Войти в систему
Войти с помощью соц. сетей:
Изучение человеческих геномов однозначно показывает, и мы это не раз подчеркивали, что большинство индивидов и популяций нашей планеты – за исключением африканских – не являются «стопроцентными сапиенсами». По иронии судьбы, единственные, кого можно на 100 % назвать сапиенсами, поскольку в их геномах нет (или почти нет)«древнего» материала, – это группы африканского происхождения: важная деталь, о которой стоило бы напомнить сторонникам расизма, отстаивающим превосходство белого человека! Вместе с тем геномы всех индивидов европейского, азиатского, тихоокеанского или индейского происхождения содержат от 1 до 5 % генетического материала неандертальцев или денисовцев, что свидетельствует о давних скрещиваниях сапиенсов с другими видами людей.
Однако в большинстве случаев интрогрессия древнего генетического материала в геном современных людей оказывалась неблагоприятной с точки зрения отбора, что приводило к постепенной потере древнего наследия, прежде всего в участках генома, кодирующих гены – речь идет о тех самых «пустынях древних генов». И наоборот, высокий уровень древнего наследия, наблюдаемый в геноме современных популяций, указывает либо на устойчивость этих древних вариантов, эволюция которых была нейтральной, не мешая адаптации современных людей, либо на предпочтение этих вариантов в ходе положительного или стабилизирующего отбора, поскольку они способствовали адаптациям людей после скрещивания. Известно о случаях отбора древних вариантов, происходивших после адаптивной интрогрессии – речь о генах, связанных с морфологическими признаками, метаболизмом и с реакцией на факторы окружающей среды – такие, как температура, высота, инсоляция или патогены. Учитывая, что неандертальцы и денисовцы жили в Евразии как минимум 300 000 лет до прибытия людей современного типа, они, по всей вероятности, были уже хорошо адаптированы к местному питанию, а также к патогенам и к условиям окружающей среды. Таким образом, для людей современного типа, пришедших из Африки, скрещивание с древними популяциями, которые они встречали, осваивая новые земли около 50 000 лет назад, оказалось полезным: оно облегчило их адаптацию к новым условиям окружающей среды.
За последние годы все большее число исследований уделяли внимание идентификации генов и биологических функций, подвергшихся воздействию адаптивной интрогрессии и представляющих свидетельства о присутствии генетического материала неандертальцев (в популяциях за пределами Африки) и денисовцев (в популяциях Тихоокеанского региона и, в меньшей степени, в азиатских популяциях). Некоторые функции регулярно подвергаются адаптивной интрогрессии: это морфологические характеристики и пигментация кожи, метаболизм, адаптация к недостатку кислорода и иммунный ответ. Если говорить о неандертальцах, то для многих генов, задействованных в изменении пигментации кожи – связанном как с дифференциацией кератиноцитов, так и с их реакцией на ультрафиолетовые лучи (речь идет прежде всего о генах BNS2, MC1R, POU2F3 и HYAL2) – приобретение вариантов неандертальского происхождения оказалось благоприятным для адаптации к жизни в северных широтах. Кроме того, неандертальцы оставили нам в наследство варианты, связанные с катаболизмом липидов, которые мы находим у европейских популяций: распространенность этих вариантов резко возросла вследствие адаптивных преимуществ, которые они проявили в Европе. Другие гены, задействованные в метаболизме липидов, – например, SLC16A11 и SLC16A3, кодирующие мембранные транспортные белки, ассоциированы одновременно с повышенным риском развития диабета второго типа в популяциях Латинской Америки и с неандертальским наследием. Мы не знаем, к чему помогали адаптироваться эти варианты: возможно, они дали популяциям американских индейцев преимущество, связанное с изменением диеты.
Если относительно вклада неандертальцев в геном современного человека существует целый ряд гипотез, то о возможных адаптивных преимуществах от скрещивания с денисовцами известно довольно мало. Самый канонический пример касается гена EPAS1, связанного с концентрацией гемоглобина в крови и с реакцией организма на недостаток кислорода. В 2014 году группа Расмуса Нильсена из Калифорнийского университета в Беркли показала, что этот ген у тибетцев содержит много ДНК денисовца. Ученые предположили, что эта популяция получила от денисовцев аллели, благоприятные для адаптации к жизни на высоте, в условиях с крайне низким содержанием кислорода в воздухе. Денисовцы также передали благоприятные варианты, локализованные в других генах (TBX15 и WARS2), современным популяциям Южной и Восточной Азии, американским индейцам и аборигенам Гренландии. Было установлено, что участок, содержащий эти гены, ассоциирован с самыми разнообразными признаками – от различий в жировой ткани и распределении жира по телу до морфологических характеристик лица, телосложения, цвета волос и развития скелета. Эти несколько примеров подчеркивают важность вклада денисовцев в сегодняшнее фенотипическое разнообразие некоторых человеческих популяций.
Биологическая функция, на которую, вероятно, сильнее всего повлияла древняя интрогрессия – неважно, неандертальского или денисовского происхождения, – это функция иммунного ответа. Первая связь между древней интрогрессией и иммунитетом была идентифицирована в области HLA, задействованной в формировании приобретенного иммунитета, где несколько гаплотипов, очевидно, добавились при гибридизации с неандертальцами или денисовцами. После первого исследования этого вопроса список генов иммунитета, для которых древняя интрогрессия оказалась благоприятной (у человеческих популяций за пределами Африки), продолжает непрерывно расти.
В 2016 году мы с моей командой показали, что гены, задействованные в системе врожденного иммунитета – другими словами, представляющие первую линию защиты от возбудителей инфекционных заболеваний, – особенно богаты неандертальским наследием. Результат нашего исследования подтвердил гипотезу, что скрещивание между неандертальцами и людьми современного типа способствовало адаптации последних к инфекционным заболеваниям, с которыми они сталкивались при расселении по планете. Например, благоприятные варианты генов или семейств генов неандертальского происхождения, задействованных в антивирусной защите (прежде всего ген STAT2 или семейство генов OAS), часто встречаются в большинстве популяций за пределами Африки. Менее распространенный кластер генов (TLR1-TLR6-TLR10), кодирующих рецепторы врожденного иммунитета, которые находятся на поверхности клеток и распознают микробов, демонстрирует сигналы адаптивной интрогрессии неандертальского происхождения как в Европе, так и в Азии. Денисовцы, со своей стороны, тоже внесли вклад: мы обязаны им отдельными благоприятными мутациями, связанными с иммунным ответом в популяциях Тихоокеанского региона, и особенно у меланезийцев. Один из таких случаев – ген TNFAIP3, который регулирует иммунитет, не допуская избыточного ответа, способного привести к воспалительным или аутоиммунным заболеваниям.
Адаптивная интрогрессия в популяциях Тихоокеанского региона заслуживает отдельного внимания. Действительно, этот регион представляет особую важность для понимания того, как взаимодействие с древними гомининами определяло адаптации человека, поскольку местные популяции демонстрируют самый высокий в мире уровень древнего наследия – около 6 %, если мы сложим неандертальское и денисовское. Недавнее исследование моей команды, опубликованное в журнале Nature в 2021 году, показало, что вклад неандертальцев улучшил адаптацию популяций Тихоокеанского региона, повлияв на множество фенотипических признаков – среди них иммунитет, образование нейронных связей, метаболизм и пигментация кожи. Удивительный факт: адаптивная природа денисовской интрогрессии почти исключительно связана с иммунными функциями! В число генов, задействованных в иммунном ответе и содержащих высокий уровень денисовского наследия, входит ген, регулирующий иммунный ответ и упоминавшейся в предыдущем параграфе (TNFAIP3), а также другие гены, вовлеченные в клеточное взаимодействие (CD33) или регулирующие развитие антивирусной реакции с участием интерферонов (IRF4). Во всех этих примерах денисовские варианты присутствуют с крайне высокой частотностью, на уровне 60–70 %: это позволяет предположить, что денисовский человек помог адаптации человека современного типа, став для него своего рода банком или резервуаром аллелей, обеспечивающих устойчивость к патогенам.
Все больше и больше исследований показывают, что приобретенные в результате интрогрессии древние варианты генов изменяют фенотип человека на молекулярном уровне, воздействуя на экспрессию генов. Например, варианты неандертальского происхождения особенно сильно влияют на работу генов иммунитета. Один из таких случаев представляет семейство генов OAS, где эти варианты связаны со снижением экспрессии гена OAS3 в ответ на вирусную инфекцию. В целом, мутации, связанные с изменением экспрессии генов, – те, что локализованы в ЛКП, локусах количественных признаков (по-английски QTL, или Quantitative Trait Loci) – часто приходятся на ДНК неандертальского происхождения; особенно это касается макрофагов и моноцитов – типов клеток, играющих первостепенную роль во врожденном иммунном ответе.
В качестве примера можно привести еще одно исследование нашей команды, опубликованное в журнале Cell в 2016 году: в нем мы показали, что неандертальцы действительно передали европейцам мутации, играющие ключевую роль в управлении иммунным ответом – прежде всего, ассоциированные с реакцией на вирусные инфекции – например, на вирус гриппа. Связь между адаптивной интрогрессией и иммунитетом к вирусам была подтверждена и другим исследованием – оно было опубликовано в Cell в 2018 году, – проведенным командой Дэвида Энарда и Дмитрия Петрова из Стэнфордского университета. Как показало это исследование, человеческие белки, взаимодействующие с вирусами (или VIP, от английского viral interacting proteins), содержат богатое неандертальское наследие, особенно если они специфичны к РНК-содержащим вирусам, таким как вирус гриппа или вирусы из семейства коронавирусов (к которым относится и SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19). Вместе эти исследования говорят об адаптивном потенциале гибридизации человека с другими гомининами – например, неандертальцами – и обнаруживают, что последние, уже адаптированные к полной инфекций окружающей среде, способствовали адаптации первых европейцев к заболеваниям вирусной природы.
А что можно сказать по поводу признаков, выходящих за рамки молекулярного уровня? Если мы отмечаем материал древнего происхождения в генах, связанных с различными биологическими функциями – особенно с иммунитетом, – оказывают ли эти древние участки ДНК реальное влияние на современные человеческие фенотипы? Несколько исследований сосредоточились на этом вопросе, проанализировав медицинские исследования, в ходе которых древние участки, представленные в наших геномах, и прежде всего мутации древнего происхождения, были соотнесены с разными вариациями фенотипа человека. В ряде работ отмечена связь между присутствием этих древних вариантов и некоторыми патологиями: среди них красная волчанка (lupus erythematodes), другие аутоиммунные заболевания и разные виды аллергий.
Два таких исследования использовали системный подход, проанализировав большие когорты людей и получив доступ к значительному числу фенотипов. Первое из них, опубликованное в журнале Science в 2016 году, оценило вклад древних мутаций в изменчивость более 1000 человеческих фенотипов; оно проводилось на основе анализа 28 000 индивидов европейского происхождения и их медицинских карт. Исследователи обнаружили, что варианты неандертальского происхождения определяли фенотипы неврологического, психиатрического, иммунологического и дерматологического характера. Например, некоторая часть неандертальского наследия, очевидно, связана с повышенным риском повреждения кожи вследствие пребывания на солнце, с депрессией, зависимостью от никотина и с инфарктом миокарда.
Задачей второго исследования, опубликованного в 2017 году в American Journal of Human Genetics, был поиск корреляций между неандертальскими вариантами и фенотипическими признаками. Были проанализированы данные около 112 000 индивидов, полученные из биобанка Великобритании (то есть большой когорты англичан, генетические и фенотипические данные которых были собраны с целью изучения факторов, влияющих на предрасположенность к заболеваниям). Исследователи обнаружили связь между неандертальским наследием и различными фенотипическими признаками – пигментацией кожи и волос, суточными ритмами, эмоциональным состоянием и пристрастием к табаку. Предположение, что присутствие неандертальского генетического материала дает эволюционное преимущество, остается предметом споров, но, так или иначе, два этих исследования показывают, что выявление интрогрессии генетического материала, происходящего от древних гомининов, помогает нам объяснить морфологическую и физиологическую изменчивость сегодняшних человеческих популяций.
Таким образом, неандертальское наследие в геномах у тех из нас, кто имеет европейское или азиатское происхождение, – действительно палка о двух концах: с одной стороны, оно позволило нашим предкам лучше адаптироваться к холоду и патогенам, а с другой, вследствие изменений окружающей среды и образа жизни, произошедших за последние 40 000 лет, это самое наследие может оказывать пагубное влияние на наше здоровье – как, например, в случае аутоиммунных заболеваний или разного рода аллергий. Именно в контексте такого губительного влияния в результате исследования, проведенного командой Сванте Паабо и опубликованного в 2020 году в журнале Nature, была обнаружена удивительная связь: фрагмент ДНК, унаследованный от неандертальца, оказался фактором тяжелого протекания COVID-19!
Коронавирусная инфекция COVID-19 – острое респираторное заболевание, вызванное новым коронавирусом (SARS-CoV-2) – появилась в декабре 2019 года в китайском городе Ухань и быстро распространилась по всему миру. Количество заражений и смертей стремительно росло: после полутора лет пандемии в мире насчитывалось около 4 миллионов умерших от COVID-19. С самого начала стало ясно, что пожилой возраст, принадлежность к мужскому полу, а также ряд сопутствующих заболеваний – таких как избыточный вес, диабет или повышенное кровяное давление – увеличивают риск развития тяжелой формы COVID-19. Однако сильные различия реакции на инфекцию у разных индивидов даже в пределах одной и той же возрастной группы, особенно среди пожилых людей, наталкивают на мысль о ключевой роли генетических факторов в формировании иммунного ответа на SARS-CoV-2. Действительно, как объяснить, что в группе похожих по фенотипу людей у отдельных индивидов развиваются легкие формы заболевания, тогда как у других COVID-19 протекает в тяжелой форме, вплоть до летального исхода?
Вскоре появился целый ряд исследований, поставивших целью понять, почему индивидуальная реакция на SARS-CoV-2 так сильно отличается у разных людей. Первые результаты, полученные с помощью генетики, поступили от франко-американской команды Жан-Лорана Казанова́ и Лорана Абеля. Изучив данные пациентов с тяжелыми формами COVID-19, они обнаружили, что около 20 % серьезных форм течения болезни являются следствием генетических или иммунологических вариаций, которые мешают синтезу некоторых белков, играющих первостепенную роль в реакции организма на вирус (интерферонов, или IFN, I типа). После этого первого открытия внимания генетическим аспектам тяжести протекания COVID-19 стало уделяться все больше, и несколько генов или областей генома были идентифицированы в качестве факторов риска. Среди них прежде всего нужно назвать участок в 3-й хромосоме, содержащий 6 генов, систему групп крови АВО, гены, кодирующие антивирусные белки OAS1-OAS2-OAS3, а также ген TYK2, известный в первую очередь своей связью со знаменитым «цитокиновым штормом» – то есть избыточной иммунной (или гипервоспалительной) реакцией, которая и приводит в ряде случаев к смерти.
Интересно также отметить существование различий между человеческими популяциями в плане уязвимости к заражению SARS-CoV-2 и тяжести протекания заболевания. Масштабное многонациональное исследование, проведенное в США, показало, что принадлежность к латиноамериканским или афроамериканским популяциям представляет собой фактор риска. Например, уровень госпитализации с тяжелыми формами COVID-19 у афроамериканцев гораздо выше по сравнению с индивидами европейского происхождения. Важно подчеркнуть, что этот повышенный риск сохраняется даже после корректировки по другим факторам – таким как социально-экономический статус, возраст, пол, избыточный вес, диабет второго типа или повышенное кровяное давление: это позволяет предположить, что генетические признаки оказывают значительное влияние на тяжесть течения COVID-19.
На сегодняшний день несколько различных исследований пришли к сходным результатам, показав связь между присутствием генетических вариантов, локализованных в 3-й хромосоме, и тяжелым течением COVID-19. Оказалось, что это в точности тот же фрагмент размером 50 000 пар оснований (речь идет о гаплотипе), который был идентифицирован командой Сванте Паабо как наследие неандертальцев… Но это «отравленный дар», так как у носителя такого гаплотипа на 60 % повышается риск тяжелого течения COVID-19. Этот фактор генетического риска присутствует где-то у 16 % европейцев, 50 % индийцев и 63 % жителей Бангладеша. Другое исследование подтвердило предположение о губительном воздействии этого гаплотипа на здоровье: было продемонстрировано, что для индивидов бангладешского происхождения, живущих в Великобритании, риск умереть от COVID-19 в два раза выше, чем у основной популяции.
Удивительный факт о факторе риска, связанном с 3-й хромосомой: он практически отсутствует в популяциях Восточной Азии – у китайцев, японцев или вьетнамцев. Не забывая о влиянии социокультурных факторов, различий в стиле жизни или в методах борьбы с пандемией – например, более строгом карантине, – можем ли мы предположить, что отсутствие фактора риска тяжелого течения COVID-19 способно объяснить крайне низкий – по отношению к числу заболеваний – уровень смертности, наблюдаемый в большинстве стран Восточной Азии? Азиаты и правда лучше защищены биологически? У нас есть частичный ответ на этот вопрос. С одной стороны, некоторые исследования приводят к мысли, что защиту обеспечивает иммунитет, приобретенный азиатами вследствие того, что они уже раньше неоднократно подвергались воздействиям других коронавирусов – например, при эпидемии атипичной пневмонии (другое ее название – тяжелый острый респираторный синдром, или SARS, от английского severe acute respiratory syndrome), начавшейся в Китае в 2002 году и затем распространившейся на весь мир в 2003-м. С другой стороны, как выясняется, у людей, которые были заражены коронавирусом, вызывающим насморк, риск умереть от COVID-19 уменьшается на 70 %.
Таким образом, можно предположить, что азиатские популяции хорошо адаптированы к коронавирусным инфекциям и что фактор риска 3-й хромосомы был «вычищен» действием естественного отбора. Ученые решили проверить эту гипотезу. Так, например, команда Дэвида Энарда, теперь уже в Аризонском университете, исследовала сильные сигналы отбора, связанные с белками человека, которые взаимодействуют с коронавирусами (CoV–VIP), у 26 популяций людей на пяти континентах. Ученые идентифицировали совокупность из 42 таких белков, демонстрирующих повышенные сигналы адаптации к окружающей среде, и смогли датировать начало их отбора периодом около 25 000 лет назад. Весомая деталь: сигналы генетической адаптации (или естественного отбора) к коронавирусам наблюдаются исключительно у популяций, ведущих происхождение из Восточной Азии, и отсутствуют у всех других популяций в мире, включая популяции из Южной Азии! Кроме того, 42 белка CoV–VIP, идентифицированные как потенциальная мишень прежних эпидемий коронавирусов (или родственных им вирусов), могут играть важную роль в этиологии SARS-CoV-2, а некоторые из них в настоящее время используются в клинических исследованиях для смягчения симптомов COVID-19.
Все эти примеры служат подтверждением гипотезы, согласно которой древнее скрещивание сапиенса с другими видами человека – неандертальцами или денисовцами – сыграло роль катализатора адаптации нашего вида к новым, непривычным условиям окружающей среды, с которым люди сталкивались, скитаясь по миру. Но эволюция – это состязание, в котором расстановка сил постоянно меняется и ничто не остается постоянным – ни сила, ни слабость… То, что было благотворным для адаптации в период, когда происходило скрещивание, где-то 40 000 или 50 000 лет назад, вовсе не обязательно благотворно сегодня: свидетельством этому является фактор риска 3-й хромосомы, унаследованный от неандертальцев и провоцирующий более тяжелое течение COVID-19.
Как бы то ни было, история нашей эволюции повлияла на состояние нашего здоровья и риск развития некоторых заболеваний. Таким образом, мы, нынешние, со всеми нашими сильными и уязвимыми сторонами, сформировались в результате связей, которые существовали в незапамятные времена с нашими дальними сородичами – древними людьми, хотя их эволюционная ветвь уже давным-давно угасла.
Войти с помощью соц. сетей: