Когда я только начинал изучать биологические памяти, я сосредоточился на ее формировании, возникающем при трех простейших формах обучения: привыкании, сенсибилизации и выработке классического условного рефлекса. Я выяснил, что, когда простая форма двигательного поведения изменяется под действием обучения, эти изменения непосредственно затрагивают нейронные цепи, ответственные за данную форму поведения, и меняют силу существующих связей. Память, записанная в нейронной цепи, сразу после этого уже может считываться.

Это открытие дало нам первые сведения о биологии имплицитной памяти — формы памяти, которая считывается бессознательно. Имплицитная память обеспечивает не только простые навыки восприятия и моторные навыки, но также в принципе и пируэты Марго Фонтейн и техник игры на трубе Уинтона Марсалиса, и точные удары Агасси, и движения ног любого взрослого человека, едущего на велосипеде. Имплицитная память служит проводником устоявшейся повседневной деятельности, не контролируемой сознанием.

Более сложные формы памяти, вдохновившие меня на первые исследования (эксплицитная память людей, предметов и мест), считываются сознательно и обычно могут находить выражение в образах или словах. Эксплицитная память устроена намного сложнее, чем простой рефлекс, который я изучал у аплизии. Ее обеспечивают сложнейшие нейронные сети гиппокампа и средней части височной доли, и есть множество мест, где она может храниться.

Эксплицитная память высокоиндивидуальна. Некоторых людей такие воспоминания никогда не покидают. К таким людям относилась Вирджиния Вулф. Ее детские воспоминания всегда оставались где-то на грани сознания, готовые явиться по первому зову и стать частью событий повседневной жизни, и она умела необычайно точно и подробно описывать события прошлого. Поэтому воспоминания Вирджинии Вулф о своей матери были свежи даже через много лет после ее смерти: «…она была там, в самом центре великого собора, который зовется детством, была там с самого начала. Мое первое воспоминание — о том, как я сидела у нее на коленях. <…> Затем я вижу ее в белом халате на балконе. <…> Чистая правда, что я неотступно думала о ней, пока мне не исполнилось сорок четыре, несмотря на то что она умерла, когда мне было тринадцать… эти сцены <…> почему они сохраняются нетронутыми год за годом, если только они не сделаны из чего-то сравнительно долговечного?»

Другие люди вспоминают прошлое лишь от случая к случаю. Я периодически задумываюсь о прошлом и вспоминаю тех двух полицейских, которые в день перед Хрустальной ночью пришли к нам в квартиру и приказали ее покинуть. Когда такие воспоминания всплывают в сознании, я как будто снова вижу этих людей и ощущаю их присутствие. Я могу зрительно представить встревоженное лицо мамы, физически почувствовать испытанный тогда страх и отметить, как уверенно действовал мой брат, когда брал с собой свои коллекции монет и марок. Когда я помещаю эти воспоминания в воображаемое пространство нашей маленькой квартиры, остальные детали на удивление отчетливо всплывают в моей памяти.

Мы вспоминаем события прошлого в подробностях примерно так, как сновидения, как будто мы смотрим фильм, в котором сами играем главную роль. Мы можем вспомнить даже свое эмоциональное состояние в тот или иной момент времени, хотя зачастую и в сильно упрощенном виде. Я до сего дня отчасти помню те эмоции, которые вызвал у меня мой первый сексуальный опыт с нашей домработницей Митци.

Как писал Теннесси Уильямс в пьесе «Молочный фургон здесь больше не останавливается», описывая то, что мы теперь называем эксплицитной памятью, «тебе когда-нибудь приходило в голову <…> что вся жизнь — это воспоминания, кроме одного мгновения настоящего, которое проходит так быстро, что ты едва успеваешь его уловить? Все это и правда воспоминания <…> кроме каждого уходящего мгновения».

Эксплицитная память дает нам возможность преодолевать пространство и время и воскрешать события и эмоциональные состояния, которые давно ушли в прошлое, но каким-то образом продолжают жить в нашем сознании. Но когда мы вызываем в памяти какое-то воспоминание (не имеет значения, насколько важное), мы выполняем больше работы, чем когда просто смотрим на фотографию 8 альбоме. Воскрешение событий в памяти — творческий процесс. По-видимому, наш мозг сохраняет только основу воспоминания. Когда мы вызываем его в памяти, основа проходит доработку и реконструкцию, в ходе которой в ней что-то пропадает, а что-то добавляется, что-то уточняется, а что-то искажается. Какие биологические процессы позволяют мне пересматривать историю собственной жизни с такой эмоциональной отчетливостью?

Когда мне исполнилось шестьдесят, я наконец набрался смелости, чтобы вернуться к изучению гиппокампа и эксплицитной памяти. Мне давно хотелось знать, применимы ли какие-то фундаментальные молекулярные принципы, которые мы открыли, изучая нейронную цепь простого рефлекса у аплизии, к сложным нейронным цепям головного мозга млекопитающих. К 1989 году в науке было совершено три серьезных прорыва, дававших возможность исследовать этот вопрос в лаборатории.

Первым было открытие, что пирамидальные клетки гиппокампа играют ключевую роль в восприятии животными окружающего пространства. Вторым — открытие замечательного механизма синаптического усиления в гиппокампе, названного долговременной потенциацией. Многие исследователи считали, что этот механизм может лежать в основе эксплицитной памяти. Третьим прорывом, непосредственно связанным с моим молекулярным подходом к обучению, было изобретение эффективных новых методов генетической модификации мышей. Мы с коллегами собирались приспособить эти методы для исследований мозга и попытаться с их помощью изучить работу эксплицитной памяти в гиппокампе в таких же молекулярных подробностях, в каких мы исследовали имплицитную память у аплизии.

Новая эпоха началась в 1971 году, когда Джон О'Киф из университетского колледжа Лондона сделал поразительное открытие, касающееся механизма обработки сенсорной информации в гиппокампе. Он обнаружил, что нейроны гиппокампа крысы регистрируют информацию не о какой-то одной форме сенсорных ощущений (такой как зрение, слух, осязание или боль), а обо всем пространстве, окружающем животное, то есть об ощущении, зависящем от информации, поступающей от разных органов чувств. Затем О'Киф обнаружил, что в гиппокампе крысы содержится отображение (карта) окружающего пространства, а элементами этой карты служат пирамидальные клетки гиппокампа, которые обрабатывают информацию о месте. Более того, характер последовательности потенциалов действия этих нейронов так четко связан с определенными участками пространства, что О'Киф назвал их «клетками места». Вскоре после этого открытия другие эксперименты, поставленные на грызунах, показали, что повреждения гиппокампа приводят к серьезным нарушениям способности животных к обучению навыкам, зависящим от пространственной информации. Это открытие свидетельствовало о том, что обнаруженная О'Кифом карта играет ключевую роль в восприятии пространства, то есть в нашем осознании окружающей среды.

Поскольку восприятие пространства возникает благодаря нескольким сенсорным ощущениям, это поднимало следующие вопросы: как совмещаются ощущения? как формируется карта пространства? как она, будучи сформированном, поддерживается?

Первые ключи к ответам на эти вопросы были подучены в 1973 году, когда Терье Лемо и Тим Блисс, работавшие постдоками в лаборатории Пера Андерсена в Осло, открыли, что связи в нейронных проводящих путях, ведущих в гиппокамп кролика, могут усиливаться под действием краткого всплеска нейронной активности. Лемо и Блисс тогда еще не были знакомы с работами О'Кифа и не попытались исследовать работу гиппокампа в контексте памяти, связанной с какой-то определенной формой поведения, как мы сделали с рефлексом втягивания жабр у аплизии. Вместо этого они применили подход, аналогичный тому, которым мы с Ладиславом Тауцем впервые воспользовались в 1962 году: они стали работать с нейронным аналогом обучения. Но их нейронный аналог был основан не на общеизвестных формах обучения, таких как привыкание, сенсибилизация и выработка классического условного рефлекса, а на нейронной активности как таковой. Они воздействовали на нейронный путь, ведущий в гиппокамп, очень быстрой последовательностью электрических стимулов (сто импульсов в секунду) и обнаружили, что в результате синаптические связи в этом пути усиливаются на время от нескольких часов до одного или нескольких дней. Лемо и Блисс назвали такую форму усиления синаптических связей долговременной потенциацией.

Вскоре выяснилось, что долговременная потенциация происходит во всех трех проводящих путях гиппокампа и что это далеко не единственный случай, где наблюдается подобный процесс. Долговременная потенциация оказалась целым набором слегка отличных друг от друга механизмов, каждый из которых увеличивает силу синапсов в ответ на стимуляцию разной частоты и характера. Долговременная потенциация сходна с долговременным усилением связей сенсорных нейронов с мотонейронами у аплизии: в обоих случаях наблюдается усиление синаптических связей. Но если долговременное усиление связей у аплизии имеет гетеросинаптическую природу и осуществляется за счет действия модуляторного нейромедиатора на гомосинаптический проводящий путь, то многие формы долговременной потенциации могут запускаться исключительно за счет гомосинаптической активности. Однако, как выяснили впоследствии и мы, и другие ученые, в преобразовании кратковременной гомосинаптической пластичности в долговременную гетеросинаптическую обычно задействованы нейромодуляторы.

В начале восьмидесятых Андерсен существенно упростил методику Лемо и Блисса, извлекая гиппокамп из мозга крысы, разрезая его на тонкие слои и помещая их в питательную среду. Это позволило ему наблюдать работу нескольких нейронных путей в определенном сегменте гиппокампа. Как ни удивительно, такие срезы мозга могут функционировать часами, если их правильно подготовить. Теперь вооруженные новым методом исследователи получили возможность изучать биохимию долговременной потенциации и наблюдать эффекты воздействия препаратов, блокирующих определенные компоненты передачи сигналов.

В ходе этих исследований начали выявляться основные вещества, задействованные при долговременной потенциации. В шестидесятых годах Дэвид Кертис, работая совместно с Джеффри Уоткинсом, открыл, что обычная глутаминовая аминокислота (глутамат) играет роль одного из главных нейромедиаторов в мозгу позвоночных (впоследствии мы выяснили, что в мозгу беспозвоночных тоже). Затем Уоткинс и Грэм Коллингридж установили, что глутамат воздействует в гиппокампе на два разных типа ионотропных рецепторов: AMPA и NMDA. AMPA-рецептор обеспечивает нормальную синаптическую передачу и реагирует на отдельные потенциалы действия в пресииаптическом нейроне. NMDA-рецептор, напротив, реагирует только на очень быстрые серии стимулов и требуется для долговременной потенциации.

Когда постсинаптический нейрон многократно стимулируют, как в экспериментах Блисса и Лемо, AMPA-рецепторы обеспечивают развитие сильного синаптического потенциал, который деполяризует клеточную мембрану на двадцать или даже тридцать милливольт. Эта деполяризация вызывает открывание ионных каналов NMDA-рецепторов, которые впускают в клетку кальций. Роджер Николл из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Гэри Линч из Калифорнийского университета в Ирвайне независимо друг от друга выяснили, что приток ионов кальция в постсинаптическую клетку при этом играет роль вторичного посредника (подобно циклическому АМФ), запуская долговременную потенциацию. Таким образом, NMDA-рецепторы способны переводить электрический сигнал синаптического потенциала в сигнал биохимической природы.

Эти биохимические реакции важны тем, что запускают молекулярные сигналы, которые могут передаваться по всей клетке и участвовать в длительных изменениях ее синапсов. В ходе этих реакций кальций активирует одну из киназ (так называемую кальциевую или кальмодулин-зависимую протеинкиназу), которая увеличивает синаптическую силу примерно на час. Николл впоследствии доказал, что притон кальция и активация этой киназы приводят к усилению синаптических связей за счет того, что вызывают сборку дополнительных AMPA-рецепторов и их встраивание в мембрану постсинаптической клетки.

Результаты исследований работы NMDA-рецепторов были с восторгом встречены нейробиологами, потому что показывали: эти рецепторы играют в нервной системе роль детектора совпадений. По своим каналам они пропускают в клетку кальций тогда и только тогда, когда отмечают совпадение двух нейронных событий, одного пресинаптического и одного постсинаптического. Для этого, во-первых, пресинаптический нейрон должен быть активирован и выделять глутамат, а во-вторых, AMPA-рецепторы постсинаптической клетки должны связывать глутамат и делоляризовывать клетку. Только в этом случае активируются NMDA-рецепторы, которые впускают в клетку кальций, вызывая долговременную потенциацию. Интересно, что еще в 1949 году психолог Дональд Хебб предсказал возможность обнаружения в мозгу нейронного детектора совпадений, задействованного в обучении: «Когда аксон клетки А <…> возбуждает клетку В и многократно или постоянно участвует в ее активации, в одной из этих клеток или в них обеих происходят какие-то процессы роста или метаболические изменения, и эффективность работы клетки А повышается».

Аристотель, а вслед за ним британские философы-эмпирики и многие другие мыслители, предполагал, что обучение и память каким-то образом обеспечиваются способностью к ассоциативной деятельности и формированию длительных мысленных связей между двумя идеями или раздражителями. Открытие NMDA-рецепторов и долговременной потенциации позволило нейробиологам выявить молекулярный и клеточный процесс, способный осуществлять эту ассоциативную деятельность.