Откуда берутся лекарства?

Такова история скрываемых данных. В оставшейся части книги мы обсудим, как фармацевтические компании формируют у врачей неправильное представление о действии лекарств, снабжая их необъективными данными и проводя скрытые маркетинговые мероприятия. Я расскажу, как исследования превращаются в фарс из-за серьезных изъянов в методике и как государственные ведомства не осуществляют должный контроль в сфере распространения медикаментов. Но сначала нужно понять, как изначально создаются лекарства и как они вообще появляются на прилавках аптек. Это грязный бизнес, искусство, сравнимое с черной магией, и его секреты держатся в тайне от врачей и пациентов. На каждом шагу здесь расставлены ловушки, участники этой системы руководствуются странными мотивациями, а ужасные истории об эксплуатации людей можно услышать от каждого. Именно из этих темных сфер и появляются лекарства.

От лабораторных исследований до таблетки

Лекарство – это молекула, которая оказывает какой-нибудь положительный эффект на определенный орган или систему человеческого организма.¹ К счастью, недостатка в таких молекулах не испытывается. Некоторые из них можно найти в природе, а именно – выделить из растений, что вполне резонно, так наш молекулярный состав похож на структуру представителей флоры. Иногда медики просто выделяют нужную им молекулу из конкретных видов, но обычно к ним еще добавляют дополнительные элементы, или наоборот, удаляют некоторые из них в ходе сложного химического процесса в надежде на то, что удастся либо увеличить потенциал действия лекарства, либо уменьшить интенсивность его побочных эффектов.

Часто у ученых уже есть некоторое представление о механизмах функционирования человеческого организма, на которые нужно воздействовать, и в большинстве случаев речь идет о копировании принципа работы, который лежит в основе действия существующего лекарства. Например, в нашем организме есть энзим под названием циклооксигеназа, который участвует в выработке молекул, сигнализирующих о начале воспаления. Если блокировать действие этого энзима, то можно уменьшить боль. Есть много лекарств, действующих именно по этому принципу, включая аспирин, парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен и так далее. Если вам удастся найти новую молекулу, блокирующую действие циклооксигеназы, и эта молекула будет работать в пробирке, то, скорее всего, она будет действовать точно так же и в организме животного, а если это так, то она, вероятно, поможет снизить боль и у человека. Если ничего опасного не произошло с животными или людьми за определенный период после того, как они приняли лекарство, блокирующее действие вышеупомянутого энзима, то ваш новый препарат, вероятнее всего (но не обязательно), будет безопасным.

Разработка нового лекарства, которое действует по совершенно другому принципу, гораздо более рискованное предприятие, так как такой препарат непредсказуем и с очень большей степенью вероятности может не оправдать себя на каком-либо этапе исследования из описанных выше. Однако создание такого нового лекарства может стать значительным рывком вперед в науке и медицине. Мы рассмотрим достоинства и недостатки копирования и изобретения лекарств позднее.

Один из способов разработки лекарств – процесс под названием «скрининг», одно из самых нудных занятий, которое только можно придумать для молодого сотрудника научной лаборатории. Сотни, может быть, даже тысячи молекул, незначительно отличающихся друг от друга формой и размерами, синтезируются в надежде, что они окажут какое-либо положительное воздействие на конкретный участок нашего организма. Затем нужно разработать лабораторный метод, который позволит понять, вызывает ли это лекарство изменения, которые вы ожидали увидеть – блокирование действия энзима, например, – после чего необходимо проверять все лекарства одно за другим, измеряя силу их действия, до тех пор, пока не найдется подходящее. В течение этого процесса генерируется много ценных данных, но потом они либо просто уничтожаются, либо запираются в архивах какой-нибудь фармацевтической компании.

Когда вы нашли какое-то вещество, которое действует в пробирке, вы даете его подопытному животному. На этом этапе нужно фиксировать много различных данных. Какое количество лекарства наблюдается в крови у подопытного животного после того, как оно попало к нему в организм? Если концентрация действующего вещества незначительная, то вашим пациентам придется проглотить лошадиную дозу препарата, чтобы он подействовал, что очень непрактично. Как долго лекарство остается в крови перед тем, как распадется в организме? Если этот период составляет 1 час, то пациентам придется принимать по таблетке каждый час, то есть 24 раза в сутки, что также не представляется возможным. Можно посмотреть, во что превращается молекула нового лекарства, после того как она расщепляется в организме, и проверить, не являются ли эти продукты распада опасными веществами.

В то же время нужно уделить внимание проверке токсичности лекарства – особенно важный аспект, из-за которого иногда лекарство нельзя использовать совсем. Вам также захочется узнать уже на ранних стадиях разработки, вызывает ли новое лекарство, например рак, чтобы отказаться от него, как можно раньше, если подтвердятся самые худшие опасения. И тем не менее, иногда все же можно создать и такое токсичное лекарство, если предполагается, что пациент будет принимать его лишь в течение нескольких дней. Также может быть создан препарат, который действует на репродуктивную систему, но если он предназначен, скажем, для лечения болезни Альцгеймера, то данное обстоятельство вызывает меньше опасений (я подчеркиваю, что опасений такие препараты вызывают меньше, хоть все же и вызывают их, так как пожилые люди тоже занимаются сексом).

На этом этапе применяют много стандартных методов. Например, чтобы ответить на вопрос, вызывает ли ваше лекарство рак у лабораторных животных, ученым придется потратить несколько лет, но даже если такую проверку необходимо провести для получения лицензии из государственного ведомства, сходные ранние тесты производятся сначала в пробирке. Один из примеров – тест Эймса, который позволяет очень быстро понять, вызывает ли лекарство мутации у бактерий, просто наблюдая, на какой питательной среде они чувствуют себя более комфортно.

Стоит заметить на этом этапе, что почти все лекарства, оказывающие нужный эффект, также обладают нежелательными токсичными свойствами при определенной, завышенной дозе. Это закон жизни. Структура человеческого организма очень сложна, однако его формируют лишь около 20 000 генов, поэтому множество строительных блоков, из которых состоит наше тело, используются многократно, и это означает, что вещество, воздействующее на определенный участок организма человека, может также в большей или меньшей степени воздействовать и на другой участок при приеме более значительных доз препарата.

Таким образом, сначала необходимо провести тесты на животных и лабораторные исследования, чтобы узнать, действует ли лекарство на другие параметры организма, такие как электрическая проводимость сердца, что сделает его неподходящим для людей. Придется также выполнить ряд различных отсеивающих тестов, чтобы узнать, оказывает ли препарат действие на основные рецепторы клеток, реагирующие на лекарственные средства, на почки и легкие грызунов, на сердце собаки, на ее поведение, и провести различные анализы крови. Нужно изучить продукты распада лекарства в клетках животных и человека, и если получатся разные результаты, можно попробовать испытать препарат на других видах животных.

Затем препарат дается все в более больших дозах животным, пока они не погибнут или пока у них не появятся ярко выраженные симптомы отравления. На основе этого можно узнать максимально допустимую дозу у различных видов (обычно это грызуны, например, крыса, мышь и пр., или другие животные, чаще собака), а также лучше понять, какой эффект производят дозы, близкие к летальным. Прошу прощения, если это звучит жестоко, но я считаю, что поскольку страдания зверей сведены к минимуму, то испытывать действие лекарств на них допустимо. Вы можете согласиться со мной или нет, но в любом случае просто постарайтесь не думать об этом.

Если пациенты будут принимать препарат в течение долгого промежутка времени, нужно особенно тщательно изучить действие, которое он оказывал на животных при длительном употреблении, поэтому его придется давать лабораторным крысам или собакам по крайней мере в течение месяца. Это важная часть исследования, ведь когда исследователь впервые начнет проводить испытания на людях, он не сможет давать своим пациентам лекарство дольше того срока, в течение которого его принимали подопытные животные.

Ученому может не повезти. Всегда есть вероятность, что создастся такая ситуация, когда лекарство не вызовет никаких побочных эффектов у животных, но будет токсично для людей. Такое явление не очень распространено, но иногда все же встречается. Так, практолол был лекарством, использовавшимся как бета-блокатор, очень действенный против многих болезней сердца, а его молекула выглядит почти точно так же, как и молекула пропранолола, который широко распространен и достаточно безопасен. Но неожиданно практолол стал вызывать так называемый слизисто-кожно-глазной синдром – ужасное расстройство. Поэтому нам нужно собрать много данных по всем лекарствам, чтобы отслеживать подобные случаи как можно раньше.

Как вы уже поняли, процесс создания и исследования лекарств очень долгий и дорогой, но даже после всех проверок вы не можете быть уверены в том, что принимаете эффективный и безопасный препарат, когда он попадает вам в руки, потому что он еще никогда не давался ни одному человеку. Принимая во внимание невероятность получения нужной комбинации свойств при разработке лекарств, я считаю чудом тот факт, что они вообще действуют. Еще большим чудом я считаю то, что мы смогли разработать безопасные лекарства и что такое создание лекарственных препаратов оказалось технически возможным.

Ранние исследования

Итак, наступил волнующий момент, когда исследователь готов в первый раз дать лекарство людям. Обычно для таких исследований набирается группа здоровых добровольцев, около 10 человек, которые в условиях стационара начинают принимать препарат в возрастающих дозах, а ученый замеряет все параметры организма, такие как работа сердца, концентрация препарата в крови и пр.

Обычно сначала дается одна десятая от обычной дозы, не вызывающей побочных эффектов, размер которой был определен при наблюдении за животными, показавшими наибольшую чувствительность к препарату. Если после приема лекарства добровольцы чувствуют себя нормально, доза удваивается, потом утраивается и т. д. На этом этапе исследователю хочется надеяться, что лекарство вызывает побочные эффекты только при приеме высоких доз, если вообще вызывает их, и конечно, хотелось бы думать, что такие нежелательные явления возникнут при приеме гораздо больших доз препарата, чем требуется для оказания полезного эффекта на организм. Размер эффективной дозы определяется при исследованиях на животных. Из всех лекарств, которые доходят до этого этапа исследований («Этап 1»), только 20 % будут лицензированы и выпущены на рынок.

Иногда – к счастью, довольно редко – на этом этапе могут произойти непредвиденные и ужасные события. Вы помните случай с TGN1412, когда группе добровольцев был дан совершенно новый препарат, который действовал на пути передачи сигналов по иммунной системе. Для них все закончилось реанимацией и ампутацией пальцев на руках и ногах. Это показательный пример, демонстрирующий, что не стоит давать лекарство одновременно всем испытуемым, если оно непредсказуемо и принадлежит к новому классу препаратов.

Большинство новых лекарств представляют собой более традиционные молекулы, и самое неприятное, что они могут вызывать, это тошноту, головокружение, головную боль и т. д. Исследователю также понадобится несколько человек для контрольной группы, которые будут принимать таблетку-пустышку, не содержащую никакого лекарства, чтобы можно было определить, действительно ли все эти реакции вызваны приемом препарата или же все симптомы – просто следствие тревоги и страха подопытных.

Тут читатель может спросить: да какой же сумасшедший позволит отдать собственное тело для проведения таких экспериментов? Я с вами солидарен в этом вопросе. Существует, конечно, давняя и благородная традиция в науке проводить эксперименты на себе. Могу даже привести пример из жизни: есть у меня приятель, который устал кормить своих комаров всякими хитрыми искусственными способами, поэтому он просто засовывал руку в инсектарий и давал насекомым вволю насытиться, таким образом, можно сказать, что он написал докторскую диссертацию кровью, причем своей собственной. Однако когда ученый проводит свой собственный эксперимент, он лучше знает, чем рискует. А вот чем руководствуются люди, соглашающиеся принять участие в первых клинических исследованиях лекарств на человеке? Неужели слепой верой в науку и законодательство?

В США до 80-х годов такого рода исследования часто проводились на заключенных. Вы можете возразить, что с тех пор количество случаев принуждения лиц, отбывающих срок, к участию в исследованиях все же значительно снизилось. Сегодня участие в качестве «подопытного кролика» в клинических исследованиях – источник легких денег для молодых, здоровых людей, которым особо выбирать не приходится. Порой это студенты, безработные, а иногда и того хуже. До сих пор в научной среде не могут разрешить важный этический вопрос: могут ли такие люди дать осознанное согласие на предложения подобного рода, если им очень нужны деньги, а за участие в эксперименте предлагают хорошее вознаграждение?²

Тут создается неловкая, щекотливая ситуация. Плата за участие таких людей в исследованиях не должна быть высокой, чтобы снизить вероятность возникновения «неправильной мотивации», ненужной тяги риску или к действиям, которые могут принести вред здоровью, и ограниченная сумма вознаграждения в принципе может послужить хорошим защитным механизмом. Однако, принимая во внимание реальные условия, в которых живут большинство участников «Этапа 1», я бы настоял на том, чтобы им все же платили хорошо. В 1996 году общественности стало известно, что компания Eli Lilly набирала кандидатов для участия в клинических исследованиях среди бездомных алкоголиков в местной ночлежке.³ Один из директоров фармацевтической корпорации заявил: «Эти люди сами жаждут помочь обществу».

Это, конечно, крайний случай, но и при самом лучшем раскладе добровольцы приходят всегда из менее обеспеченных слоев общества, что создает такую ситуацию, когда лекарства, которые все мы принимаем, испытываются – грубо говоря – на бедных. В США быть бедным означает не иметь медицинской страховки, что поднимает другой интересный вопрос. В Хельсинкской декларации, кодексе этики, согласно которому должны проводиться все мероприятия в медицине, говорится, что проведение исследования оправдано, если популяция, откуда набирают участников, сможет извлечь пользу из его результатов. Под этими словами подразумевается, что, например, новое лекарство против СПИДа не должно испытываться на жителях африканских стран, которые никогда не смогут позволить себе купить такой дорогой препарат. Однако и безработным, не имеющим медицинской страховки гражданам США также не доступны дорогие медикаменты, поэтому непонятно, какую пользу это исследование принесет им. Более того, большинство агентств не лечат пострадавших бесплатно, и никто не предоставит им компенсации за страдания и за потерю заработной платы. Это странный мир, о существовании которого научному сообществу поведали ученый, специалист по этике Карл Эллиот и антрополог Роберт Абади, который жил некоторое время с участниками «Этапа 1» исследований, собирая материал для написания докторской диссертации.⁴ Представители фармацевтических компаний употребляют по отношению к участникам клинических исследований термин «оплачиваемые волонтеры», который представляется мне оксюмороном. Производители лекарств также делают вид, будто бы подопытным не платят за участие, а просто компенсируют им потраченное на исследования время и расходы на дорогу. Сами участники не испытывают подобных иллюзий.

Оплата часто колеблется от 200 до 400 долларов в день. Исследования могут длиться несколько недель или дольше, а добровольцы порой принимают участие в нескольких экспериментах в год. Деньги – ключевое звено процесса, а оплата часто осуществляется по завершению исследований, поэтому подопытные смогут получить деньги полностью при условии прохождения через все этапы эксперимента, если только они не докажут, что выбыли из процесса из-за наличия серьезных побочных эффектов. У участников, как правило, мало экономических альтернатив, особенно в США, а перед исследованиями им обычно выдаются многостраничные формы с малопонятным содержанием, в которых сложно ориентироваться и которые трудно понять.

Работая «подопытным кроликом» на полную ставку, как это делают многие, можно иметь доход, превышающий даже размер минимальной заработной платы. Для многих из «кроликов» участие в исследованиях лекарств и в самом деле самая настоящая работа, только она не узаконена, здесь нет правил и уставов, которые закрепляют права и обязанности. Наверное, именно поэтому многие чувствуют себя неловко, если такая «работа» становится их основной профессией и источником дохода; в результате возникают новые проблемы. Участники исследований неохотно жалуются на плохие условия, потому что хотят участвовать и в других исследованиях в будущем. По этой же причине они не обращаются к адвокатам. Никому не хочется выбыть раньше времени из числа участников из-за страха потерять источник дохода, даже когда исследования становятся неприятными и болезненными. Один из участников назвал все происходящее «экономикой умеренных пыток» (умеренно жестокая экономика). «Вам платят не за то, чтобы вы делали свою работу. Вам платят за то, чтобы вы терпели».

Если у вас возникнет желание исследовать этот скрытый от посторонних глаз мир, могу порекомендовать вам маленький журнал под названием Guinea Pig Zero («Подопытный кролик № 0»), который распространяется в виде ксерокопий. Всем, кто привык думать, что медицинские исследования проводятся врачами в белоснежных халатах, пишущими красивым почерком изящные отчеты и разносящими их по офисам в здании из стекла и металла, статьи из этого журнала раскроют глаза на неприглядную правду жизни.

Журнал «Подопытный кролик № 0» публиковал материалы расследований смертей людей, имевших место во время «Этапа 1», советы для участников и длинные, заумные рассуждения об истории движения «подопытных кроликов» или, как сами участники исследования называют то, чем они занимаются, «нашей кровавой, ссаной работе». На страницах журнала можно найти иллюстрации грызунов, лежащих на спинках с термометрами в анусах, или с готовностью подставляющих свои животы под скальпели. Цель публикации всех этих материалов – не просто впустую покритиковать медиков или дать советы, как сломать систему. Добровольцы создали свою систему «учетных карточек участников исследований» и даже обсуждали возможность создания профсоюза:

Эти учетные карточки были информативны, трогательны и забавны, но, как можно было догадаться, эта выдумка пришлась не по душе фармацевтическим компаниям. Когда три такие карточки попали в руки сотрудников журнала Harper’s, все закончилось иском по обвинению в клевете, после чего газетчикам пришлось принести извинения. Сходная история произошла после выхода в колонке новостей Bloomberg статьи в 2005 году, в которой более десятка врачей, ученых и правительственных чиновников утверждали, что фармацевтические компании не обеспечивают участникам клинических исследований нормальной защиты. По их словам, три нелегальных иммигранта из Латинской Америки признались, что подвергались угрозам со стороны клиники, на которую они жаловались. Их пугали депортацией.

Конечно, мы не можем полагаться исключительно на альтруистические чувства людей, чтобы популяризовать в обществе участие в клинических исследованиях. Однако даже когда альтруизм и имел место, исторически он проявлялся в экстремальных или необычных обстоятельствах. Например, до заключенных в исследованиях лекарств принимали участие идейные уклонисты от военной службы. Они носили одежду, кишащую блохами, чтобы заразиться тифом, и участвовали в «Большом голодном эксперименте», чтобы помочь врачам союзников понять, как нужно лечить узников концлагерей, страдавших от недоедания (некоторые голодающие совершали жестокие акты самокалечения).⁶ Сейчас вопрос стоит не о том, считаем ли мы мотивации участников исследований и законодательство приемлемыми. Нам нужно признаться самим себе, на самом ли деле мы слышим об этом впервые или же просто все это время не хотели замечать происходящего и заметали не понравившиеся нам факты под ковер. Вероятно, вы представляли себе, что все исследования проводятся в университетах, и 20 лет назад такая точка зрения, возможно, и была бы актуальной. Но с недавнего времени исследования все чаще и чаще проводятся сторонними компаниями, обычно вдали от университетов, в маленьких частных клиниках, принадлежащих организациям, которые заключают договоры субподряда с фармацевтическими компаниями. Эти организации разбросаны по всему миру, но за ними все равно следят структуры, созданные для улаживания этических и процессуальных вопросов, возникающих при проведении крупных институтских исследований, а не в среде малого бизнеса. В США в частности можно приобрести лицензию в каком-нибудь Институтском наблюдательном совете по сходной цене, так что если в одном комитете по этике вам не понравилось предложение или дали от ворот поворот, вы просто идете в другой.

Это очень интересный аспект медицины. «Этапы 2 и 3» тоже проводятся сторонними организациями, но прежде чем перейти к ним, нужно рассказать, что эти этапы собой представляют.

«Этапы 2 и 3»

Итак, в ходе эксперимента на нескольких здоровых людях, которых принято называть в широких кругах «добровольцами», исследователь установил, что его лекарство в целом безопасно. Теперь его нужно дать пациентам, страдающим заболеванием, которое исследователь намеревается лечить, чтобы понять, действует оно или нет.

Это мероприятие проводится в рамках «Этапов 2 и 3» клинических исследований перед тем, как лекарство попадет на рынок. Граница между «Этапами 2 и 3» очень размыта, однако в широком смысле во время «Этапа 2» исследователь дает лекарства группе пациентов в количестве примерно 200 человек и пытается собрать информацию по результатам лечения, побочным эффектам и величине доз за короткий срок. В это время можно будет в первый раз проверить, действительно ли ваше гипотензивное средство понижает кровяное давление при приеме пациентами, страдающими гипертензией. И точно так же можно будет впервые узнать о самых распространенных побочных эффектах.

На «Этапе 3» лекарство дается уже большей группе пациентов, где количество человек колеблется от 300 до 2 000. Исследователь снова регистрирует результаты приема препарата пациентами, побочные эффекты, уточняет дозировку. Важнее всего, что «Этап 3» представляет собой рандомизированное контролируемое исследование, во время которого новое лекарство сравнивается с каким-нибудь другим препаратом. Как вы вскоре увидите, во всех предварительных исследованиях, проводимых до выпуска медикаментов на рынок, участвует сравнительно небольшое количество людей, и это приводит к тому, что редкие побочные эффекты регистрируются очень нечасто. К этому вопросу мы еще вернемся несколько позже.

И здесь самое время снова задать вопрос: «Кто все эти пациенты и откуда они взялись?» Понятно, что состав группы участников исследований не может быть репрезентативным и не отражает в полной мере многообразия всех пациентов по ряду различных причин. Во-первых, нам нужно рассмотреть мотивы, которые заставляют людей принимать участие в подобного рода мероприятиях. Было бы прекрасно думать, что все мы признаем важность исследования для общества и что все исследования действительно являются общественно значимыми. К сожалению, во время большинства исследований тестируются лекарства, представляющие собой копии продуктов других компаний, так что инновация задумана всего лишь для того, чтобы принести прибыль фармацевтической компании, а не чтобы сделать скачок вперед в медицине и найти новые способы лечения пациентов. Людям сложно разобраться, в самом ли деле исследование, в котором им предлагают принять участие, представляет собой важный научный эксперимент, направленный на решение значимого клинического вопроса, и в связи с этим можно понять, с какой неохотой пациенты соглашаются стать «подопытными кроликами». В любом случае состоятельные пациенты из развитых стран мира менее расположены принимать участие в исследованиях и отказывают от них почти поголовно. Ввиду этого феномена возникает несколько интересных вопросов как этического, так и практического характера.

В США, где у миллионов людей нет средств на оплату медицинских услуг, клинические исследования часто преподносятся как возможность бесплатно посетить врача, сделать рентген, сдать кровь для анализа и пройти лечение. В одном исследовании авторы проверили наличие медицинской страховки у людей, согласившихся участвовать в клинических испытаниях, и у тех, кто отказался.⁷ Среди участников встречались разные люди, но все равно согласившиеся стать «подопытными кроликами» в семь раз чаще не имели медицинской страховки. В другом исследовании изучались стратегии, направленные на увеличение количества участников клинических испытаний благодаря набору среди выходцев из Латинской Америки, представителей населения, получающих низкую зарплату и плохое медобслуживание, по сравнению со среднестатистическим американцем.⁸ 96 % из них согласились участвовать. Это показатель значительно выше ожидаемого.

Результаты этих работ отражают реалии, о которых вы уже читали в разделе об «Этапе 1» клинических исследований. Только бедные люди соглашаются предоставить свой организм для исследований. При этом снова встает тот же самый этический вопрос: участники исследований должны набираться среди представителей общества, которым полученные в ходе данных исследований результаты принесут реальную пользу. Если участники не застрахованы, а лекарства могут купить только счастливые обладатели медицинской страховки, тогда вопрос о том, какую пользу принесут результаты «подопытным кроликам», не стоит.

Однако селективный отбор участников клинических исследований из числа бедных слоев населения в США – достаточно тривиальное явление по сравнению с другой новой тенденцией, о которой многие пациенты, а также многие ученые и врачи совершенно ничего не знают. Клинические исследования лекарств все чаще и чаще проводятся в других странах мира с несовершенным законодательством, плохим качеством медобслуживания, рядом проблем в медицине и, в некоторых случаях, с совершенно другим этническим составом населения.

КИО и проведение исследований по всему миру

Контрактные исследовательские организации, занимающиеся проведением клинических исследований, – очень новое явление в медицине. Тридцать лет назад их практически не было, а сейчас насчитывается сотни КИО по всему миру, с общим доходом 20 млрд долларов (по данным 2010 года), что составляет около трети всех расходов фармацевтической индустрии на научные исследования.⁹ КИО проводят большинство клинических исследований для производителей лекарств, и в 2008 году ими было выполнено более 9 000 исследований, где участвовало более 2 млн людей из 115 стран мира.

В связи с растущей коммерциализацией научно-исследовательских мероприятий возникает много новых опасений. Во-первых, как вы уже знаете, компании часто оказывают значительное давление на ученых, которым они выделяют фонды, мотивируя их не публиковать неудовлетворительные результаты и поощряя выставлять и методы, и выводы исследования в лучшем свете, подавать информацию под другим углом зрения. Когда ученые пытаются противиться и не соглашаются, угрозы производителей лекарств превращаются в мрачную реальность. Что может возразить работник или исполнительный директор КИО компании, которая оплачивает все счета, если весь персонал знает, что успешное будущее исследовательской организации на рынке зависит от того, насколько она готова пойти навстречу пожеланиям требовательного клиента?

Также интересно заметить, что растущая коммерциализация этой сферы подвигла многих практикующих врачей держаться подальше от проведения клинических исследований, даже когда они устраиваются более независимой организацией. Трое британских ученых недавно признались, что им становится трудно подыскать врачей, согласных заниматься набором пациентов для проведения исследования, заказанного Европейским медицинским агентством, но оплаченного компанией Pfizer. «Протоколы проведения исследования написали ученые, они же проводят все работы, а все данные принадлежат управляющим комитетам (на них фармакологические компании не имеют никакого влияния), которые также контролируют процесс анализа информации и решают вопрос о публикации результатов. Спонсором выступает университет. Деньги дают производители лекарств, которые никак не участвуют ни в проведении исследования, ни в сборе данных, ни в интерпретации результатов».¹⁰ Британские врачи и Фонд первичной медицинской помощи Великобритании посчитали исследование коммерческим и воздержались от предоставления пациентов для него. Они были не единственными, кто поступил подобным образом. Медицинский совет Дании также полагает, что такого рода исследования являются коммерческими, а значит любая организация, участвующая в них, должна заявить о своем интересе, что еще больше снизит количество желающих предоставить свой организм для опытов. Тем временем в США количество случаев обращения к частным окружным врачам для проведения исследований возросло необычайно, а размер оплаты за оказание такого рода услуг сегодня приближается к 1 млн долларов в год для наиболее предприимчивых работников медицины.¹¹

Чтобы познакомиться с реальным миром КИО, где имеют значение одни только коммерческие соображения, можете почитать, как их услуги преподносятся в рекламе, предназначенной для фармацевтических компаний, и вы увидите, насколько далеки цели таких организаций от нужд пациентов и духа объективного научного исследования. Quintiles, самая крупная фармацевтическая компания, предлагает своим клиентам оказать содействие производителям лекарств, чтобы помочь им «лучше узнать свойства какого-либо препарата, доказать его эффективность и повысить его привлекательность в глазах главных акционеров компании».¹² «Вы потратили сотни миллионов долларов и многие годы на разработку вашего лекарства. Теперь перед вами открываются привлекательные перспективы и, возможно, появляется больше потребностей для демонстрации безопасности и эффективности препарата при использовании его в глобальных масштабах». Известны также факты, когда КИО и производители лекарств заключают контракт о совместном несении рисков в случае получения неудовлетворительных результатов, что еще больше повышает возможность возникновения конфликта интересов.

Все эти улики неопровержимы. Они свидетельствуют о том, что все компании преследуют коммерческие интересы, а все их действия направлены на получение банальной прибыли. Они, конечно, иногда изобретают что-нибудь новое, однако их основная цель – повысить привлекательность продукта компании, чтобы чиновники государственных ведомств, врачи и пациенты проглотили лекарство как можно скорее. Это не идеальная ситуация для науки. Но это и не мошенничество. Все просто обстоит не так, как должно быть в идеале.

Было бы неправильно полагать, что такие перемены в традициях проведения клинических исследований произошли из-за того, что производители лекарств возлагают большие надежды на КИО: будто бы благодаря их участию результаты будут более привлекательными, чем в других случаях. КИО привлекательны потому, что работают эффективно, быстро, сконцентрированы на изучаемой проблеме, а их услуги обходятся дешево. В особенности их гонорар невысок, потому что они, как и многие другие компании из разных отраслей, могут проводить все работы в более бедных странах. Как объяснил бывший исполнительный директор GSK в своем недавнем интервью, проведение клинических исследований в США обходится в 30 000 долларов на каждого пациента, в то время как КИО может провести их в Румынии всего за 3 000 долларов.¹³ Поэтому GSK стремится провести половину всех исследований в странах, где это обойдется дешевле, и такая тенденция наблюдается во всем мире.

В прошлом только 15 % всех клинических исследований проводились за пределами США. Теперь в других странах их проводится больше половины. Средняя скорость роста числа исследований в Индии – 20 % в год, в Китае – 47 %, в Аргентине – 27 % и так далее. И все потому, что такие государства просто более привлекательны для КИО в плане ведения бизнеса, так как выполнить исследования здесь обходится дешевле. В то же время интенсивность проведения исследований в США падает на 6 % в год, а в Великобритании – на 10 % в год.¹⁴ В результате этих тенденций сегодня много исследований проводится в развивающихся странах, где требования к проведению подобных работ менее строгие, а стандарты обеспечения клинических условий для пациентов ниже. В связи с этим возникают вопросы относительно достоверности данных и значимости результатов исследований для населения развитых стран, а также вопросы этического характера. Именно над их решением государственные ведомства стран всего мира бьются вот уже много лет.

Есть много курьезных случаев вольного обращения с данными исследований в бедных странах, и понятно, что соблазн произвести манипуляции с цифрами гораздо выше в той стране, где за клинические исследования участникам платят намного больше, чем они могут заработать у себя в регионе. Также возникают трудности с соблюдением требований законодательства двух разных стран или с обеспечением коммуникации между людьми, говорящими на разных языках, имеются сложности при переводе историй болезни пациентов, особенно когда речь идет о непредвиденных побочных эффектах. Выезды на объект для проверки условий проведения исследований могут организовываться плохо, да и все страны разнятся по уровню коррупции в широких кругах общества. Также местные власти могут быть слабо ознакомлены с административными требованиями в части обеспечения достоверности и сохранности данных, что всегда было камнем преткновения между фармацевтическими компаниями и правительственными ведомствами развивающихся стран.¹⁵

Нужно хорошо понимать, что это лишь незначительные проблемы, касающиеся обеспечения достоверности и сохранности данных. Известны случаи, когда проведенные в развивающихся странах клинические исследования приносили положительные результаты, однако те же исследования, проведенные в другом месте, не подтверждали наличия какой-либо пользы от лекарства. Впрочем, насколько я знаю, до сегодняшнего момента было проведено очень мало исследований по сравнению результатов клинических испытаний, проведенных в бедных странах, с испытаниями, выполненными в США и Западной Европе. Это означает, что мы не можем сделать никакого вывода относительно достоверности данных. Я бы также предложил кому-нибудь из читателей заняться освоением этого почти нетронутого поприща, так как исследовательский отчет по этой теме, несомненно, будет стоит того, чтобы быть опубликованным. Основным препятствием при выполнении такой работы станет получение доступа к большей части основной информации. При проведении одного обзора статей в ведущих медицинских журналах, сообщавших о центрах по проведению исследований, обнаружилось, что менее 5 % согласились поделиться данными по количеству людей, принявших участие в тестировании лекарств в каждой стране.¹⁶

Не следует также забывать и о вопросе выборочных публикаций с пристрастно отобранными результатами, когда исчезают данные по целым исследованиям. В предыдущей главе вы увидели, как пропадают без вести данные, не удовлетворяющие компанию-спонсора. Европейские и американские исследователи, занимающие прочные позиции на научном олимпе, сталкивались с трудностями при отстаивании права опубликовать свои материалы, а иногда даже вступали в прямые столкновения с фармацевтическими компаниями. Трудно представить, что в развивающихся странах, где коммерческие исследования являются беспрецедентным источником инвестиций для отдельных врачей, учреждений и сообществ, люди осмелятся пойти на такие конфликты. Особенно беспокоит то, что журналы регистрации исследований, где должна фиксироваться программа проведения исследований до их начала, во многих странах часто ведутся небрежно. О самих исследованиях, проводимых в развивающихся странах, или же о данных из новых мест международному сообществу становится известно уже после того, как работы завершены.

Однако при проведении исследований в странах с таким пестрым этническим составом возникает еще одна проблема. Люди и качество оказываемых медицинских услуг не везде одинаковы в разных государствах планеты. Известно – и мы увидим это немного позже, – что исследования обычно проводятся на очень нерепрезентативных, «идеальных» пациентах, которые зачастую болеют не так сильно, как настоящие больные, и принимают гораздо меньше лекарств. При проведении исследований в развивающихся странах эти несоответствия могут усугубляться еще сильнее. Среднестатистический житель Берлина или Сиэтла, страдающий повышенным кровяным давлением, может принимать сразу несколько препаратов в течение многих лет. А при сборе данных, подтверждающих эффективность препарата для жителей Румынии или Индии, оказывается, что больные часто не принимают вообще никаких других лекарств, так как лечение такого уровня, которое на Западе давно превратилось в обычную практику оказания медицинских услуг, в других странах для многих недоступно. Можно ли переносить результаты, полученные при исследовании лекарств на таких пациентах, на американских больных, страдающих тем же самым недугом, но принимающих различные таблетки горстями? Будут ли такие результаты точными применительно к жителям США?

Кроме различий в качестве оказываемых медицинских услуг есть также различия, обусловленные социальными условиями подопытных. Разве пациенты из Китая, у которых диагностировали депрессию, могут быть приравнены к калифорнийцам, у которых в амбулаторной карте стоит такой же диагноз? К тому же есть и генетические различия. Возможно, вы знаете из разговоров с друзьями за кружкой пива, что метаболизм лекарств у людей с Востока отличается от метаболизма медикаментов у жителей Запада. Если при определенной дозе препарат вызывает побочные эффекты у жителей Ботсваны, можно ли полагаться на эти данные применительно к пациентам из Токио?¹⁷ Также есть и тонкости культурного плана, которые следует принимать во внимание. Проведение исследований похоже на езду по улице с двусторонним движением. Это способ создать новые рынки в таких странах, как, например, Бразилия, путем изменения норм ведения клинической практики и ожиданий пациентов. Иногда это хорошо, однако исследования могут внушить людям иллюзию на получение лекарств, которые они не смогут себе позволить. Проведение исследований привлекает хороших врачей, лишая клиники многих районов специалистов, в результате чего нарушается ситуация на рынке труда, в то время как бывшие терапевты становятся исследователями. Подобным же образом, благодаря проведению исследований, Европа переманивает из развивающихся стран врачей и медсестер, получивших качественное образование, стимулируя иммиграцию хороших специалистов.

Но больше беспокойства, чем что-либо другое, вызывает то обстоятельство, что при проведении исследований в странах третьего мира всегда встает остро ряд вопросов, имеющих отношение к этичности проводимого эксперимента и предоставлению осознанного согласия пациентов на участие.¹⁸ Плата, которую предлагают участникам в развивающихся странах, может превышать средний годовой доход подопытных. В некоторых странах сложилась традиция, будто «доктор лучше знает, что прописать», поэтому в таких областях пациенты с большей готовностью примут от врача необычное или экспериментальное лекарство просто потому, что оно было рекомендовано человеком в белом халате, у которого, отметим, есть весомый финансовый интерес давать пациентам такой препарат, так как ему платят за каждого привлеченного к исследованиям человека. Информация о лекарстве и риски часто не сообщаются людям в явной форме, поэтому они могут не знать, что принимают новое лекарство или просто плацебо. Не всегда можно проверить, осознал ли пациент последствия своего выбора, хорошо ли он был проинформирован о них на момент принятие решения. Стандарты осуществления контроля за соблюдением этических моментов также могут быть разными. При опросе исследователей в развивающихся странах 50 % из них сказали, что при проведении эксперимента их вообще не контролировал ни один из комитетов по этике.¹⁹ При обзоре научных публикаций о проведении исследований в китайских журналах обнаружилось, что только 11 % ученых упомянули о разрешениях комитетов по этике и лишь 18 % обсуждали с пациентом возможные последствия участия в испытаниях, прежде чем получить его согласие.²⁰ Как видим, с этической точки зрения условия проведения исследований очень отличаются от тех, что приняты в Европе и США. Международные организации попытались обеспечить должные стандарты, сравнимые с теми, что действуют на Западе, но непонятно, достигли ли они каких-либо успехов в этой области.²¹ Более того, осуществлять надзор в этой области особенно проблематично, так как исследования часто используются для рекламы лекарства, после того как оно появилось на рынке, а бумаги по ним не включаются в пакет документов, представляемый в госорган для лицензирования препарата, что означает, что они менее подвержены контролю в части соблюдения принятых на Западе стандартов.

Исследования, проводимые КИО в развивающихся странах, также ставят вопрос о честности, с которым мы уже сталкивались ранее при обсуждении «Этапа 1». Предполагается, что люди, участвующие в исследованиях, должны набираться из числа представителей сообщества, которое извлечет наибольшую пользу из результатов исследований. Есть несколько возмутительных случаев, особенно отмечавшихся в Африке, подтверждающих, что это не так. Ужасней всего то, что иногда имевшийся в наличии эффективный препарат не выдавался людям по указанию фармацевтической компании в рамках проведения исследования лекарств.

Наиболее резонансный случай произошел в Кано (Нигерия) во время эпидемии менингита, когда компания Pfizer проводила исследования свойств антибиотика под названием «Трован». Новый экспериментальный антибиотик сравнивался в рамках рандомизированного исследования с другим антибиотиком, который давался в малых дозах и эффективность которого была известна. 11 детей умерло. Примерно столько же смертей было зарегистрировано в каждой группе. Что важнее всего, пациентов в явной форме не предупредили об экспериментальной направленности лечения. Более того, они не знали, что в наличии был другой, более эффективный препарат в офисе организации «Врачи без границ», в расположенном через дорогу здании.

Компании Pfizer удалось успешно оправдаться в суде. Ее представитель заявил, что не существует международных норм, в соответствии с которыми требуется осознанное согласие пациента на участие в исследовании экспериментального лекарства, тестируемого в Африке, поэтому все дела, относящиеся к данному случаю, должны рассматриваться только в Нигерии. Ужасно, когда компания так относится к проведению клинических исследований экспериментальных лекарств. Впрочем, к Pfizer взгляды общественности обратились вновь в 2006 году, после того как Министерство здравоохранения Нигерии выпустило отчет о проведении исследования. В нем говорилось, что компания Pfizer нарушила законодательство Нигерии, конвенцию Евросоюза по правам ребенка и Хельсинкскую декларацию.

Все это произошло в 1996 году и вдохновило писателя Джона Ле Карре на создание романа «Преданный садовник». Вы можете подумать, что 1996 год – это так давно, но весомые факты при рассмотрении таких вопросов всплывают не сразу, а при решении спорных судебных дел уходит много времени, чтобы докопаться до правды. Компании Pfizer удалось полностью урегулировать дело в суде только в 2009 году, а новая информация, проливавшая свет на то, что представляла собой эта долгая сага, появилась на сайте WikiLeaks среди дипломатических телеграмм в 2010 году.²²  В одной из телеграмм консульства США описывается встреча, имевшая место в Абудже в американском посольстве в 2009 году, между региональным менеджером компании Pfizer и государственными чиновниками США. Во время этой встречи в форме свободной беседы обсуждалась информация, компрометирующая чиновника правительства Нигерии, вовлеченного в судебное разбирательство. По словам представителя Pfizer (регионального менеджера), фармацевтическая компания наняла детективов для расследования связей генерального федерального прокурора Майкла Аондоакаа с коррупционными структурами с целью его разоблачения, чтобы потом надавить на него и заставить снять федеральные обвинения с компании. Он сказал, что следователи Pfizer передавали информацию в местные СМИ. Ряд порочащих репутацию госчиновника статей, где вскрылись «мнимые» связи Аондоакаа с коррумпированными структурами, был опубликован в феврале и марте. Лиггери сообщил, что у Pfizer есть и другая компрометирующая информация на Аондоакаа и что окружение чиновника давит на него, заставляя отозвать иск из-за страха появления новых статей.²³

Pfizer отрицала обвинения в нарушении правил проведения исследований «Трована» и утверждала, что содержащиеся в опубликованных дипломатических телеграммах сведения не соответствуют действительности.²⁴ Выплата 75 млн долларов в рамках урегулирования конфликта осуществлялась на условиях сохранения конфиденциальности.

Эти вопросы вызывают беспокойство сами по себе, однако их нужно рассматривать в более широком контексте – контексте проведения в развивающихся странах исследований лекарств, которые никогда не появятся в местных аптеках. Речь идет о классическом неразрешенном вопросе этики, хотя в реальном мире все уже давно улажено. Представьте себя на месте гражданина страны, где жители не могут позволить себе покупать современные лекарства от СПИДа. Оправдано ли проводить исследования новых дорогих препаратов в таких условиях, даже если лекарство уже проявило себя как безопасное? Что если контрольная группа будет принимать плацебо, то есть другими словами, не получать вообще никакого лечения? В США ни одному больному СПИДом не станут давать таблетки-пустышки, подслащенные сахаром. В африканских странах отсутствие лечения, возможно, самое распространенное средство.

Запутанность и наличие множества препятствий связаны со сложной нормативной базой, которая начинает меняться, и эти изменения вызывают определенного рода беспокойство. В 2009 году трое исследователей написали в журнал Lancet письмо с целью привлечь внимание к очень примечательному изменению.²⁵ На протяжении многих лет Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ настаивало на том, чтобы компания, подающая заявку на получение лицензии для выпуска лекарства на рынок в США, предоставляла подтверждение, что все проведенные в других странах исследования были выполнены в соответствии с Хельсинкской декларацией.²⁶ В 2008 году это требование было изменено, но только относительно исследований, проводимых за границей, к которым теперь были применимы Правила проведения качественных клинических исследований, принятые на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств. В них нет ничего страшного, однако за новые правила проголосовали только представители Евросоюза, США и Японии. В этих Правилах Международной конференции больше внимания уделено процедурам проведения исследований, в то время как Хельсинкская декларация излагает моральные принципы, на которые должен ориентироваться ученый. Однако больше всего беспокоят небольшие различия в некоторых пунктах, если принять во внимание, что теперь данные Правила являются основным уставом, регулирующим этические вопросы при проведении исследований в развивающихся странах.

В Хельсинкской декларации сказано, что исследование должно отвечать потребностям населения, проживающего в регионе, где проводится тестирование лекарства. В Правилах Международной конференции этого не сказано. В Хельсинкской декларации описываются моральные потребности человека, имеющего право на лечение после окончания исследований. В Правилах Международной конференции этого нет. Хельсинкская декларация запрещает использование плацебо в исследованиях, если в наличии имеются эффективные лекарства. В Правилах Международной конференции этого нет. Хельсинкская декларация также периодически подчеркивает, что исследователям необходимо раскрывать информацию об источнике финансирования, стоимости исследований и их спонсоре, публиковать план проведения исследований, отрицательные результаты и сообщать точные сведения. В Правилах Международной конференции этого нет. Поэтому такое изменение в политике не могло вызвать большого оптимизма, особенно применительно к исследованиям, проведенным за пределами США. Следует также заметить, что такое переключение с одних требований на другие произошло в 2008 году, в то время, когда проведение медицинских исследований переносилось из США и Евросоюза в развивающиеся страны все интенсивнее.

Также стоит заметить, что фармацевтические компании часто ведут себя жестко с развивающимися странами при решении вопроса цен на лекарства. Как и все, о чем говорится в этой книге, эта тема стоит того, чтобы написать целую книгу, однако я приведу всего лишь один случай, который ярко характеризует отношения между производителями лекарств и правительствами слабо развитых стран. В 2007 году Таиланд попытался вступить в борьбу с компанией Abbot за право производить препарат под названием «Калетра», который выпускался фармацевтическим гигантом. В Таиланде живет более полумиллиона ВИЧ-инфицированных (многие из которых должны «благодарить» за свою болезнь секс-туристов с Запада), а более 120 000 человек болеют СПИДом. Страна может позволить себе покупать современные лекарства от СПИДа, однако многие из них становятся со временем неэффективными вследствие вторичной резистентности – организм привыкает к ним. Компания Abbot требовала 2 200 долларов в год за поставки «Калетры» в Таиланд. Эта сумма, по странному стечению обстоятельств, равнялась размеру валового продукта на душу населения.

Компаниям предоставляются эксклюзивные права на производство лекарств, которые они открыли, в течение ограниченного промежутка времени (обычно он составляет около 18 лет), чтобы мотивировать разработку новых средств. Маловероятно, чтобы доход от продажи медикаментов в бедных странах смог мотивировать компании на создание новых препаратов в какой бы то ни было значимой степени. Это подтверждается тем, что многие заболевания, присущие только жителям развивающихся стран, игнорируются фармацевтическими компаниями. По этой причине был создан ряд международных соглашений, таких как Дохийская декларация от 2001 года, по условиям которой правительство может объявить о чрезвычайной ситуации в здравоохранении и начать производить или покупать аналоги патентованного лекарства. Один из наиболее памятных случаев принудительного лицензирования имел место, когда правительство США после атаки 11 сентября 2011 года настояло на предоставлении Америке права покупать по сниженной цене большие объемы ципрофлоксацина для лечения сибирской язвы, когда возникли опасения, что споры этого заболевания были разосланы террористами политикам.

Итак, в январе 2007 года правительство Таиланда объявило, что страна собирается скопировать лекарство компании Abbot, чтобы обеспечить им бедные слои населения и спасти жизни людей. Ответ производителя лекарств был интересным. Компания отомстила тем, что решила полностью изъять новую, устойчивую в условиях жаркого климата версию «Калетры» с рынка Таиланда, а заодно и шесть других новых препаратов. Более того, Abbot сообщила, что она не собирается ввозить эти лекарства в страну до тех пор, пока правительство Таиланда не пообещает больше никогда не вводить «обязательное лицензирование» на эти лекарства. Памятуя об условиях Дохийской декларации, сложно было ожидать, что компания выдвинет менее жесткое требование. Если вам нужны дополнительные моральные аспекты, то я вам их предоставлю. По данным ВОЗ, половина случаев инфицирования вирусом ВИЧ в Таиланде приходится на контакты между представителями секс-индустрии и их клиентами. По непроверенным данным, в стране более 2 млн женщин и 800 000 детей вовлечены в сферу оказания сексуальных услуг за деньги. Большинство из них обслуживает туристов с Запада, многих из которых вы можете знать лично.

Таковы «Этапы 1, 2 и 3» клинических исследований. Я изложил научные данные и, надеюсь, немного интересной информации о реальной жизни, скрывающейся за бумажными планами исследований в клиниках, о простых людях, принимающих участие в медицинских экспериментах. Возможно, я заставил вас понервничать. История довольно простая. Государственное ведомство по контролю за распространением медикаментов в США, Великобритании или какой-либо другой стране смотрит на результаты «Этапов 1, 2 и 3», решает, эффективно ли лекарство и приемлемы ли побочные эффекты, а затем просит провести еще несколько дополнительных исследований, после чего велит компании утилизировать лекарство или выдает лицензию для его продажи на рынке, так чтобы его мог прописывать каждый врач. По крайней мере, так все происходит в теории.

В реальности все гораздо запутаннее.