О набегах крымского ханства Иван Васильевич слышал еще с малолетства. В 1541 году Сахиб I Гирей дошел до Зарайска, где был остановлен дружиной князя Дмитрия Бельского. В июне 1552 года хан Девлет I Гирей совершил поход к Туле. Через три года он не дошел до Тулы, бросил всю добычу.

Народные развлечения крымских татар. Старинная гравюра

Оппозиционная аристократия всячески нацеливала царя на Крым. В 1558 году войско князя Дмитрия Вишневецкого одерживает победу над крымским войском у Азова, а в 1559 году войско под командованием Даниила Адашева разорило крупный Крымский порт Гезлев, ныне широко известный как украинский курорт Евпатория.

После захвата Иваном Грозным Казанского и Астраханского ханств Девлет I Гирей поклялся вернуть их. В 1563 и 1569 годах вместе с турецкими войсками он совершает два безуспешных похода на Астрахань. Причем поход 1569 года был значительно серьезнее предыдущих – вместе с сухопутной турецкой армией и татарской конницей по реке Дон поднялся турецкий флот, а между Волгой и Доном турки начали строительство судоходного канала, чтобы проникнуть в Каспийское море для войны против Персии. Десятидневная осада Астрахани окончилась ничем, все атаки гарнизон под командованием князя Серебряного отбил. Канал тоже прорыть не удалось.

После этого предприняты еще три похода в московские земли: в 1570 году пострадала Рязань, в 1571 году были разорены южные русские земли, погибли десятки тысяч людей, более 150 тысяч русских уведено в рабство; за исключением каменного Кремля была сожжена вся Москва. Иван за неделю до того, как хан перешел Оку, из-за противоречивых данных разведки покинул войско и отправился в глубь страны собирать дополнительные силы; при известии о вторжении он переехал из Серпухова в Бронницы, оттуда – в Александровскую слободу, а из слободы – в Ростов, как это делали в подобных случаях его предшественники Дмитрий Донской и Василий I Дмитриевич. Победитель прислал к нему надменную грамоту: «Жгу и пустошу все из-за Казани и Астрахани, а всего света богатство применяю к праху, надеясь на величество божие. Я пришел на тебя, город твой сжег, хотел венца твоего и головы; но ты не пришел и против нас не стал, а еще хвалишься, что-де я московский государь! Были бы в тебе стыд и дородство, так ты б пришел против нас и стоял».

Царь Иван отвечал смиренной челобитной: «Ты в грамоте пишешь о войне, и если я об этом же стану писать, то к доброму делу не придем. Если ты сердишься за отказ к Казани и Астрахани, то мы Астрахань хотим тебе уступить, только теперь скоро этому делу статься нельзя: для него должны быть у нас твои послы, а гонцами такого великого дела сделать невозможно; до тех бы пор ты пожаловал, дал сроки и земли нашей не воевал».

К татарским послам он вышел в сермяге, сказав им: «Видишь-де меня, в чем я? Так-де меня царь (хан) зделал! Все-де мое царство выпленил и казну пожег, дати-де мне нечево царю». Карамзин пишет, что царь передал Девлет-Гирею по его требованию некоего знатного крымского пленника, который в русском плену принял православие. Однако Девлет-Гирей не удовлетворялся Астраханью, требуя Казань и 2000 рублей, и летом следующего года нашествие повторилось.

В 1572 году состоялся последний большой поход крымского хана времен царствования Ивана Грозного. В этой войне 120-тысячное войско захватчиков было уничтожено. Гибель отборной турецкой армии под Астраханью в 1569 году и разгром крымской орды под Москвой в 1572 положили предел турецко-татарской экспансии в Восточной Европе.

Победитель же решающего сражения при Молодях, Воротынский, уже в следующем году был по доносу холопа обвинен в намерении околдовать царя и умер от пыток, причем во время пыток сам царь своим посохом подгребал угли.