5. Как взломать микробиом?

Учитывая все, что наш микробиом делает с нами и для нас, хочется спросить: можем ли мы создать с его помощью улучшенную версию самого себя?

Мы просто обязаны это сделать. Ведь мы постоянно изменяем свой микробиом. Если вы меняете соотношение растительной и животной пищи в своем рационе, уменьшаете или увеличиваете потребление алкоголя, то тем самым вы уже его изменяете. Вы меняете свой микробиом, даже когда пользуетесь антибактериальным мылом или проходите курс лечения антибиотиками.

Но что, если делать это целенаправленно? Какой могла бы быть ориентированная на микробов медицина?

Попробуйте думать о микробиоме как о собственном газоне. Пусть это будет нормальный, здоровый газон, с некоторым даже разнообразием – допустим, помимо травы, на нем растет немного клевера. Чтобы поддерживать газон в порядке и чтобы травы было больше, чем клевера, вы решите внести удобрение.

И здесь на сцене появляются пребиотики.

Вполне возможно, что вы никогда о них не слышали, но пребиотики – это те же удобрения для ваших микробов: они обеспечивают последних необходимыми питательными веществами, которые благоприятствуют определенным видам. В основном пребиотики – это растворимые углеводы, такие как фруктаны (например, инулин, лактулоза и – вкусное название! – галактоолигосахарид), входящие в состав некоторых фруктов и овощей. Эти углеводы ферментативно расщепляются бактериями толстого кишечника, такими как Ruminococcus gnavus, с образованием короткоцепочечных жирных кислот наподобие бутирата, которые обеспечивают питание клеток оболочки кишечника. Считается, что, стимулируя развитие полезных микроорганизмов, пребиотики воспроизводят некоторые преимущества естественной диеты с высоким содержанием клетчатки, похожей на диету наших предков.

К сожалению, единого определения пребиотиков не существует. Согласно Международной научной ассоциации по пробиотикам и пребиотикам, пребиотики – это “неперевариваемые вещества, которые обеспечивают благоприятное физиологическое действие на организм хозяина путем селективного стимулирования преимущественного роста или активности ограниченного числа бактерий, присущих данному организму”.

Было выполнено несколько рандомизированных контролируемых клинических испытаний пребиотиков (подобные исследования дают самые надежные результаты), и эти испытания показали определенный успех при лечении болезни Крона, запора, резистентности к инсулину. Однако большинство клинических исследований на сегодняшний день еще находятся на стадии доказательства безопасности, и число участников обычно слишком мало, чтобы делать достоверные выводы.

Итак, ваш газон какое-то время выглядел прекрасно, но потом случилось что-нибудь ужасное: его залило водой или он зарос сорняками. Что делать? Скорее всего, предстоит его выборочно пересеять.

Пробиотики – в большинстве своем бактерии, которые естественным образом обитают в кишечнике человека или в таких ферментированных продуктах, как йогурт. В основном это разные виды молочнокислых и бифидобактерий родов бифидобактериум (Bifidobacterium) и лактобациллус (Lactobacillus). Пробиотиками называют живые организмы, которые при приеме в определенных количествах полезны для здоровья. Еще их называют “хорошими” или “полезными” бактериями. Пробиотики можно купить в виде пищевых добавок, молочнокислых продуктов или суппозиториев. Некоторые пробиотические продукты содержат один-единственный штамм бактерий, другие – целый коктейль из разных видов бактерий и грибков. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) пока не одобрило ни одной заявки на пробиотические продукты, поэтому в США они сейчас продаются как пищевые добавки.

Было проведено довольно много клинических испытаний пробиотиков, особенно в последние годы в связи с успехами в расшифровке микробиома. Наиболее надежными можно считать данные, доказывающие профилактические и терапевтические эффекты пробиотиков при лечении диареи у детей и синдрома раздраженного кишечника у взрослых. Есть также перспектива у профилактики и лечения острого кишечного заболевания недоношенных новорожденных – некротического энтероколита. Другие потенциальные сферы применения пробиотиков – лечение ожирения, снижение уровня холестерина, а также регулирование синдрома раздраженного кишечника.

Среди целого ряда возможных эффектов от применения пробиотиков можно назвать выработку антимикробных соединений и ограничение вредных бактерий путем конкуренции за питательные вещества и пребиотики. Что интересно, пробиотикам не обязательно выживать, чтобы добиться положительного эффекта, – иногда они изменяют бактерии, просто проходя по желудочно-кишечному тракту.

Сегодня основная проблема состоит в том, что шумихи и рекламы вокруг пробиотиков гораздо больше, чем надежных исследований.

Не приходилось ли вам заглядывать в последнее время в отдел пищевых добавок в вашем супермаркете? Возможно, магазин органических продуктов рядом с моим домом в Боулдере – нетипичный пример, но в нем целая стена отведена микробам, которые, как предполагается, способны улучшить состояние вашего кишечника. К сожалению, настоящих доказательств того, что какой-либо из этих штаммов будет работать, почти нет. Хотя принципы, согласно которым отбирали и выделяли эти штаммы, вполне убедительны (например, они производят короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират), в большинстве случаев не было доказано, что они работают. Также неясно, остаются ли еще в препарате какие-то живые организмы после транспортировки, хранения и лежания на полке супермаркета; чтобы выжить, микроорганизмам необходимы очень специфические условия.

Самая большая проблема в другом: многие люди считают, что им подходит любой пробиотик. В любой другой ситуации мы никогда не бываем так легковерны. Представьте, что вы говорите своему другу или члену семьи: “Я плохо себя чувствовал. Но я слышал, что лекарства помогают.

И правда: я принял лекарство, и мне стало лучше”. Скорее всего, после этого вы услышите ряд уточняющих вопросов: “Какое именно лекарство? Почему именно это? Есть ли доказательства, что именно этот препарат нужно принимать при твоем заболевании?” Или даже: “Ты его случайно не у дилера на улице купил?”

Когда речь заходит о пробиотиках (или других основанных на изучении микробиома препаратах), такие вопросы, как правило, не задаются. Недавно у меня был очень похожий разговор с одной родственницей. Она пожаловалась, что безуспешно испробовала два типа пробиотиков, пытаясь вылечить синдром раздраженного кишечника (СРК), развившийся после большой дозы антибиотиков. Я спросил, по какому принципу она их выбирала, и услышал, что один препарат ей порекомендовал какой-то знакомый, а второй – фармацевт в аптеке. Я посоветовал родственнице попробовать препарат, действие которого на СРК подтверждено результатами рандомизированного контролируемого исследования. Она возразила, что этот препарат стоит намного дороже, однако чуть ли не на следующий день позвонила и сказала, что новый пробиотик помог ей гораздо лучше, чем два предыдущих. Теперь, год спустя, этот препарат по-прежнему помогает моей родственнице справляться с СРК.

Конечно, один пример – это несерьезно, но он только подтверждает, что, прежде чем лечиться, нужно все-таки поинтересоваться научными данными. Стоит спросить у врача или фармацевта, могут ли они рекомендовать какой-нибудь пробиотик, который с успехом прошел рандомизированное контролируемое исследование (как уже говорилось, самое надежное и достоверное). Если такой возможности нет, вы можете попробовать самостоятельно покопаться в научных журналах (на момент написания данной книги не существовало ни одного ресурса для пациентов, где аккумулировались бы подобные данные). Если и это не получится, то уж свежий йогурт с живыми культурами точно не повредит. Правда, есть данные, что разные виды йогуртов тоже действуют очень и очень по-разному.

Возвращаясь к аналогии с газоном – иногда не остается ничего другого, как снять весь верхний слой и положить новый дерн.

Люди с тяжелыми заболеваниями желудочнокишечного тракта могут в буквальном смысле изгадить себе всю жизнь и даже умереть. Одно из таких заболеваний – псевдомембранозный колит, который вызывается спорообразующим анаэробным микробом Clostridium difficile и сопровождается постоянной диареей. Больному приходится ходить в туалет десятки раз в день, и зачастую возникает даже угроза его жизни. В США это одна из самых распространенных внутрибольничных инфекций, которая ежегодно поражает 337 000 человек и убивает 14 000 из них.

Многие люди пытаются бороться с этой болезнью антибиотиками, но чаще всего они не помогают. Дополнение или даже альтернатива антибиотикам – пересадка пациенту микробов от здорового человека. Один из радикальных экспериментальных способов лечения псевдомембранозного колита – фекальная трансплантация. Да, это именно то, что вы подумали: здоровый донор, чаще всего родственник, предоставляет образец кала, из него готовят вытяжку, которую затем вводят пациенту. Для этого существует два пути: верхний и нижний. Оба работают эффективно, излечивая 90 % пациентов.

Исследование, которое я провел в Университете Миннесоты вместе с микробиологом Майком Садовски и доктором Алексом Хорутсом, показало, что до начала лечения микробное сообщество в стуле пациентов с псевдомембранозным колитом радикально отличается от фекальных сообществ здоровых людей и напоминает скорее вагинальные или кожные сообщества. Однако через несколько дней после фекальной трансплантации кишечные сообщества больных приходят в норму и все симптомы исчезают.

Фекальные трансплантации позволяют полностью восстанавливать микробную экосистему кишечника. До сих пор этот метод применялся только для лечения псевдомембранозного колита. Однако успех был настолько ошеломляющим, что теперь ученые активно интересуются тем, в каких еще случаях он может помочь. Как уже упоминалось, лабораторные опыты показали, что фекальная трансплантация может избавить мышей от ожирения. Очень заманчиво было бы попробовать применить эти наблюдения к лечению людей.

Возвращаясь к садовой метафоре: а можем ли мы сделать так, чтобы газон вообще не болел?

Вакцинация – наиболее эффективный из известных нам методов охраны здоровья. Вакцины по меньшей мере на 90 % снижают риск заболеть соответствующей болезнью, и за время, прошедшее с начала их применения, они спасли больше человеческих жизней, чем любое другое нововведение в области медицины, за исключением очистки питьевой воды.

Вакцины – величайший триумф человечества в области общественного здравоохранения. Как правило, их достаточно ввести один или несколько раз в детстве, чтобы потом на всю жизнь защитить себя от данной болезни. Оспа была бичом человечества по крайней мере со времен фараонов, она убила или лишила зрения многие миллионы людей. Но сегодня она побеждена благодаря вакцинации.

Вакцины очень избирательны: они учат вашу иммунную систему реагировать только на определенный тип бактерий – обычно представителей конкретного штамма – и не нацелены на другие, “полезные” бактерии. До сих пор вакцины применялись в первую очередь для борьбы с конкретными патогенами, начав – по понятным причинам – с наиболее опасных. Но по мере того как список доступных вакцин расширяется, мишенью становятся менее смертоносные виды микробов, в том числе даже те бактерии и вирусы, которые могут убить нас лишь через несколько десятилетий после заражения (например, вирус папилломы человека, или ВПЧ, – доказанная причина рака шейки матки).

Поскольку мы сегодня начинаем узнавать о роли некоторых бактерий в заболеваниях, против которых обычно не делают прививок, то, может быть, стоило бы разработать вакцины и против них? Как было бы хорошо, например, если бы мы могли избавиться от бактерий, выделяющих химическое вещество под названием триметиламин-N-оксид, которое приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний! Или от бактерий Fusobacterium nucleatum, которые обнаруживаются в опухолях толстого кишечника, или даже от тех видов кишечных организмов, которые способствуют очень эффективному – чересчур эффективному – извлечению энергии из вредных продуктов и таким образом помогают росту ожирения. На сегодняшний день это лишь вопросы, но открывающиеся перспективы безграничны.

А как насчет вакцинации против депрессии или посттравматического стрессового расстройства (ПТСР)? По данным Всемирной организации здравоохранения, депрессия в настоящее время стала главной причиной потери трудоспособности в США и быстро распространяется в развивающихся странах. Распространение депрессии идет параллельно с ростом других заболеваний, традиционно считающихся “западными”, таких как воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз и диабет (а мы уже знаем, что все они имеют как иммунную, так и микробную составляющую). Могут ли сыграть свою роль те почвенные бактерии, которые модулируют иммунную систему и контакта с которыми мы лишились? Экспериментально доказано, что почвенная бактерия Mycobacterium vaccae понижает уровень тревожности у мышей. Интересно, что в ситуации социального стресса (чаще всего мелкую мышь подсаживают в клетку к крупной доминирующей мыши, которая бьет новенькую) М. vaccae делает мышей более устойчивыми к стрессу, возможно, намечая модель для лечения стрессовых расстройств у людей.

Грэм Рук из Университетского колледжа Лондона вместе с Чаком Рэйсоном, психиатром из Университета Аризоны, и Крисом Лоури, преподавателем интегративной физиологии в Университете Колорадо, несколько лет назад предложили создать на основе M. vaccae вакцину для лечения депрессий. Они уже получили обнадеживающие результаты на мышах.