Способность животных выживать без конечностей давно была по достоинству оценена биологами. Конечности можно пересчитывать, отрезать, осуществлять с ними всяческие манипуляции, оставляя при этом особь живой и даже не вскрывая ее. Конечностям некуда спрятаться от глаз биолога. Эта их незащищенность означает, что из всех механизмов, которые используются при создании организма, те, что задействованы при формировании конечностей, ныне исключительно хорошо известны. Мы многое знаем, к примеру, об одной из самых заметных их характеристик: а именно, что они торчат из нашего тела.

На двадцать шестой день после зачатия у плода появляются первые признаки будущих рук: два небольших выроста, по одному с каждой стороны, сразу позади шеи. По аналогии с зачатками листьев или цветов их называют почками конечностей. Спустя день или около того чуть ниже по корпусу формируется еще одна пара почек конечностей; это будущие ноги. Подобно всем другим выступаниям на поверхности эмбриона, почки конечностей поначалу представляют собой простое разрастание эктодермы, заполненное мезодермальными клетками. Там еще ничего нет – ни костей, ни мышц, ни сухожилий, ни кровеносных сосудов. В таком аморфном состоянии зачатки конечностей пребывают в течение примерно пяти недель. К этому времени начинают формироваться слабые очертания костей – первые признаки будущей структуры. Но даже и до этого момента почка конечностей не находится в покое, так как из малюсенького бугорка она превращается в отросток около 2 миллиметров длиной. На пятидесятый день после зачатия эмбрион может скорчиться или прижать к сердцу только что сформированные ручки. На пятьдесят шестой день он дотрагивается ими до носа.

Что заставляет почку конечностей вырастать в окружающее пространство? В 1948 году на этот вопрос ответил молодой американский биолог Джон Сондерс. Он заметил, что почки конечностей завершаются рядом необычных клеток. Они явно относятся к эктодерме – ткани, покрывающей весь эмбрион, но на верхушке почек приобретали другой вид: вместо своей обычной блинообразной формы становятся похожими на плотно пригнанные колонки. Сондерс окрестил эту структуру "апикальным (верхушечным) эктодермальным гребнем" и в своем желании узнать о ней больше решил ее удалить.

Подобно тому как зародыши тритонов были взяты для изучения организатора, так для изучения конечностей использовали цыплят. Сондерс прооперировал двадцать два куриных эмбриона: некоторые из них совсем юные, другие постарше. В каждом случае он удалял апикальный эктодермальный гребень у одного зачатка крыла, оставляя его на другой стороне нетронутым. После операции он плотно закрывал яйцо и ждал появления цыплят. Все прооперированные крылья несли следы характерных изменений: они были в различной степени ампутированы. Цыплята, прооперированные в том возрасте, когда почка конечностей только начинала разрастаться, демонстрировали признаки наиболее суровых ампутаций: в лучшем случае у них присутствовала плечевая кость (та, что ближе всего находится к лопатке), но кроме нее ничего не было – лучевая и локтевая кости, кости запястья и пальцев – все исчезло. У цыплят, которых прооперировали позднее, остались плечевая, локтевая и лучевая кости, но отсутствовали кости запястья и пальцы. Если операция была сделана еще позднее, отсутствовали только пальцы.

Этот эксперимент позволил объяснить, почему некоторые дети, такие, например, как Герман Хунтан, родятся без рук или ног. Наши почки конечностей также имеют апикальные эктодермальные гребни, и иногда с ними наверняка что-то случается. Гребни на зачатках рук Германа, вероятно, начали плохо функционировать вскоре после своего появления; а может быть, они и вовсе никогда не появились. Другие разновидности встречающихся у людей деформаций напоминают менее жестокие случаи ампутаций у цыплят, когда верхушечные гребни были удалены с крыльев на более поздних стадиях развития. В бразильских штатах Минас-Жерайс, Сан-Паулу и Баия живут семьи, страдающие недугом под названием ахейроподия, от греческих слов: a – отсутствие, cheiros – рука, podos – нога. Вместо рук и ног у жертв этого расстройства короткие культи без кистей и стоп. Они передвигаются, ползая на коленях, и получили у местных жителей прозвище алейжадиньос (aleijadinhos) – маленькие калеки. Это нарушение вызвано рецессивной мутацией, видимо довольно древней, так как она проявляется у представителей более чем двадцати семейств, причем все они – португальского происхождения. Поскольку мутация носит рецессивный характер, конечности не развиваются только у тех зародышей, которые имеют две копии мутантного гена. Наличие двух копий мутантного гена – это, как правило, признак инбридинга. Первыми обследованными алейжадиньос были дети супругов из Перамы, которые доводились друг другу – здесь мнения местных жителей расходятся – либо родными братом и сестрой, либо сводными (родными по отцу или по матери), либо дядей и племянницей.

Апикальный эктодермальный гребень – это скульптор, формирующий конечность. По мере того как развитие почки конечностей подходит к концу, гребень исчезает, оставляя за собой очертания пальцев рук и ног. Если гребень подвергается каким-либо нарушениям, то последствия не замедлят проявиться в окончательной форме наших конечностей. Эктродактилия "клешнепалых" из Уигтауна была следствием мутации, которая вызвала разрыв в середине гребня и, как результат, разрыв в середине формирующейся конечности. Сейчас известно, что мутации в четырех, как минимум, генах могут вызвать эктродактилию, но вполне возможно, что вскоре будет обнаружено большее их число.

Что же дает гребню, который представляет собой не более чем скопление клеток, такую силу в процессе формирования конечностей? Наиболее очевидным было бы предположить, что клетки, из которых образуются ткани конечностей – кости, сухожилия, кровеносные сосуды и так далее, – происходят из гребня. Однако это не так. Все эти ткани образованы мезодермой, которая лежит ниже гребня, а не самим гребнем. Только кожа есть производное эктодермы. Несомненная альтернатива этому объяснению состоит в том, что гребень важен не как источник клеток, а как источник информации: он диктует мезодерме, что та должна делать.

У зародыша действие на расстоянии обычно предусматривает работу сигналов. Именно так обстоит дело в почках конечностей. Апикальные эктодермальные гребни изобилуют сигнальными молекулами, в особенности теми, которые принадлежат к одному их семейству: фибробластных факторов роста (FGF). Эксперимент, выявивший в FGF источник силы гребня, был начат с хирургического удаления – в духе Сондерса – апикального эктодермального гребня с верхушки зачатка крыла на очень ранней стадии развития. Однако оголенной почке не было позволено вырасти в обычный обрубок крыла. Вместо этого на ее верхушку, более или менее в то место, где должен находиться гребень, была помещена силиконовая бусинка, смоченная в FGF. Результатом этого эксперимента была полностью выросшая конечность, если хотите – излеченная с помощью одного белка. В человеческом геноме FGF кодируется двадцатью двумя генами, из которых по меньшей мере четыре включаются на гребне. Никто не знает, почему их там так много, но все вместе они жизненно необходимы для функционирования гребня. Было бы преувеличением сказать, что для того, чтобы вырастить руку или ногу, нужно лишь немножко FGF, но очевидно, что этого "немножко" должно хватить надолго.

Гребневые FGF не только способствуют пролиферации мезодермальных клеток, они также поддерживают в них жизнь. Многие клетки при малейшем негативном стимуле совершают самоубийство. В их распоряжении имеется готовый молекулярный механизм, направленный на то, чтобы помочь им разделаться с собой. Под микроскопом самоубийство клетки выглядит потрясающе. В течение примерно одного часа обреченная клетка теряет свою прозрачность, затем внезапно сморщивается и исчезает, поглощенная соседними клетками. В почке конечности FGF останавливают машину смерти; они дают клеткам основание для жизни. И все же, хотя массовое самоубийство клеток – явно плохая вещь, гибель каких-то клеток необходима для формирования пальцев рук и ног, ибо если гребень – скульптор, то гибель клеток – его резец. На тридцать седьмой день после зачатия наши конечности такие же перепончатые, как и лапы у утки. В течение следующих нескольких дней клетки перепонок отмирают (чего у утки не происходит), и наши пальцы высвобождаются. Если у плода в конечностях имеется слишком много сигнальных FGF, клетки, которые должны умереть, этого не делают. У такого плода, или, вернее, у ребенка, которым он станет, пальцы на руках и ногах остаются соединенными вместе, как если бы на них была надета рукавица из кожи.

Когда Сондерс удалил апикальный эктодермальный гребень с молодой почки конечности, результатом была полная ампутация последней. Но если почка была старше и крупнее, тогда исчезали только те структуры, которые были расположены ближе к концу конечности, – запястье и пальцы. Почему? За прошедшие пятьдесят лет на этот вопрос было дано немало разных ответов. Один из последних, хотя наверняка не окончательный, приводит в качестве объяснения результаты двух новейших экспериментов. Первый из них показал, что гребневые FGF проникают в мезодерму на очень небольшое расстояние, около 200 микрон (одна пятая миллиметра). В молодой почке толщина 200 микрон содержит большой процент клеток-самоубийц по отношению к общей массе; в более крупной почке эта пропорция значительно ниже. Эти различия важны, поскольку почка конечности обладает скрытой структурой. Она может выглядеть как аморфное вместилище клеток, но и только что сформированная, представляющая собой ничтожный бугорок на боку у зародыша, она включает в себя мезодермальные клетки, которые в какой-то степени уже предчувствуют свою судьбу. Одним из них предназначено стать плечевой костью, другим – пальцами, остальным – всеми промежуточными частями. По мере роста почки конечностей каждая из этих клеточных популяций, в свою очередь, пролиферирует и растет. Когда молодая почка лишается своих FGF, страдают все популяции клеток с уготованной им различной судьбой; когда подобное случается с почкой на более поздней стадии развития, пораженными оказываются только клетки, находящиеся ближе к верхушке, а вместе с ними – кисти, стопы и пальцы.

Рассказ о формировании наших конечностей тесно связан с историей о самой позорной ошибке медицины XX столетия. В 1961 году австралийский врач Уильям Макбрайд сообщил о внезапном увеличении числа детей, рождающихся с деформированными конечностями. Сходные данные поступили несколько позже и от немецкого врача по фамилии Ленц. Оба медика предполагали, что дефекты развития вызваны седативным препаратом, который использовался для профилактики утренней тошноты и рвоты беременных и содержал химическое вещество фталимидо-глутаримид. Вскоре препарат приобрел печальную известность под своим торговым наименованием "талидомид". Вал новых сообщений катился по всей земле. К тому моменту, когда все закончилось, в сорока шести странах мира было зарегистрировано более 10 тысяч детей с вызванными талидомидом уродствами. Эпидемия обошла стороной лишь Соединенные Штаты, и то только потому, что некие скептики в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами не торопились с разрешением на продажу препарата, который к тому времени был третьим в списке лекарств, пользовавшихся наибольшим спросом в Европе.

Жертвы талидомида обладали очень специфическим видом деформации конечностей. В отличие от ахейроподии, их конечности не являлись следствием внутриутробной ампутации; у большинства детей были вполне сформированные кисти и стопы, равно как лопатки и тазовые кости. У них просто отсутствовало все, что должно было бы находиться между ними: лишенные длинных костей, кисти и стопы вырастали прямо из туловища. Такие конечности с виду напоминали ласты, и само состояние получило название "фокомелия", или синдром "тюленьих ласт".

Дети с фокомелией, случалось, рождались и прежде. Гойя (1746-1828), сочувствовавший различным проявлениям уродства и интересовавшийся ими, в своих тетрадях для зарисовок сделал очаровательный, выполненный сепией портрет молодой матери, с гордостью демонстрирующей своего изуродованного сына двум любопытным старушкам. В более ранней тератологической литературе время от времени упоминаются люди с этим недугом. Виллем Фролик в своих "Таблицах..." поместил портрет известного парижского жонглера XVIII столетия Марка Казотта, страдавшего фокомелией, которого публика знала также по прозвищу Маленький Пепин. Кроме того, Фролик включил в книгу изображение скелета Казотта, который и по сей день находится в парижском Музее Дюпюитрена, хотя, по горькой иронии, ноги у скелета как раз отсутствуют. Подобные случаи фокомелии могли быть вызваны какими-то химическими веществами или другими подобными агентами, но могли быть также и следствием мутаций, целый ряд которых служит причиной этого нарушения. Однако до 60-х годов XX века фокомелия оставалась редким явлением и не выходила из числа анатомических курьезов. Талидомид превратил ее в символ медицинской самонадеянности.

Каким образом талидомид оказывает свое столь разрушительное воздействие? Полная библиография работ по этому препарату и его последствиям насчитывает около 5 тысяч специальных исследований, но, несмотря на это, механизм его воздействия все еще до конца неясен. Некоторые детали все же понятны. Талидомид – тератоген, а не мутаген: дети жертв талидомида имеют не больше шансов на появление этого уродства, чем все остальные люди. Вместо этого талидомид задерживает пролиферацию клеток. Принимаемый беременными в то время, когда они наиболее подвержены симптомам утреннего недомогания (от тридцать девятого до сорок второго дня после зачатия), он циркулирует по всему организму матери и ребенка и останавливает деление клеток. Это происходит как раз в тот момент, когда формируются первые популяции клеток, те самые, которые в дальнейшем образуют отдельные части конечностей у ребенка. В зависимости от конкретных сроков продолжительности этого воздействия зачатки одной или нескольких костей прекращают свой рост, в результате чего образуется конечность с недостающими частями. Предполагается также, что талидомид может препятствовать, вполне прямым способом, работе фибробластных факторов роста, которые так необходимы для развития почки конечностей, однако вопрос этот пока что сохраняет чисто гипотетический характер. Каков бы ни был modus operandi талидомида, этот, по определению, могущественный препарат по-прежнему сохраняет свою притягательность для фармацевтов. Запрет на его применение потихоньку нарушается, так как поступают все новые предложения по поводу его использования против ряда заболеваний. В Южной Америке его употребляют для лечения проказы. Это значит, что дети с изуродованными конечностями с неизбежностью появятся вновь, так как препарат, возможно, будут принимать женщины, еще не подозревающие о своей беременности.