постепенно сокращается.
* * *
Поняв, что всего за несколько поколений микробная экология человеческого желудка заметно изменилась, я начал сомневаться, что H. pylori всегда вредна. Тот факт, что бактерия вызывает воспаления, неоспорим. Но в то же время она жила в нас тысячелетиями, а большинство людей, которые из-за нее заболевали, особенно раком желудка, были пожилыми. Возраст среднего пациента превышал семьдесят лет, а среди тех, кому за восемьдесят, заболеваемость еще выше. С точки зрения безопасности населения H. pylori наносила не такой большой вред, как, скажем, малярия или дифтерия, которые убивали детей.
Я начал думать, что, возможно, при каких-то условиях воспаление может быть и полезно. Мои исходные идеи были расплывчатыми; даже предположить не мог, что же там полезного. Было понятно главное: если исчезают древние доминирующие организмы, это обязательно приведет к каким-то последствиям. Большинство коллег посчитали это ересью: раз H. pylori открыли как патоген, значит, изучать нужно в первую очередь наносимый ею вред и способы поскорее стереть ее с лица земли. Никто не думал об амфибиозе, только об уничтожении.
Позже все-таки удалось найти пользу. Сейчас, когда мы оглядываемся назад, она кажется очевидной, но на поиск ответов я потратил годы, и все это время большинство со мной не соглашалось. Переубедить так и не удалось: до сих пор многие врачи считают гастрит патологическим состоянием. По их мнению, нормальный желудок не может воспаляться. Главный вопрос, который поможет разрешить эту дилемму: а какой желудок нормальный?
Когда медики видят слизистую оболочку, заполненную лимфоцитами и макрофагами, они называют это состояние хроническим гастритом. Но ему можно дать и другое определение: это физиологическая реакция на наши «аборигенные» организмы. В толстой кишке и во рту есть воспалительные клетки, взаимодействующие с дружественными бактериями; точно так же и воспалительные клетки желудка взаимодействуют со своими бактериями. Возникает тот же самый вопрос: хорош или плох для вас гастрит, вызываемый H. pylori? Патологи, называющие его заболеванием, относят микроорганизм к патогенам, а вот экологи смотрят в совершенно другом свете.
Взаимодействие H. pylori с нашими предками развивалось в ключе обеспечения выживания организма. Поскольку в детстве и юности ее присутствие практически никак не вредит, естественный отбор «против» не ведется. Наоборот, малярия, например, настолько смертоносна для детей, что в течение тысячелетий собрался целый набор генов, который помогает сопротивляться.
Мы и наши древние, спокойные микробы, вроде H. pylori, постоянно адаптируемся друг к другу, держа равновесие, словно канатоходцы, расставляющие руки в стороны – если они не споткнутся, то спокойно перейдут на другую сторону. Микроорганизмы поселяются в определенных нишах и посылают сигналы человеческим клеткам, которые «отвечают» в виде давления, температуры и химических посланий – в том числе защитных молекул. То есть вырабатывается своеобразный язык. В рамках равновесия происходит динамическое регулирование воспалительных процессов в определенных местах. Это похоже на жизнь в браке: мы договариваемся, кто моет посуду, кто гуляет с собакой и т. д. Поведение одного партнера определяет поведение другого.
Например, количество воспалительных процессов в желудке определяет иммунный ответ. Возможно, взаимодействия в начальном периоде жизни, когда ребенок развивается, тоже определяют иммунный тон. Защитная система может быть «нервной» – человек чихает, едва по нему проползет какое-нибудь насекомое. Или «ленивой», особо не реагируя даже на патогены. Не существует чего-то универсального, подходящего всем. Тем не менее мы за тысячелетия развили определенные тона, они не случайны. С изменением кишечного микробиома иммунитет становится все более нервным.
Исчезновение H. pylori из желудка создало новую среду. Из древнего равновесия регулирование иммунитета, гормонов и кислотности желудка превратилось в танец без партнера. И, как при окончании любых долгосрочных отношений, последствия остаются на всю жизнь.
Изменения, произошедшие за последний век, распространились и за пределы желудка. Совершенно точно воздействию подвергся соседний пищевод – следующая остановка нашей саги. И отнюдь не последняя.
