1791 г. А. Макензи провел в Шотландии, где изучал топографию и географию, готовясь к новому большому путешествию с целью найти речные пути, ведущие от Атабаски к Тихому океану. Вернувшись в Канаду в 1792 г., он прошел от р. Св. Лаврентия, пользуясь сухими и речными путями, до озера Атабаска. Он выбрал для исследования большую реку (Пис-Ривер), впадающую с запада в Невольничью у ее выхода из озера (у 59° с.ш.). Он надеялся, что, поднимаясь по этой реке, может близко подойти к Тихому океану. Но долина повернула на юго-запад, затем — прямо на юг. Так он и плыл вверх по реке, пока не достиг 56° с.ш. Было позднее время года, и Макензи остановился на зимовку близ устья «Дымящейся реки» (Смоки-Ривер).

В начале мая 1793 г., когда река вскрылась, А. Макензи с девятью спутниками, включая «Английского вождя» продолжил плавание вверх по Пис-Ривер на большом, но очень легком индейском челне. Он прошел приблизительно еще 250 км и, обойдя каньон длиной 20 км, вновь сел в челн. Поднявшись по реке до другого каньона, прорезанного ею в Передовом хребте Скалистых гор, и перетащив суденышко через каньон, путешественники достигли у 56° с.ш., 124° з.д. двух рек, текущих в прямо противоположных направлениях — северном (Финли) и южном (Парснип); они составляли здесь Пис-Ривер. Куда идти — на север или на юг?

Посоветовавшись с местными индейцами, А. Макензи выбрал южное направление и поднялся по р. Парснип до истока близ 54°30' с.ш. и 122° з.д. После разведки оказалось, что на юге, за коротким и удобным волоком, течет на запад какая-то река, которая довела его до другой крупной и судоходной реки (Фрейзер), текущей за горным хребтом в южном направлении. Он надеялся спуститься по ней к Тихому океану и начал сплав, преодолевая пороги. Но через несколько десятков километров индейцы предупредили его, что дальнейшее плавание невозможно из-за порогов. Тогда А. Макензи вернулся к устью р. Уэст-Род (в 100 км выше по течению) и в сопровождении местных индейцев проследил ее до истока. На плотах он переправился через р. Дин, а затем повернул к югу и, пройдя через небольшую долину, окруженную заснеженными горами, вершины которых скрывались в облаках, достиг новой короткой реки (Белла-Кула). На индейских челнах отряд спустился к ее устью (у 52°30' с.ш.), она впадала в короткий рукав фьорда. Дабы рассеять всяческие сомнения, А. Макензи продвинулся далее к юго-западу, через два дня вышел к Тихому океану, к заливу Королевы Шарлотты, и на скале сделал надпись: «Александр Макензи, из Канады, по суше, 22 июля 1793».

При первом пересечении Северной Америки он проследил всю р. Пис-Ривер (1923 км), перевалил Передовой и Береговой хребты Скалистых гор, открыв между ними Внутреннее плато и верхний участок течения р. Фрейзер. Тем же путем в сентябре 1793 г. А. Макензи вернулся к озеру Атабаска, а после зимовки прибыл в 1794 г. на р. Св. Лаврентия, совершив второе пересечение материка и пройдя в обоих направлениях более 10 тыс. км.