Фенилкетонурия, или болезнь Феллинга, считается наиболее изученной патологией обмена аминокислот. Такое внимание к данному заболеванию можно объяснить прежде всего высокой частотой встречаемости фенилкетонурии. Так, средняя частота выявления болезни Феллинга в европейских странах составляет в среднем 1 больной новорожденный на 10 000 здоровых. Но в то же время в каждой стране существуют значительные различия в частоте встречаемости данного заболевания. В некоторых странах, таких как Япония, это соотношение составляет 1 : 120 000, в Белоруссии – 1 : 6000, в Турции – 1 : 4500, в Российской Федерации частота встречаемости фенилкетонурии составляет от 1 : 5000 до 1 : 10 000 в зависимости от региона страны.

Второй момент, определяющий высокий интерес к фенилкетонурии,—это прежде всего тяжелые последствия, выраженные глубокой степенью слабоумия больных детей, не получавших лечения с самого рождения. В связи с этим в большинстве стран земного шара применяют поголовное обследование новорожденных детей еще в родильном доме.

Фенилкетонурия – это тяжелое наследственное заболевание с преимущественным поражением центральной нервной системы. Первое описание фенилкетонурии было сделано в 1934 г. норвежским врачом и биохимиком Феллингом, который при помощи реакции с хлоридом железа обнаружил фенилпировиноградную кислоту в моче двух слабоумных детей – родных брата и сестры. Именно доступность проделанной им диагностики реакции, носящей его имя (проба Феллинга), для выявления больных с олигофренией позволила с этого времени изучать данное заболевание в разных странах мира.

В этом же году Феллинг (чье имя и сейчас носит это заболевание) высказал гипотезу, согласно которой в основе данной болезни лежат нарушения обмена аминокислоты фенилаланина. В дальнейшем он доказал, что в крови больных резко повышено содержание фенилаланина, а в моче помимо фенилпировиноградной кислоты обнаруживаются также фенилаланин, фенилуксусная и фенилмолочная кислоты.

Причины и механизмы развития

Поступающие в организм человека белки пищи содержат от 5 до 8% фенилаланина. В нормальных условиях лишь небольшая часть фенилаланина используется для построения собственно белков, а основная часть превращается в другую аминокислоту – тирозин. Средняя минимальная потребность в фенилаланине составляет в среднем 90 мг на 1 кг массы тела (мг/кг), у женщин 0,25 г, у мужчин несколько меньше 0,3 – 1,0 г.

Реакция превращения фенилаланина в тирозин может происходить только в присутствии катализатора – ферментной системы гидроксилазы фенилаланина. Данная ферментативная система начинает функционировать с рождения ребенка (с того момента, как фенилаланин начинает поступать в организм малыша с пищей) и достигает уровня активности взрослых в течение нескольких месяцев. У больных фенилкетонурией превращения фенилаланина в тирозин практически не происходит. Причиной этого является отсутствие или резкое снижение активности этой ферментной системы. В результате этого концентрация фенилаланина во всех жидких средах организма увеличивается в десятки раз. В противоположность этому уровень тирозина в крови несколько падает. У больных значительная часть фенилаланина выделяется с мочой.

В таких условиях при значительном увеличении содержания в организме фенилаланина происходят его метаболические изменения с образованием других токсических веществ, таких как фенилпировиноградная кислота, фенилуксусная и фенилмолочная кислоты. Накопление этих продуктов при преобразовании фенилаланина приводит к вторичному нарушению других аминокислот.

Резюмируя это, можно сказать, что при фенилкетонурии возникают тяжелые токсические и метаболические нарушения в центральной нервной системе больного с развитием слабоумия различной степени тяжести. Причиной этого является накопление большого количества фенилаланина и его продуктов обмена, обладающих прямым токсическим действием.

Наследственная природа фенилкетонурии не вызывает сомнений. Наследуется фенилкетонурия по аутосомно-рецессивному типу наследования.

Частота носительства гена фенилкетонурии составляет в среднем 1:100. Учитывая классические законы генетики, разработанные еще в XIX в., можно рассчитать вероятность носительства гена для лиц, находящихся в различной степени родства с больным фенилкетонурией.

Так, вероятность носительства гена фенилкетонурии у родителей больного составляет 100% (т. е. вероятность рождения последующих детей, больных фенилкетонурией, составляет 25%), для братьев и сестер – 67%, для бабушек и дедушек – 50%, для двоюродных братьев и сестер вероятность носительства гена составляет 25%, а для троюродных – 12,5%. Отмечается некоторая редкость появления фенилкетонурии у лиц негроидной расы и евреев.

Клинические симптомы

Как было сказано выше, фенилкетонурия – это тяжелое заболевание с преимущественным поражением центральной нервной системы. Установлено, что к моменту рождения мозг ребенка сформирован не окончательно и очень легко подвергается различным воздействиям. Характерные для фенилкетонурии биохимические нарушения начинают развиваться сразу после рождения и, нарастая, ведут к поражению головного мозга. Главным симптомом болезни является слабоумие, которое может достигать тяжелых форм (идиотии), что приводит ребенка к инвалидности.

Вторым важным клиническим признаком фенилкетонурии, встречающимся у половины больных, является судорожный синдром.

Кроме основных симптомов (слабоумия и судорог), которые будут рассмотрены ниже более подробно, необходимо отметить также общие изменения в организме больных фенилкетонурией. Так, для 80% больных характерно нарушение пигментации кожи. Чаще всего эти больные – блондины с голубыми глазами и светлой, лишенной пигмента кожей. Особенно это резко выражено у детей младшего возраста. Часто у них имеются сопутствующие патологии кожных покровов, проявляющиеся в виде экссудативного диатеза, дерматитов, экземы. Причина нарушения пигментации кожи у больных фенилкетонурией заключается в том, что нарушается обмен аминокислоты тирозина (смотри «Альбинизм»). Этот факт легко подтверждается тем, что при проведении адекватного лечения фенилкетонурии происходит постепенное потемнение волос и кожных покровов.

У 25% детей диагностируются также врожденные пороки развития.

Важным и интересным является тот факт, что с первых дней или недель жизни ребенка от него исходит специфический запах пота и мочи, определяемый различными терминами—«мышиный», «затхлый», «запах волка». Данное явление обусловлено наличием в моче и поте ребенка метаболита фенилаланина – фенилуксусной кислоты.

Физическое развитие больного ребенка (вес и рост) значительно не отличается от здорового малыша.

Как говорилось выше, главным симптомом фенилкетонурии является прогрессирующее слабоумие.

На основании сроков возникновения и наличия некоторых симптомов можно условно выделить две группы больных фенилкетону-рией, а именно – с ранним развитием признаков и более поздним их проявлением.

У больных с ранним проявлением клинических нарушений почти сразу же после рождения обращает на себя внимание повышенное беспокойство, которое проявляется частым беспричинным криком и тревожным прерывистым сном или, наоборот, повышенной сонливостью, вялостью, слабой реакцией на окружающее. По качественным особенностям психическое развитие на первом, втором, а часто и на третьем году жизни существенно не отличается от развития здоровых сверстников. Темп формирования у них различных психических навыков значительно замедлен.

Формирование отдельных навыков у больных детей происходит неравномерно, меньше всего страдают двигательные функции. Большинство детей (за исключением самых тяжелых) начинают ходить в 1,5 – 2 года.

В то же время происходит нарушение развития речи. У большей части больных способность к пониманию обращенной к нему речи значительно преобладает над собственными речевыми возможностями. У больных с легкой формой фенилкетонурии отмечается речь с достаточным словарным запасом и грамматически правильным построением фраз. Однако у всех больных наблюдаются дефекты произношения слов.

Дети плохо входят в контакт со сверстниками, педагогами. Несмотря на относительно высокий уровень развития личности и чувства ответственности, выполнение учебной деятельности в школе представляет для них большие трудности.

Вес больных характеризуется выраженной истощенностью нервной системы, они не выносят длительного напряжения, отмечается расстройство памяти и внимания. Чаще всего такие больные замкнуты, заторможены, иногда встречаются элементы агрессии и раздражения.

К моменту полового созревания обычно наступает срыв адаптации больных детей. У части малышей наблюдаются периодически возникающие вспышки агрессии, спонтанные колебания настроения, двигательное возбуждение. У части больных детей развивается судорожный синдром.

Среди симптомов фенилкетонурии судорожные явления занимают второе место. Данный симптом встречается у трети больных. Первые признаки судорожного синдрома чаще всего проявляются во втором полугодии жизни ребенка. Как правило, судороги возникают у больных с тяжелой степенью слабоумия. Часто судорожный синдром у больных фенилкетонурией не поддается лечению препаратами, применяемыми для лечения эпилепсии. В то же время диетотерапия, проводимая без нарушений, приводит к снижению частоты возникновения судорог.

Подводя итог, можно сказать, что клинические симптомы фенилкетонурии прежде всего проявляются в слабоумии различной степени выраженности.

Диагностика

В настоящее время обследование всех новорожденных в родильном доме на фенилкетонурию согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1993 г. является строго обязательным.

У больных отмечаются повышение уровня фенилаланина в крови, вторичное снижение уровня тирозина, а также выделение с мочой фенилпировиноградной кислоты (проба Феллинга). Существуют современные тесты, позволяющие быстро определить эти показатели.

Оптимальные сроки обследования новорожденных – доношенных, зрелых – 5 – 6-й день; недоношенных, незрелых, больных – 10 – 14-й день. Возможна также пренатальная диагностика молекулярно-генетическими методами, определяющими непосредственно генетический дефект, приводящий к развитию этого тяжелого недуга.

Лечение

Так как основным звеном в механизме развития фенилкетонурии является недостаточность фермента, превращающего фенилаланин в тирозин, самым естественным методом лечения фенилкетонурии было бы, конечно, применение фермента гидроксилазы фенилаланина. К сожалению, попытки получения фермента остаются пока безуспешными. С момента первого описания заболевания Феллингом было предложено множество способов лечения фенилкетонурии, но почти все они были безуспешны.

Впервые в 1951 г. были высказаны идеи о том, что положительный эффект может оказать диета с низким содержанием фенилаланина. Диетотерапия начинает применяться с момента установки диагноза «фенилкетонурия». Необходимо помнить, что лечение с ограничением фенилаланина в пище надо проводить в максимально ранние сроки, пока не произошли необратимые изменения в центральной нервной системе ребенка. Как уже указывалось выше, каждый пищевой белковый продукт содержит 5 – 8% фенилаланина. Белков с низким содержанием фенилаланина и в то же время с нормальной концентрацией других незаменимых аминокислот в природе не существует. Поэтому составить меню для больного фенилкетонурией из обычных пищевых продуктов не удается. Основу применяемых в настоящее время для лечения фенилкетонурии препаратов составляют гидролизаты белка с низким содержанием фенилаланина или аминокислотные смеси, лишенные фенилаланина. К этим смесям относятся «Лофенак», «Фенилфри», «Берлофен», «Анопти», «Гипофенат» для детей до 5 лет и «Нофелан»—старше 5 лет.

Из рациона больного фенилкетонурией во время диетотерапии должны быть изъяты все продукты, содержащие большое количество белка (мясо и мясные продукты, рыба, хлебобулочные и кондитерские изделия из обычной муки, яйца, сыр, творог, орехи, бобовые, фасоль, горох и др.).

Лечение назначается исключительно врачом, причем строго индивидуально, под обязательным постоянным контролем биохимического исследования крови больного – определяется содержание фенилаланина и тирозина.

Диетотерапия назначается не только больным новорожденным, но и более старшим, у которых уже развились все основные симптомы фенилкетонурии. Это позволяет уменьшить прогрессирование симптомов слабоумия, а иногда приводит к частичной регрессии симптомов (улучшается качество речи, возрастают познавательные способности, уменьшается перенапряжение нервной системы, предотвращается развитие судорожного синдрома).

Снижение строгости диеты с приемом препаратов со снижением содержания фенилаланина следует начинать к 7 – 8 годам, когда все структуры головного мозга уже сформированы и повышение уровня фенилаланина в крови не приводит к развитию слабоумия.

В комплексе лечения больных фенилкетонурией должен быть включен обязательный прием витаминных препаратов, так как возникает дефицит их поступления с пищей. Обычно это витамины группы В (тиамин, пиридоксин, рибофлавин и др.), а также витамин С.

Назначают также обязательно лечебную физкультуру, массаж и другие физиотерапевтические процедуры.

При повышении возбудимости нервной системы с целью предупреждения развития судорожного синдрома назначают фармацевтические препараты.

 

Профилактика фенилкетонурии

Главным в предупреждении развития фенилкетонурии является пренатальная диагностика заболевания. Требуется проведение медико-генетической консультации всем супружеским парам, у которых в семье отмечались случаи наследственных заболеваний.