Иезуиты не терпели, чтобы монахи других орденов, а тем более светские люди направлялись в «открытые» ими земли. Пользуясь своим влиянием при французском дворе, они всякими способами мешали другим исследователям бассейна Миссисипи, в частности «великому неудачнику» Роберу Кавелье де Ла-Саль.

Переселившись из Франции в Канаду, Ла-Саль, как и другие, мечтал обнаружить кратчайший путь из Атлантического океана в Тихий. Продвигаясь на юго-запад от озера Онтарио в легких челнах, он открыл в конце 1669 г. и проследил почти на всем протяжении р. Огайо (1580 км), мощный левый приток Миссисипи. Покинутый всеми спутниками за исключением одного индейца Ника, проводника и переводчика, Ла-Саль вернулся тем же путем в Канаду в конце 1670 г. с картой маршрута и записями (в XVIII в. они были утеряны). Осенью 1671 г. Ла-Саль и Ника (сопровождавший Ла-Саля во всех остальных экспедициях и побывавший с ним во Франции) с группой лесных бродяг прошли на челнах по озерам Эри и Гурон к западному берегу озера Мичиган — в этих водах еще не плавал никто из европейцев. Идя вдоль побережья на юг, они добрались до южного конца озера Мичиган. После недолгих поисков отряд перебрался на р. Иллинойс, которая «доставила» их челны в р. Миссисипи у 39° с.ш. Ла-Саль установил, что великий поток имеет в этом районе в общем юго-восточное направление, но все же надеялся, что он впадает в Тихий океан. На обратном пути в Канаду весной 1672 г. Ла-Саль поднялся по Иллинойсу и его левому притоку Канкаки до истоков и через короткий волок перешел на речку, впадающую в озеро Мичиган у 42° с.ш. Обследовав все восточное побережье Мичигана, он вернулся в Канаду в конце 1672 г.

Ла-Саль мечтал проследить все течение Миссисипи и присоединить ее бассейн к владениям французского короля. Заинтересовав своим планом Луи Фронтенака, губернатора Канады, Ла-Саль построил форт у Ниагары и снарядил судно для плавания по Великим озерам и рекам системы Миссисипи до ее устья. Для этого он вошел в долги, и кредиторы описали его канадские имения. Современники считали его гордым, холодным, беспощадным человеком. Торговцы мехами предполагали, что он хочет получить для себя монополию на пушной промысел в Северной Америке. Иезуиты возненавидели его и пытались отравить. Не оправившись еще от последнего отравления, больной Ла-Саль глубокой осенью 1678 г. пустился в путь и через озера Эри и Гурон достиг южного края Мичигана.

Оттуда он отослал судно обратно с грузом мехов, чтобы расплатиться с кредиторами и запастись провизией, а сам с 15–20 людьми перешел зимовать на р. Иллинойс и построил там форт. Не получая вестей из Канады, Ла-Саль с пятью спутниками ранней весной 1679 г., в распутицу, пешком отправился в Монреаль. Здесь он узнал, что его судно пропало без вести, а другое, отправленное для него из Франции, погибло. Он вернулся на запад, в форт на Иллинойсе. Но гарнизон форта восстал во время его отсутствия. Ла-Саль склонил на свою сторону местных индейцев, подстрекаемых К. Аллуэ, в союзе с ними победил мятежников и с грузом мехов летом 1680 г. прибыл в Монреаль, чтобы снарядить новую экспедицию.

Сборы заняли почти год. В конце июня 1681 г. он наконец отправился в дорогу и по льду замерзшего Иллинойса 6 февраля 1682 г. прибыл к устью. По Миссисипи плыли огромные льдины; потеряв неделю на ожидание, когда река очистится, Ла-Саль впервые спустился по ней до Мексиканского залива. 9 апреля весь бассейн Миссисипи он объявил владением французского короля Луи (Людовика) XIV и назвал его Луизианой. На следующий день Ла-Саль двинулся в обратный путь и, поднявшись по Миссисипи, через Великие озера вернулся в Восточную Канаду, а оттуда отправился во Францию. Он привез в Париж весть о присоединении к королевским владениям гигантской страны. Людовик XIV дал ему средства на снаряжение нескольких судов для новой экспедиции и назначил его губернатором Луизианы. Однако иезуиты не могли примириться с возвышением опасного соперника. Они добились того, чтобы командование флотилией поручили их ставленнику — личному врагу Ла-Саля. Экспедиция должна была в 1684 г. идти из Франции в Мексиканский залив й подняться по Миссисипи. Командующий флотилией в конце 1684 г. прошел мимо дельты великой реки, «не заметив» ее, а затем обвинил Ла-Саля в обмане. Тому с небольшим отрядом пришлось высадиться на безлюдный о. Матагорда (28° с.ш., у побережья Техаса) и там перезимовать. Весной 1685 г. он перешел на материк, к заливу Матагорда, и в устье р. Лавака построил форт. Осенью 1686 г. он решил идти сухим путем к Великим озерам, а оттуда в Восточную Канаду, иначе говоря, пересечь материк с юго-запада на северо-восток. Зимой 1687 г. Ла-Саль выступил в поход, но 19 марта был изменнически убит своими спутниками-французами, зарезавшими тремя днями раньше и Ника.