В природе произрастает в Европе и в Средиземноморье, также распространен в Америке, куда был завезен в 1672 году колонизаторами как лекарство от кожных болезней, таких как бородавки.

Чистотел натурализовался повсюду в мире в зоне умеренного климата.

Как сорняк чистотел широко распространен по всей Европейской части России, включая Кавказ. В Сибири встречается от Тюменской области до Тихого океана. Кое-где отмечен в Средней Азии. Огромные заросли чистотела можно наблюдать в горном Алтае, по скалистым берегам Катуни.

Кроме сорных мест, где он преимущественно встречается, чистотел растет в тенистых местах между кустарниками и в лесу по оврагам.

На равнинах чистотел редко встречается в дикой природе: как лопух и крапива, растет в основном у жилья, «под тыном», мы буквально ходим по нему, топчем ногами. Дитя глухих заборов и подворотен, заросших палисадников, кювет и канав, засоренных оврагов, запущенных садов и парков, помоек и свалок, строительных завалов и трущеб. Чистотел совершенно не боится тени, его можно найти и в густых зарослях сирени, и под огромными тополями.

Почему же этот народный лекарь с красивым названием выбирает такую укромную среду обитания? Дело в том, что чистотел не любит открытых мест и разгула ветра, у него слабый корень, хрупкие, ломкие в узлах стебли. Семенами чистотела лакомятся муравьи, размножают грызуны и птицы, сопровождающие человека: мыши, воробьи, ласточки.

Удивительна морозостойкость чистотела. Его молодые зеленые розетки, как у брусничника и клубники, выдерживают суровую зиму и появляются в конце марта с первыми проталинами, на неделю опережая болиголов и на две недели — крапиву.