Врожденная дисфункция коры надпочечников – заболевание, обусловленное генетическим дефектом ферментативных систем, участвующих в синтезе кортикостероидов, и сопровождающееся аномалиями полового развития и гиперандрогинией.

Этиология и патогенез

Причиной заболевания является врожденный, генетически обусловленный дефект ферментативных систем, контролирующих синтез кортикостероидов. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу при передаче по наследству мутантного гена и подтверждается семейственностью нарушений стероидогенеза. В результате генетических нарушений возможно развитие дефицита 21-гидроксилазы, 3-бета-дегидрогеназы, 11-бета-гидроксилазы, 17-альфа-гидроксилазы, 18-гидроксилазы, прегненолонсинтетазы (десмолазы).

Врожденная дисфункция коры надпочечников выражается в недостаточности ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов; вызывает повышенное выделение аденогипофизом адренокортикотропного гормона, который стимулирует кору надпочечников, секретирующую при этом заболевании в основном андрогены.

При врожденной дисфункции коры надпочечников в результате действия рецессивного гена поражается один из ферментов. Ввиду наследственного характера заболевания нарушение процесса биосинтеза кортикостероидов начинается во внутриутробном периоде, и клиническая картина формируется в зависимости от генетического дефекта ферментной системы.

При дефекте фермента 20,22-десмолазы нарушается синтез стероидных гормонов из холестерина в активные стероиды (альдостерон, кортизол и андрогены не образуются). Это приводит к синдрому потери соли, глюкокортикоидной недостаточности и недостаточному половому маскулинизирующему развитию у плодов мужского пола. Если больные женского пола имеют нормальное строение внутренних и наружных гениталий, то у мальчиков при рождении имеются феминные наружные гениталии, отмечаются явления псевдогермафродитизма. Развивается так называемая врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников. Больные погибают в раннем детстве.

Дефицит 3-бета-олдегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных развивается клиническая картина синдрома потери соли. За счет частичного образования ДГЭА вирилизация организма у девочек выражена слабо. У мальчиков из-за нарушения синтеза активных андрогенов наблюдается неполная маскулинизация наружных гениталий (черты наружного гермафродитизма). Чаще всего у новорожденных мальчиков бывают гипоспадия и крипторхизм, что свидетельствует о нарушении ферментов не только в надпочечниках, но и в тестикулах. Уровень в моче 17-КС бывает повышенным в основном за счет ДГЭА. Заболевание протекает тяжело. Отмечается большой процент смертности больных в раннем детстве.

Дефицит 17-альфа-гидроксилазы вызывает нарушение синтеза половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) и кортизола, что приводит к половому недоразвитию, гипертензии, гипокалиемическому алкалозу. При этой патологии секретируется большое количество кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона, что вызывает гипертонию и гипокалиемический алкалоз.

Умеренный дефицит фермента 21-гидроксилазы клинически проявляется вирильным синдромом, так называемая вирильная (или неосложненная) форма заболевания. Поскольку гиперплазированная кора надпочечников способна синтезировать адекватное количество альдостерона и кортизола, потеря соли этим предупреждается, и надпочечниковые кризы не развиваются. Повышенная продукция андрогенов из ретикулярной гиперплазированной зоны коры надпочечников приводит к развитию маскулинизации у женщин и макрогенитосомии у мужчин независимо от наличия или отсутствия сольтеряющей формы заболевания. Вирилизация у больных женщин бывает очень выраженной.

При полном блоке фермента 21-гидроксилазы наряду с вирилизацией организма больного развивается синдром потери соли: резкая потеря натрия и хлоридов с мочой. Содержание калия обычно повышается в сыворотке крови. Сольтеряющий синдром чаще всего проявляется уже в первые месяцы жизни ребенка и приобретает ведущее значение в клинической картине заболевания. В тяжелых случаях развивается острая надпочечниковая недостаточность. Рвота и диарея приводят к эксикозу. Без лечения такие дети, как правило, погибают в раннем детстве.

Дефект фермента 11-бета-гидроксилазы приводит к увеличению количества 11-дезоксикортикостерона, обладающего высокой минералокортикоидной активностью, что вызывает задержку натрия и хлоридов. Таким образом, наряду с вирилизацией отмечается повышенное артериальное давление. При этой форме заболевания значительно увеличивается выделение с мочой 11-дезоксикортизола (соединение «S» Рейхштейна). Задержка соли при этом такая же, как при нарушении 17-альфа-гидроксилирования, и обусловлена синтезом ДОК.

При дефекте фермента 18-оксидазы, который необходим только для синтеза альдостерона, развивается сольтеряющий синдром. поскольку синтез кортизола не нарушен, нет стимула и для увеличения продукции прогестерона и соответственно синтеза ДОК. при этом не наблюдается гиперплазии ретикулярной зоны коры надпочечников и соответственно повышения продукции адреналовых андрогенов. Таким образом, отсутствие фермента 18-оксидазы может привести только к дефициту альдостерона. Клинически это проявляется тяжелым сольтеряющим синдромом, при котором больные умирают в раннем детстве.

Описаны еще несколько форм, которые встречаются очень редко: форма с приступами гипогликемии и форма с периодическими этиохоланолоновыми лихорадками.

Патанатомия

У основной массы больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников имеет место гипертрофия коры надпочечников, степень выраженности которой зависит от пола больного, тяжести врожденного дефицита ферментов и от возраста, когда он проявился.

Средний вес надпочечников детей с классическим вариантом ВДКН от рождения до пубертата в 5 – 10 раз больше нормы и достигает более 60 г. по внешнему виду эти надпочечники напоминают кору головного мозга, на разрезе их вещество бурого цвета. Микроскопически вся толща коры вплоть до клубочковой зоны образована компактными клетками с эозинофильной цитоплазмой с немногочисленными липидными каплями. Часть клеток содержит липофусцин. Иногда компактные клетки отделены от клубочковой зоны тонким слоем спонгиоцитов, богатых липидами. Они формируют наружную часть пучковой зоны. Степень ее выраженности зависит от уровня циркулирующего адренокортикотропного гормона: чем выше его концентрация, тем менее выражена наружная часть пучковой зоны. Клубочковая зона коры сохранна при вирильной форме врожденной дисфункции коры надпочечников (при легком дефиците фермента) и гиперплазирована при тяжелом дефекте, особенно резко (наряду с пучковой зоной) при сольтеряющей форме ВДКН. Таким образом, при врожденной дисфункции коры надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы, имеет место гиперплазия сетчатой и клубочковой зон коры надпочечников, пучковая же зона большей частью гипопластична. В ряде случаев наблюдается формирование аденом и узлов в надпочечниках.

Аналогичные изменения в них наблюдаются у больных с гипертонической формой ВДКН, обусловленной дефицитом 11-бета-гидроксилазы. Дефект 3-бета-оксистероид дегидрогеназной энзимной системы довольно редкий, но часто фатальный. при нем поражаются и надпочечники, и гонады. Возможен также изолированный дефицит дельта-я-изомеразы в надпочечниках. Для надпочечников этих больных также характерна выраженная гиперплазия ее элементов с утратой спонгиоцитов.

Изменения в надпочечниках при дефекте 20,22-десмолазы сводятся к гиперплазии и переполнению клеток всех зон липидами, главным образом холестерином и его эфирами. Это так называемая врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников, или синдром прадера. В патологический процесс вовлекаются и тестикулы. Еще с внутриутробного периода развития нарушается синтез тестостерона, в результате нарушается и маскулинизация наружных гениталий.

В настоящее время существует точка зрения, что вирилизирующие и феминизирующие опухоли коры надпочечников являются проявлением врожденной дисфункции коры надпочечников.

При гипертонической форме заболевания во внутренних органах отмечаются изменения, характерные для гипертонической болезни: гипертрофия левого желудочка сердца, изменения артериол сетчатки, почек, головного мозга. Известен случай развития АКТГ-секретирующей опухоли гипофиза у больной с врожденной дисфункцией коры надпочечников на почве дефицита 21-гидроксилазы. При сольтеряющей форме врожденной дисфункции коры надпочечников специфические изменения возникают в почках: юкстагломерулярный аппарат гипертрофируется за счет гиперплазии и гипертрофии формирующих его клеток, в которых увеличивается число гранул ренина. Параллельно с этим происходит расширение мезангия за счет увеличения числа клеток и накопления в цитоплазме гранулированного материала. Кроме того, усиливается гранулированность интерстициальных клеток, являющихся местом синтеза простагландинов. У мальчиков с сольтеряющей формой врожденной дисфункции коры надпочечников формируются опухоли в тестикулах весом от нескольких граммов до нескольких сот граммов (у взрослых мужчин).

При заболевании в патологический процесс вовлекаются и яичники. Обычно они подвергаются однотипным структурным изменениям вне зависимости от того, были ли у больных спонтанные менструации или не были. Характерно утолщение и склерозирование белочной оболочки и истончение их коркового слоя. Изменения в яичниках вторичны, они связаны с избытком андрогенов в организме и с нарушением гонадотропной функции гипофиза.

Клиническая картина

В практике встречаются следующие основные формы заболевания.

1. Вирильная, или неосложненная, форма, характеризующаяся симптомами, зависящими от действия надпочечниковых андрогенов, без заметных проявлений глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности. Эта форма возникает обычно при умеренном дефиците фермента 21-гидроксилазы.

2. Сольтеряющая форма (синдром Дебре – Фибигера) связана с более глубоким дефицитом фермента 21-гидроксилазы, когда нарушается образование не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов. Некоторые авторы различают еще варианты сольтеряющей формы: без андрогенизации и без выраженной вирилизации, которые обычно связаны с дефицитом ферментов 3-бета-олдегидрогеназы и 18-гидроксилазы.

3. Гипертоническая форма возникает при дефиците фермента 11-бета-гидроксилазы. Помимо вирилизации проявляются симптомы, связанные с поступлением в кровь 11-дезоксикортизола (соединения «S» Рейхштейна).

Чаще встречается вирильная форма. Главным патогенетическим механизмом, определяющим развитие всех симптомов, служит избыток андрогенов, образующихся в надпочечниках. Гиперпродукция андрогенов начинается в различные моменты внутриутробного периода, оказывая на плод вирилизирующее и анаболическое действие. Клинические симптомы зависят не только от степени и вида ферментного дефекта, но и от этапа развития зародыша к началу действия андрогенов. Кора надпочечников у плода начинает функционировать еще до окончательного формирования полового аппарата – с 9 – 12-й недели внутриутробного периода. Формирование внутренних половых органов обоего пола к этому времени уже закончено.

Определяют 5 степеней вирилизации наружных гениталий у девочек в зависимости от момента андрогенизации:

 – I степень – небольшая гипертрофия клитора без его вирилизации с нормальным входом во влагалище, хорошим развитием малых и больших половых губ;

 – II степень – намечаются признаки вирилизации клитора (головка, кавернозные тела), большие половые губы увеличены, малые недоразвиты, вход во влагалище сужен;

 – III степень – формируется крупный клитор с головкой и крайней плотью, напоминающий половой член мальчика, большие половые губы – мошонкообразные, имеется общее отверстие уретры и влагалища – урогенитальный синус, который открывается у корня клитора по типу мошоночной гипоспадии;

 – IV степень – клитор пенисообразный, с пениальной уретрой на нижней поверхности или под головкой, большие половые губы не отличаются от мошонки, они сращены по средней линии, складчатые, пигментированные;

 – V степень – пенисообразный клитор ничем не отличается от полового члена мальчика соответствующего возраста с отверстием уретры на конце головки, а в старшем возрасте определяется предстательная железа, гонады в толще мошонкообразных больших половых губ никогда не определяются.

Ввиду того что гиперпродукция андрогенов при врожденной дисфункции коры надпочечников начинается в пренатальном периоде, она влияет на организм уже с момента рождения: у девочек обнаруживают признаки ложного женского гермафродитизма, у мальчиков – увеличение полового члена. При V степени вирилизации наружные гениталии у девочек принимают вид мужских.

Для мальчиков характерна гиперпигментация кожи мошонки с рождения. Яички, как правило, соответствуют возрасту. Анаболический эффект андрогенов проявляется в интенсификации процессов синтеза белка, и дети рождаются крупными. Около 50% больных родились с массой тела более 3,6 тыс. г, из них 20% – более 4 тыс. г. Характерно ускорение роста больных детей начиная с 2 – 3 лет с постепенным изменением пропорций тела с 4 – 6 лет в сторону маскулинизации. Наряду с этим ускоряется созревание скелета, так что к 5 – 7 годам костный возраст опережает паспортный иногда в 2 раза. К 10 – 12 годам такие больные перестают расти вследствие раннего закрытия зон роста. Рост нелеченых больных составляет от 121 до 160 см. С момента закрытия зон роста большинство детей отстают в росте от сверстников, что значительно угнетает их психику. Ввиду более длительного роста полых костей черепа и позвоночника создается впечатление непропорционального развития скелета: большая голова с грубыми чертами лица, длинное туловище и относительно короткие широкие конечности. Анаболическое влияние андрогенов на мышечную ткань вызывает ее усиленное развитие, что еще больше подчеркивает атлетическое телосложение: широкие мощные плечи, узкие бедра, мускулистые ягодицы, развитые грудные мышцы и мускулатура конечностей.

Гиперпигментация в области наружных половых органов, на кожных складках, ареолах сосков, вокруг анального отверстия, в местах трения одежды, на рубцах связана с избыточным выделением адренокортикотропного гормона и меланоцитстимулирующего гормона.

С 5 – 6 лет на коже лица и спины появляются acnae vulgares, камедоны.

Характерно раннее половое оволосение – с 2 – 5 лет на лобке, через 1 – 3 года – в подмышечных впадинах. Ближе к пубертатному возрасту появляются гипертрихоз и гирсутизм – избыточное оволосение на конечностях и лице (усики, борода и бакенбарды). Нередко больные 12 – 13 лет вынуждены бриться. К этому возрасту лобковое оволосение принимает вид ромба (по мужскому типу). Грубый голос, обусловленный гипертрофией голосовых связок, отмечается с 4 – 6 лет, но иногда и с первых лет жизни. С возрастом увеличение полового члена у мальчиков и гипертрофия с вирилизацией клитора у девочек прогрессируют. Часто возникают эрекции. У девочек пубертатного возраста не развиваются молочные железы, не появляются самостоятельно менструации.

При сольтеряющей форме врожденной дисфункции коры надпочечников у новорожденных также имеются симптомы внутриутробной гиперандрогенизации, однако более слабые, чем при вирильной форме. Ввиду нарушения синтеза не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов на первый план выступают клинические проявления нарушений обмена электролитов – усиленное выведение натрия и хлоридов и гиперкалиемия. Часто с первых дней жизни, реже на 4 – 5-й неделе, у ребенка возникает повторная рвота, иногда фонтаном, не всегда связанная с приемом пищи. У некоторых детей заболевание проявляется только остановкой в приросте массы тела или повторными срыгиваниями. К рвоте может присоединяться жидкий стул, что приводит к обезвоживанию и быстрому похуданию ребенка; он обычно отказывается от груди. Эксикоз стремительно нарастает. Кожа приобретает землистый оттенок, становится сухой. Западает большой родничок, тускнеет взгляд. Появляются цианоз кожи вокруг глаз и рта, сухость губ и слизистых оболочек. Мышечная гипотония иногда сменяется судорогами. Без лечения наступает коллапс и при явлениях расстройства сердечного ритма больные обычно умирают. Основной причиной смерти служит нарушение водно-солевого баланса, чаще – гиперкалиемия. Только своевременная борьба с обезвоживанием, восстановление водно-солевого баланса введением дезоксикортикостерона, глюкокортикоидных препаратов и раствора хлорида натрия могут предотвратить смерть. Для всех больных с сольтеряющим синдромом характерна повышенная потребность в соли. В связи с частой рвотой, дегидратацией и большой потерей белка дети с этой формой заболевания в течение первых месяцев жизни, иногда до 1 года, отстают в массе тела, реже и в росте. У девочек с сольтеряющим синдромом вирилизация наружных гениталий такая же, как при вирильной форме, пигментация мошонкообразных половых губ сильнее. У новорожденных мальчиков половой член увеличен меньше, чем при вирильной форме, преобладает гиперпигментация мошонки и кожи вокруг анального отверстия.

Значительно реже встречается гипертоническая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, когда, кроме обычной вирилизации, имеются дефекты сердечно-сосудистой системы, обусловленные длительной артериальной гипертонией. Эту форму нередко диагностируют поздно, уже при вторичных сосудистых изменениях. У некоторых больных даже в раннем возрасте развиваются гипертонические кризы с кровоизлияниями в мозг, иногда с последующим гемипарезом. Тяжесть гипертонии, как правило, зависит не столько от возраста ребенка, сколько от выраженности дефекта биосинтеза гормонов коры надпочечников, т. е. количества выделяемых 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола.

Нередко (при позднем выявлении гипертонии) у больных есть вторичные изменения сосудов почек, сердца, глазного дна. В моче иногда выявляют альбуминурию, лейкоциты, эритроциты, цилиндры. Артериальное давление обычно колеблется от 120/70 до 230/170 мм рт. ст.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Диагностике этого заболевания помогает тщательно собранный семейный анамнез: нарушения полового развития у родственников, сочетание низкорослости с бесплодием, рано умершие новорожденные с неправильным строением наружных гениталий.

При рождении ребенка с интерсексуальным строением наружных гениталий и отсутствием пальпаторно определяемых яичек исследование полового хроматина должно являться обязательным диагностическим методом исследования, позволяющим избежать ошибок в определении пола при врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек.

Рентгенологические методы включают рентгенографию кистей с лучезапястными суставами. С 2 – 3 лет устанавливают опережение скелетного созревания, причем в дальнейшем разница между паспортным и костным возрастом увеличивается, так что к 10 – 12 годам зоны роста, как правило, закрываются. Больным с врожденной дисфункцией коры надпочечников свойственна преждевременная кальцинация костно-хондральных соединений и ребер на рентгенограммах грудной клетки.

В 14-летнем возрасте выявлено полное окостенение хрящей, у одного больного – обызвествление хрящей уха. Эти изменения, а также уплотнение структуры костей, обызвествление гортани связаны с усилением анаболических процессов, минерализацией костной ткани в связи с гиперандрогенизацией. Выраженный остеосклероз выявлен у 90 больных. Интенсивность обызвествления хрящевой ткани более выражена в старшем возрасте.

Ультразвуковое сканирование надпочечников выявляет, как правило, их гиперплазию. Размеры внутренних половых органов чаще соответствуют возрастной норме, но с возрастом нарастает гипоплазия матки, иногда – поликистоз яичников.

Из лабораторных методов диагностики наиболее простым является исследование нейтральных 17-КС – метаболитов андрогенов преимущественно надпочечникового происхождения – в суточной моче. Методом хроматографии на бумаге определяют андростерон, этиохоланолон, дегидроэпиандростерон и их 11 окисленных форм. Для всех форм врожденной дисфункции коры надпочечников характерна высокая экскреция суммарных 17-КС с первых месяцев жизни (увеличение не менее чем в 2 – 3 раза), которая значительно усиливается с возрастом. Колебания уровня 17-КС в каждой возрастной группе значительны, что зависит от дефицита ферментных систем.

Диагностические критерии

1. Характерные клинические признаки (вирилизация, синдром потери соли, артериальная гипертензия).

2. Отмечается резкое повышение экскреции с мочой прегнандиола, андростерона, этиохоланолона.

3. В сыворотке крови наблюдается возрастание уровня кортикотропина, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона.

4. При визуализации надпочечников с помощью ультразвуковой сонографии, компьютерной томографии устанавливается их двусторонняя гиперплазия с сохранением треугольной формы.

5. Рентгенография кисти с лучезапястным суставом позволяет подтвердить опережение созревания скелета (по отношению к паспортному возрасту).

6. Для уточнения половой принадлежности пациента используется определение полового хроматина, кариотипа.

7. При синдроме потери соли отмечаются гиперкалиемия, гипонатриемия.

Для дифференциации врожденной и опухолевых форм адреногенитального синдрома используется дексаметазоновая проба. При наличии опухоли – проба отрицательная.

Взрослым дают внутрь по 2 мг дексаметазона через каждые 6 ч после еды в течение 48 ч (всего 32 таблетки по 0,5 мг). Перед пробой и в последний ее день собирают суточную мочу для определения содержания 17-КС или определяют уровень 17-оксипрогестерона в крови. У больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников экскреция 17-КС с мочой и уровень 17-оксипрогестерона в крови на фоне пробы с дексаметазоном резко уменьшается. Проба считается положительной, если экскреция 17-КС снижается более чем на 50 %. При опухолях (андростеромах, арренобластомах) уровень этого показателя обычно не снижается или уменьшается незначительно. Пробу можно провести и с другими глюкокортикоидными препаратами: кортизоном, преднизолоном. Однако проба с дексаметазоном является наиболее объективной, так как малые дозы этого препарата не повышают экскрецию с мочой метаболитов (17-КС и 17-ОКС).

Дифференциальная диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников наиболее трудна в первые 2 – 3 года жизни, когда признаки вирилизации незначительны. Необходимо исключить смешанную форму дисгенезии гонад, ложный мужской гермафродитизм, анорхизм, двусторонний крипторхизм с гипоспадией уретры, истинный гермафродитизм, внутриутробную вирилизацию наружных гениталий, ложный женский гермафродитизм, преждевременное половое развитие у мальчиков, недостаточность коры надпочечников, андрогенпродуцирующую опухоль коры надпочечников (андростерома) и др. При подозрении на вирильную форму заболевания важно определить уровни 17-КС в суточной моче, 17-оксипрогестерон и тестостерон в сыворотке крови: при врожденной дисфункции коры надпочечников они всегда повышены, даже у детей грудного возраста. Отсутствие полового хроматина (при повторном определении) позволяет с большой степенью уверенности отвергнуть врожденную дисфункцию коры надпочечников у ребенка с неправильным строением наружных гениталий. Положительный половой хроматин имеет меньшую диагностическую ценность, так как встречается и при других видах интерсексуальности (истинный гермафродитизм, внутриутробная вирилизация наружных гениталий у девочек). У детей женского пола с врожденным адреногенитальным синдромом всегда определяется женский кариотип – 46 XX.

У детей старше года врожденную дисфункцию коры надпочечников прежде всего следует дифференцировать с андрогенпродуцирующей опухолью коры надпочечников – андростеромой. Они имеют много сходных признаков. Для андростеромы характерны более быстрое развитие клинических симптомов, большее количество acnae vulgares, быстро нарастающая сальность волос, раннее и интенсивное половое оволосение и гипертрихоз при относительно небольшой гипертрофии и вирилизации клитора, отсутствии урогенитального синуса. Андростеромы чаще встречаются у детей младшего возраста. При андростероме, развившейся в постпубертатном периоде, менструации появляются самостоятельно, своевременно и затем прекращаются, а при врожденном адреногенитальном синдроме они не начинаются без лечения. В дифференциальной диагностике помогает проба с нагрузкой дексаметазоном. При врожденной дисфункции коры надпочечников уровень 17-КС снижается более чем на 50%, часто достигая возрастной нормы. При андростероме, автономном образовании проба отрицательная. В последние годы, проводя эту пробу, наряду с 17-КС мочи определяют содержание тестостерона и 17-оксипрогестерона в сыворотке крови до и после пробы. При ультразвуковом исследовании опухоль определяется как округлое образование в области одного надпочечника. Другой надпочечник обычных размеров и формы или несколько уменьшен.

У девочек среднего и старшего школьного возраста необходимо проводить дифференциальную диагностику с андрогенпродуцирующими опухолями яичника (адренобластома и опухоль из эктопированной ткани надпочечника). Важен ранний анамнез жизни: ускорение физического развития, преждевременное половое оволосение, выраженная гипертрофия и вирилизация клитора, урогенитальный синус определяются только при врожденной дисфункции коры надпочечников. Кроме отрицательной гормональной пробы с дексаметазоном, при этих опухолях большую помощь оказывает ультразвуковое сканирование органов малого таза: в области одного яичника определяется округлая тень или его диффузное увеличение. При небольшой опухоли, эктопированной в яичник, необходимо также исследовать надпочечники ультразвуком. Отсутствие их изменений может косвенно указывать на локализацию патологического процесса в яичниках.

В пубертатном периоде у девочек врожденный адреногенитальный синдром следует дифференцировать с синдромом Штейна – Левенталя, при котором физическое и половое развитие до пубертатного периода не нарушено. Гирсутизм и увеличение клитора появляются с наступлением менструаций, что указывает на овариальный генез заболевания. Содержание 17-КС в суточной моче и тестостерона в сыворотке крови нормальное или слегка повышенное, дексаметазоновая проба отрицательная. В неясных случаях ставят пробу с хорионическим гонадотропином на фоне подавления надпочечников дексаметазоном. В течение первых 2-х дней проводят обычную дексаметазоновую пробу, в последующие 2 дня его дозу уменьшают в 2 раза и одновременно внутримышечно вводят хорионический гонадотропин от 1,5 тыс. до 3 тыс. ед. в день в зависимости от возраста. 17-КС в суточной моче и тестостерон в сыворотке крови исследуют до пробы, на 2-й и 4-й дни.

При врожденной дисфункции коры надпочечников уровни тестостерона и 17-КС снижаются на 2-й и не изменяются на 4-й день пробы. При синдроме Штейна – Левенталя изменения противоположные: почти нет уменьшения содержания 17-КС и тестостерона на 2-й день, а на 4-й эти показатели значительно повышаются, что указывает на яичниковое происхождение андрогенов.

Врожденную дисфункцию коры надпочечников у мальчиков необходимо дифференцировать с преждевременным половым развитием церебрального и идиопатического генеза. Последнее заболевание отличает более ранняя андрогенизация на фоне родовой травмы в анамнезе, более частые и рано возникающие эрекции, большие размеры яичек (обычно соответствуют физическому развитию). У этих детей рано определяется сексуальная направленность, что заметно изменяет их психику: появляются влечения к лицам женского пола, иногда более старшего возраста, агрессивность, заинтересованность и осведомленность в бытовых вопросах. При опухоли мозга, вызвавшей преждевременное половое развитие, у больных бывают различная неврологическая симптоматика, застой соска зрительного нерва, изменения на электроэнцефалограмме. Важными дифференциально-диагностическими тестами служат гормональные показатели. Суммарные 17-КС мочи при преждевременном половом развитии повышены в меньшей степени, чаще их указатели соответствуют норме по костному возрасту ребенка. Дексаметазоновая проба отрицательная, что объясняется тестикулярным происхождением 17-КС. Более четкие результаты получаются при исследовании тестостерона в сыворотке крови до и после дексаметазоновой пробы: при врожденной дисфункции коры надпочечников уровень тестостерона резко снижается, в основном достигая возрастной нормы. У детей с преждевременным половым развитием нет высокого уровня прогестерона и 17-оксипрогестерона в сыворотке крови и не увеличено количество прегнандиола и прегнантриола в моче – повышение этих показателей патогномонично для врожденной дисфункции коры надпочечников. При сомнительных гормональных показателях необходимо ультразвуковое и томографическое исследование надпочечников и компьютерная томография мозга – при преждевременном половом развитии надпочечники не изменены.

Не следует забывать, что преждевременное половое развитие может вызвать гормонально-активная опухоль яичка. Помимо объективных исследований, для исключения этой патологии должна быть отрицательной дексаметазоновая проба, и размеры надпочечников на пневмосупраренорентгенограмме должны быть в пределах нормы.

Сольтеряющую форму заболевания необходимо дифференцировать прежде всего с пилороспазмом и пилоростенозом. Общими клиническими симптомами являются частая рвота, эксикоз, похудание, нарастание тяжести состояния. Рвота при пилоростенозе возникает только после приема пищи, при сольтеряющем синдроме обычно она ни к чему не приурочена. При пилоростенозе после кормления в области желудка видна перистальтика. Пилоростенозу и пилороспазму часто сопутствуют запоры, тогда как при сольтеряющем синдроме обычно вскоре после рвоты, особенно многократной, появляется частый жидкий стул. Разнообразны изменения электролитного обмена: гиперкалиемия наряду с гипонатриемией и гипохлоремией патогномонична только для сольтеряющего синдрома, а при пилоростенозе уменьшено содержание всех указанных электролитов. В сомнительных случаях помогает рентгеноскопия желудка с контрастным веществом.

Очень редко у детей грудного возраста встречается семейная форма аддисоновой болезни, которая у мальчиков имеет сходные симптомы с врожденной дисфункцией коры надпочечников. В диагностическом аспекте помогает определение 17-КС, тестостерона, прогестерона и 17-оксипрогестерона в сыворотке крови. Эти показатели всегда повышены при сольтеряющей форме врожденной дисфункции коры надпочечников и нормальны или снижены при аддисоновой болезни.

Таким образом, обследование больных с адреногенитальным синдромом проводят по следующему плану:

1) тщательно изучают анамнез и ранний период детства;

2) устанавливают показатели физического развития;

3) изучают строение гениталий и описывают их особенности;

4) выполняют общеклинические методы исследования;

5) определяют нейтральные 17-КС и 17-ОКС в суточной моче;

6) анализируют 17-оксипрогестерон в сыворотке крови;

7) определяют тестостерон в сыворотке крови;

8) проводят дифференциально-диагностические пробы с дексаметазоном;

9) выполняют ультразвуковое сканирование внутренних гениталий;

10) назначают ультразвуковое сканирование или компьютерную томографию надпочечников.

Лечение

Основной является терапия кортикостероидными препаратами с целью компенсации надпочечниковой недостаточности и подавления избыточной секреции андрогенов. Это лечение должно проводиться постоянно, пожизненно. Второе место занимает хирургическое лечение: феминизирующая пластика наружных половых органов у больных с биологическим женским полом. Кроме того, на всех этапах лечения нужно обеспечить адекватную психотерапию, которая приобретает особое значение в случаях неправильного пола и должна предшествовать хирургическому лечению. К лечению детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников необходимо привлекать квалифицированных педиатров-эндокринологов, хирургов-гинекологов, психиатров и психологов. Дети с дисфункцией коры надпочечников должны находиться под диспансерным наблюдением, у них периодически исследуют гормональный профиль.

Остановимся на методике заместительной терапии, разработанной на основании успешного лечения большой группы детей с различными формами адреногенитального синдрома.

Успешное лечение кортизоном и его производными подтвердило мысль о первичной недостаточности в организме кортизола. В настоящее время чаще других препаратов применяют преднизолон, который достаточно хорошо устраняет глюкокортикоидную недостаточность, в адекватных дозах не вызывая осложнений, а также подавляет усиленную секрецию адренокортикотропного гормона гипофизом. Устранение стимуляции коры надпочечников уменьшает секрецию андрогенов и образование промежуточных продуктов биосинтеза. При длительном применении преднизолона ослабевает вирилизация, приостанавливаются быстрый рост и развитие больных. У девочек наступает феминизация, у мальчиков – истинное изосексуальное половое развитие.

Терапия при врожденной дисфункции коры надпочечников патогенетическая, так как подавление адренокортикотропного гормона преднизолоном приводит к коррекции биосинтеза гормонов в коре надпочечников и восстановлению гипофизарно-адреналовых связей. В настоящее время в заместительной терапии помимо преднизолона применяют кортизон, преднизон и 9-альфа-фтор-гидрокортизон (флоринеф и кортинеф), дезоксикортикостеронацетат, реже пролонгированные глюкокортикоидные препараты: преднизолон-триметилацетат, метилпреднизолон и др. Каждому больному подбирают минимальную дозу препарата, которая не оказывает никаких побочных действий, давая хороший лечебный эффект. Побочные реакции наблюдаются лишь при высоких, значительно превышающих физиологические, дозах глюкокортикоидных препаратов.

Индивидуально подбирают лечебную дозу преднизолона, учитывая уровень 17-КС мочи, тестостерона и 17-оксипрогестерона в сыворотке крови, физическое развитие, костный возраст ребенка, степень вирилизации к началу лечения. Каждую неделю суточную дозу преднизолона снижают на 2,5 – 5 мг и в конце недели исследуют мочу на содержание 17-КС. Для подбора оптимальной лечебной дозы требуется, как правило, месяц. Доза считается адекватной тогда, когда 17-КС в суточной моче остается в пределах нормы по костному возрасту ребенка. Исследования показали, что при правильно подобранной дозе больные могут лечиться преднизолоном в течение многих лет. Дозу увеличивают лишь в случае присоединения инфекционных заболеваний, а также несколько повышают с возрастом. Средние дозы преднизолона для детей 1 – 3 лет составляют 2,5 – 5, 4 – 6 лет – 5 – 7,5, 7 – 10 лет – 5 – 10, 11 – 14 лет – 7,5 – 10 и 15 – 16 лет – 10 – 15 мг в сутки.

При сольтеряющей форме адреногенитального синдрома, помимо заместительной терапии преднизолоном, необходимо вводить внутрь поваренную соль и дезоксикортикостерон. Доза препарата зависит от клинической картины болезни.

Наиболее сложно лечение детей с сольтеряющей формой заболевания. Без лечения они почти всегда умирают. Комбинированное лечение преднизолоном, дезоксикортикостероном и введение большого количества солей натрия не только устраняют солевые нарушения, но и препятствуют дальнейшей вирилизации и преждевременному физическому развитию. Дозы преднизолона подбирают так же, как при вирильной форме заболевания. Однако при рвоте и жидком стуле необходимо парентерально вводить гидрокортизон, адрезон или преднизолон. При выраженных нарушениях солевого обмена назначают ДОКСА в/м по 5 – 10 мг в сутки в зависимости от состояния больного. Дозу регулируют, принимая во внимание исчезновение диспепсических явлений, нарастание массы тела, устранение дегидратации, нормализацию электролитов. К пище добавляют 3 – 5 г поваренной соли. ДОКСА отчетливо воздействует на минеральный обмен, восстанавливает солевое равновесие, увеличивает объем плазмы. Его применяют в/м в 0,5%-ном масляном растворе по 1 – 2 мл. При улучшении состояния дозу постепенно уменьшают, иногда ее доводят до 1 мл через 1 – 2 дня. В дальнейшем применяют кортикостероидные препараты, влияющие как на солевой обмен, так и на секрецию адренокортикотропного гормона. К ним относится 9-альфа-фтор-гидрокортизон (кортинеф или флоринеф). Его сользадерживающее действие в 5 – 6 раз выше, чем у дезоксикортикостерона-ацетата, а подавление адренокортикотропного гормона – в 10 раз сильнее, чем у кортизона. Применение флоринефа и кортинефа позволяло уменьшить дозу преднизолона до 2,5 – 5 мг в день.