В последующие десятилетия парфяне полностью завладели территорией селевкидов. Ключевым моментом стало покорение Месопотамии. Ее города – Селевкия, Ктесифон, Ниппур, Урук и Вавилон стали основой Парфянского царства. Парфянские правители расширили свою территорию от Евфрата до Бактрии, от Индии до Центральной Азии, вплоть до Персидского залива и Индийского океана. Юстиниан ничуть не преувеличивал, когда говорил: «в наши дни [III в. н. э.] весь мир разделен между парфянами, владеющими Востоком, и римлянами, в руках которых Запад».

Выдающимся царем Парфии стал Митридат. К моменту своей смерти около 138 г. до н. э. Митридат превратил Парфию из мелкого государства в крупную империю, которая простиралась от Вавилонии до Восточной Бактрии. Он выпустил первые парфянские монеты по образцу греческих, на которых именовал себя «великим царем». Переименование Нисы в Митридаткерт, скорее всего, произошло в годы его правления. Китайские документы, составленные на основе доклада уже знакомого нам посла Чжан Цяня, посетившего Бактрию примерно в 129 г. до н. э., называют Митридата правителем степей к востоку от Каспия, включая оазис Мерв и племена массагетов.

Последняя попытка Селевкидов вернуть себе Парфию и другие земли закончилась неудачей, но государство ждало новое испытание. В начале II в. до н. э. нападение сюнну (хуннов) на юэчжи, обитавших в северо-западной провинции Китая Ганьсу, привело в движение кочевые племена Центральной Азии. Примерно в 160 г. до н. э. юэчжи вытеснили племена саков на запад, в направлении Дася (Бактрии). Саки и массагеты напали на северо-восток Парфии около 130 г. до н. э. Парфия в результате внутреннего мятежа и смерти правителя потеряла часть земель и понесла ощутимый урон.

Митридат II (по некоторым данным он являлся племянником Митридата I) правил страной в 124/123 – 88/87 гг до н. э. Он сумел вернуть Вавилонию, а также присоединить новую страну – Армению. Парфяне завоевали Месопотамию, а на востоке включили в царство ранее потерянные земли.

При Митридате II в Парфии прошла административная реформа, был составлен географический реестр, который позднее использовал Исидор из Харакса. На монетах Митридата II появился ахеменидский титул «царь царей». Было объявлено, что род Аршакидов происходит от Артаксеркса II, что напрямую соединяло династии Аршакидов и Ахеменидов.

Основу экономики Парфии составляли сельское хозяйство и торговля.

В торговых перевозках между Средиземноморьем и Дальним и Ближним Востоком после падения империи Селевкидов парфяне выступали в основном как посредники, а не как производители. В ранний период парфяне торговали с селевкидскими купцами, но коммерческие контакты с Китаем были прочно налажены еще до конца II в. до н. э. Чжан Цянь и другие посланники Китая сообщали о том, что парфяне готовы к установлению экономических связей. Китайцам были знакомы парфянские монеты: еще до 150 г. н. э. скопированная надпись с парфянской монеты использовалась в качестве украшения китайской бронзы. Дружественные посольства и подарки упоминаются в китайских источниках I и II вв. н. э.

Шелковый путь между Китаем и Средиземноморьем был освоен.