12 апреля 2007 года указом президента РФ Сердюков был включен в состав Совета безопасности России и стал временно исполняющим обязанности министра обороны РФ в связи с тем, что председатель правительства РФ Михаил Фрадков попросил президента Путина об отставке своего кабинета в полном составе.

Премьер обосновал свою просьбу желанием предоставить президенту свободу кадровых решений накануне парламентских и президентских выборов. Путин отставку принял, попросив премьера и других министров временно исполнять свои обязанности. Преемником Фрадкова стал Виктор Зубков, Государственная дума утвердила его назначение 14 сентября.

18 сентября 2007 года Сердюков подал президенту рапорт об отставке. Сообщалось, что он решил покинуть пост министра обороны России, поскольку находился в родственных отношениях с новым премьер-министром Зубковым (стоит напомнить, что Зубков, в прошлом являвшийся петербургским руководителем Сердюкова – его тесть). По некоторым сведениям, инициатива отставки Сердюкова исходила от Зубкова. 24 сентября Путин обнародовал новый состав правительства. Отставку Сердюкова президент не принял и сохранил за ним его прежний министерский портфель.

В сентябре 2007 года президент Путин внес в Госдуму законопроект о создании госкорпорации «Ростехнологии», которая, по оценке «Коммерсанта», будет не только контролировать торговлю российскими вооружениями, но и займется производством и сбытом гражданской продукции. В ноябре того же года федеральный закон о государственной корпорации «Ростехнологии» был принят Госдумой и одобрен Советом Федерации. Пост генерального директора вновь созданной государственной корпорации занял бывший глава «Рособоронэкспорта» Сергей Чемезов. Сердюков же был назначен председателем ее наблюдательного совета. Назначение министра обороны на этот пост стало неожиданным: по оценке того же «Коммерсанта», ожидалось, что наблюдательный совет по рекомендации Чемезова возглавит первый вице-премьер Сергей Иванов, но этого не произошло.

Кроме того, Сердюков и сам имел неплохой шанс стать гендиректором «Ростехнологий»: его кандидатуру якобы лоббировал Зубков в обмен на поддержку инициативы Чемезова по передаче «Ростехнологиям» функций закупок вооружений для вооруженных сил РФ. В этом случае Чемезову мог быть предложен пост министра обороны, пояснял источник. Поскольку Чемезова это не устраивало, он принял решение отозвать свое предложение.

15 февраля 2007 года Сердюков был назначен президентом РФ Владимиром Путиным министром обороны Российской Федерации. На этом посту он сменил Сергея Иванова. Бывший глава оборонного ведомства, ранее совмещавший эту должность с постом вице-премьера, в тот же день был повышен в ранге до первого заместителя председателя правительства РФ. Президент, назначив Сердюкова на новую должность, подчеркнул, что задачи модернизации армии, на которые выделяются, по его словам, «огромные деньги», должен решать экономически подкованный человек.

«Ведомости» сообщали, что назначение стало неожиданностью для самого Сердюкова: ссылаясь на одного из его подчиненных, издание писало о том, что бывший глава ФНС намеревался участвовать в ранее запланированных мероприятиях в прежнем качестве. Пресса отмечала, что Сердюков на новом месте должен был взять на себя ответственность за все неудачи ведомства и связанные с ним скандальные происшествия – отвечать на неприятные вопросы об изувеченных призывниках, утонувших подлодках или взорвавшихся ракетах.

Многие известные политики и политологи выступили с комментариями по поводу кадровых перестановок в правительстве. В частности, заместитель председателя партии «Яблоко» Сергей Иваненко заявил, что «замена министра обороны на неизвестного человека не будет способствовать стабилизации в стране». Политолог Глеб Павловский прокомментировал новые назначения так: «Создается аппарат для реализации планов президента».

В марте 2008 года на президентских выборах победил первый вице-премьер России Дмитрий Медведев, чья кандидатура была выдвинута в декабре 2007 года рядом политических партий страны, в том числе «Единой Россией», и поддержана президентом Путиным. 7 мая 2008 года Медведев вступил в должность президента России. В соответствии с конституцией страны, в тот же день правительство сложило свои полномочия, после чего новый президент страны подписал указ «О сложении полномочий правительством РФ», поручив членам кабинета, в том числе и Сердюкову, продолжать действовать впредь до формирования нового правительства России. Тогда же Медведев предложил Госдуме утвердить Путина председателем правительства РФ. 8 мая 2008 года на заседании Госдумы Путин был утвержден премьером.

12 мая 2008 года Путин произвел назначения в правительство РФ. Сердюков вновь стал главой Минобороны.