В 1504 году по приглашению великого князя Ивана III в Москву прибыл итальянский архитектор Алевизио Нуово (Фрязин). Именно он в 1505–1508 годах на месте храма XIV века построил в Московском Кремле собор, посвященный архангелу Михаилу.

Это был шестистолпный пятикупольный храм, в планировке которого и особенно в декоративной отделке фасадов преобладали традиционные приемы русского зодчества. Вместе с тем они широко сочетались с элементами архитектуры итальянского Возрождения. Некоторые из них были придуманы самим Алевизом: декоративные карнизы, пилястры с резными капителями, «раковины» в тимпанах закомар.

Необычайно пышная отделка, просторный интерьер с высокими сводами были связаны с назначением собора, служившего усыпальницей русских великих князей (затем царей до Ивана V Алексеевича) до перенесения столицы государства в начале XVIII века в Петербург. Здесь похоронены Иван Калита, Иван III, Иван Грозный, а также погребены прославленные герои Куликовской битвы – Дмитрий Донской и Владимир Храбрый.

При Иване Грозном собор был расписан изнутри, однако эта стенопись почти не дошла до нас. В 1652–1666 годах большая группа художников, в которую входили лучшие царские живописцы и крупнейшие провинциальные мастера, заново расписала храм, повторив сюжетную канву живописи XVI века. Во время реставрационных работ 1953–1955 годов эта живопись была восстановлена, а поздние слои удалены.

Особенностью стенописи Архангельского собора является то, что вся она посвящена сюжетам из Священного писания. Но в них включены изображения более шестидесяти реальных исторических лиц. Таким образом, в портретах нашла отражение история Русского государства от княжения Ольги и Владимира киевских до времени Ивана Грозного.

Отдельную группу составляют изображения московских великих князей от Ивана Калиты до Ивана III, которые погребены в соборе. Помещенные в нижнем ярусе стен надгробные изображения князей как бы составляют торжественное церемониальное шествие. Каждый образ имеет индивидуальную характеристику. Над княжескими фигурами в круглых медальонах помещены изображения святых, благословляющих князей.

Иконостас Архангельского собора XVI века не дошел до наших дней. В 1680–1681 годах был сделан новый четырехъярусный иконостас, украшенный золоченой резьбой по дереву. Иконы для него писали царские художники, в их числе замечательный мастер Федор Зубов.

Именно благодаря своему великолепному убранству и назначению (быть царской усыпальницей) Архангельский собор и считается главным собором Кремля.