Владимир появился на свет на 40-й день после кончины отца. Его рождение было добрым знаком для династии московских Рюриковичей-Даниловичей. Чума, свирепствовавшая по всей Европе и Азии, не знала социальных различий: косила и простолюдинов, и князей. В 1353 г. в великокняжеской семье, кроме отца Владимира, умер великий князь Симеон Гордый и два его сына: 4-летний Иван и 2-летний Симеон. В тот же год от чумы скончался митрополит Феогност, и новым митрополитом стал Алексей, крестник Ивана Калиты и сын близкого к Калите боярина Федора Бяконта. В 1357 г. не стало старшего брата Владимира — Ивана. Владимир Андреевич остался единственным отпрыском своего отца.

Великий князь Московский и Владимирский Иван Красный заболел чумой в 1359 г., по завещанию, составленному им перед кончиной, он увеличил владения племянника, присоединив к Серпуховскому уделу Галич и Новый Городок. К моменту вступления на московский престол 9-летнего Дмитрия, будущего Донского, 6-летний Владимир Андреевич занимал третье место по старшинству в московском княжеском роду. После смерти родного брата Дмитрия — Ивана Владимир стал вторым лицом в московской княжеской династии. Это означало, что со временем он вполне может стать и великим князем, ведь на Руси был принят очередной порядок престолонаследия, и власть переходила от брата к брату.