Войти в систему
Войти с помощью соц. сетей:
Генетическая адаптация состоит не только в том, чтобы соответствовать суровым условиям окружающей среды – таким, как климат или большая высота. Как и всех живых существ, нас преследовали хищники, и борьба с ними повлияла на то, какие мы есть сейчас. И точно так же, как и всех живых существ, нас поражали патогены, вызывающие инфекционные заболевания, и они продолжают преследовать нас: нам пришлось считаться с ними, и геном человека хранит следы этого взаимодействия. Мы сосредоточим наше внимание главным образом на микробах и наших с ними опасных взаимоотношениях. Нам уже известно, что иммунная защита, которой мы располагаем на сегодняшний день, неотделима от эволюционной истории: именно в процессе эволюции были изобретены механизмы, полученные нами по наследству – как, например, гены тех, кто в ходе этой истории выжил после больших эпидемий прошлого – чумы, туберкулеза или холеры. И снова геномика, благодаря точности своих методов, позволяет пролить свет на данный вопрос. Мы расскажем об этом здесь.
«Ну, а здесь, знаешь ли, приходится бежать со всех ног, чтобы только остаться на том же месте! Если же хочешь попасть в другое место, тогда нужно бежать по меньшей мере вдвое быстрее!» – говорит Черная Королева Алисе в одном из эпизодов книги Льюиса Кэрролла «Алиса в Зазеркалье» – второй части «Алисы в Стране чудес», – перед тем как они обе пустились бежать во весь дух. Эта метафора была использована, чтобы символически описать «гонку вооружений» между видами – иначе говоря, необходимость непрерывно эволюционировать, сталкиваясь с соперниками и с изменениями окружающей среды. Такое соревнование приводит соперничающие виды к постоянной эскалации адаптаций и контрадаптаций. Именно эту вечную гонку между человеком и патогенами и описывает «принцип Черной Королевы», выдвинутый Ли Ван Валеном в 1973 году.
Постоянная эволюция необходима человеку, чтобы не выбывать из гонки и удерживать свое место в глобальной эволюции видов, рядом с которыми он развивается: прежде всего, это возбудители инфекционных заболеваний. Патогены, которые оказывают влияние на репродуктивный успех организма-хозяина – поскольку угрожают его здоровью или становятся причиной преждевременной смерти, – могут способствовать отбору мутаций, повышающих резистентность организма, то есть его устойчивость к воздействию инфекции. А значит, такой отбор должен быть особенно заметен в отношении патогенов, уже давно взаимодействующих с людьми – возбудителей известных издавна болезней: малярии, холеры, оспы, туберкулеза, проказы…
Таким образом, люди и микробы поддерживают постоянные двусторонние отношения. Они могут мирно сосуществовать, если речь идет, например, о кишечной микрофлоре (или микробиоте), но случается, что микроорганизмы оказываются патогенными и приводят к инфекционным заболеваниям. Совсем как голод и войны, на протяжении всей истории остававшиеся причиной высокой смертности, возбудители инфекционных заболеваний представляли собой постоянную и крайне опасную угрозу. Патогены сопровождали человека с самого его появления в Африке около 200 000 или 300 000 лет назад, во время его расселения по всем континентам, начиная с периода 60 000 лет назад, и в течение более поздних важных культурных изменений – таких, как переход к земледелию и оседлости около 10 000 лет назад, европейская колонизация или современная глобализация. В результате миграций и изменения образа жизни человеческие популяции подверглись воздействию новых патогенов из-за увеличения плотности населения и более тесного контакта с животными – переносчиками болезней, в том числе одомашненными – собаками, свиньями, домашней птицей – или животными, поселяющимися рядом с человеком в его жилищах – например, грызунами.
Несмотря на все достижения медицины, от инфекционных болезней все еще умирает множество людей. Это относится и к новейшему времени: вспомним испанский грипп (испанку) начала XX века или болезни, появившиеся в нашей современности – такие, как известный менее ста лет СПИД, лихорадка Зика, вызвавшая эпидемию в 2016 году, и различные формы тяжелого острого респираторного синдрома (или SARS, от английского severe acute respiratory syndrome), связанные с коронавирусными инфекциями, которые появились в XXI веке и о которых столько говорили в период кризиса в области здравоохранения 2020 года, возникшего из-за COVID-19.
Некоторые патогены становятся причиной острых заболеваний, например холеры, но подобные болезни, перенесенные однажды, в дальнейшем уже представляют минимальную опасность. Другие, наоборот, могут вызывать хронические инфекции, оказывающие сильное влияние на статус питания людей, их рост и фертильность: это патогены, вызывающие малярию, туберкулез и некоторые паразитарные заболевания. Существует два решения: продолжать гонку, используя предлагаемые эволюцией генетические средства, которые поддерживают наши защитные способности по мере появления новых угроз, но дорого расплачиваясь при этом временем и человеческими жизнями, – или же положиться на достижения науки и медицины. Научный прогресс предоставляет нам новое невиданное оружие – необыкновенно эффективное, пусть пока еще несовершенное – в нашем сражении с патогенами…
Уровень смертности от инфекций оставался крайне высоким до конца XIX – начала XX века: в этот период стали улучшаться санитарно-гигиенические условия и начали появляться первые вакцины и антибиотики. Достаточно вспомнить, что вплоть до конца XIX века только 35 % европейцев достигали возраста 40 лет. Одной этой цифры уже достаточно, чтобы понять, какое тяжкое бремя представляли собой инфекции, переносимые нашим видом на протяжении всей его истории.
Луи Пастер потерял трех своих дочерей, унесенных болезнью, которую в те времена называли «лихорадка». Теперь, оглядываясь назад, мы понимаем, что они умерли от инфекционного заболевания. Пример семьи Пастера отражает ситуацию в большинстве семей его времени: вовсе не редко у родителей минимум половина детей, как мальчики, так и девочки, умирали от инфекции. Но вот вопрос, который занимает генетика в отношении такой выборочной смертности: «А почему именно эта половина?». В семье Пастера сын и одна из дочерей дожили до взрослого возраста, несмотря на то что они с большой вероятностью могли стать жертвой хотя бы одного из микробов, убивших их сестер. А значит, возможно, что три умершие сестры были генетически уязвимы, что и послужило причиной их предрасположенности к инфекционным заболеваниям.
Появление микробной теории, утверждающей, что огромное количество болезней вызвано микроорганизмами, способствовало стремительному развитию медицины и гигиены и позволило значительно улучшить качество жизни. Это произошло в середине XIX века, когда Луи Пастер, основоположник микробиологии, предоставил эмпирические доказательства в поддержку этой теории, которая, впрочем, уже давно выдвигалась его предшественниками, но лишь на уровне предположений или гипотез. В эпоху Пастера этот вопрос вызывал много споров. Пастер доказал, что брожение и рост микроорганизмов в бульоне (жидкой питательной среде) не являются следствием самозарождения. Также он открыл, что пебрина, или нозематоз, – болезнь тутового шелкопряда – вызывается микробом, который сегодня носит имя Nosema bombycis. Но своего апогея микробная теория достигла где-то в 1890 году, с появлением работ немецкого врача Роберта Коха: благодаря ему стало известно, что сибирская язва и туберкулез, в числе прочих заболеваний, вызываются патогенными микроорганизмами. Особенно Кох знаменит своим открытием бациллы Mycobacterium tuberculosis, или «палочки Коха», – возбудителя туберкулеза.
Любопытно, что Чарлз Дарвин в своих работах никогда напрямую не упоминал об инфекционных заболеваниях как о первостепенном факторе естественного отбора. Однако его современники Луи Пастер и Роберт Кох в одно и то же время обнаружили, что микробы становятся причиной болезней, смертельных для человека. Пришлось ждать 50-х годов XX века, чтобы – как мы уже видели – Джон Холдейн, Джузеппе Монталенти и Энтони Эллисон впервые установили причинно-следственную связь между инфекционными заболеваниями и естественным отбором. В своих работах они выдвигают гипотезу, что болезни, вызванные аномалиями красных кровяных телец – такие как разные виды талассемии или дрепаноцитоз, – могут защищать человека от малярии.
С тех пор появилось огромное множество исследований в генетике человека, в которых было всесторонне показано, что генетическая изменчивость индивида-хозяина может хотя бы отчасти объяснить различия в протекании инфекции у разных людей. Эти различия касаются уязвимости к самой инфекции, а также определяют характер течения болезни и возникновение осложнений. С появлением новых технологий геномики было выявлено множество генов, отвечающих за различия в восприимчивости к инфекционным заболеваниям – как редким, так и распространенным. Например, исследования, проведенные командой Жан-Лорана Казанова́ и Лорана Абеля из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке и Института генетических болезней Imagine в Париже, показали, какие широкие возможности открывает секвенирование экзома для подробного изучения иммунологических механизмов, лежащих в основе патогенеза некоторых редких, но тяжелых заболеваний, называемых «менделевскими» – например, герпетического энцефалита или менделевской предрасположенности к микобактериальным инфекциям. Вместе с тем был проведен полногеномный поиск ассоциаций, или GWAS (от английского genome-wide association studies), в отношении вирусных, бактериальных и паразитарных заболеваний. Эти исследования позволили идентифицировать гены человека, связанные с его уязвимостью к некоторым довольно распространенным заболеваниям, называемым комплексными – в том числе к гепатиту С, проказе и малярии.
Патогены на протяжении всей нашей истории уносили очень много жизней. Результаты исследований популяционной генетики формально подтвердили, что гены человека, задействованные в иммунном ответе и в отношениях клетки-хозяина и патогена, представляют собой важнейший объект естественного отбора. В ходе последних десятилетий стало возможным «увидеть» естественный отбор с помощью новых статистических методов, позволяющих обнаружить сигнатуры отбора на основании последовательности ДНК. Теперь мы способны лучше понять, каким образом возбудители инфекционных заболеваний участвовали в формировании разнообразия наших геномов за последние несколько тысяч лет. А значит, методы, основанные на популяционной генетике и биологии эволюции, стали совершенно необходимым дополнением для классических методов, используемых в клинической и эпидемиологической генетике. Они позволяют идентифицировать и изучить факторы, лежащие в основе иммунной реакции современного человека на инфекции, и оценить их значение для генотипа. Как мы видим, генетика продолжает создавать для нас новые возможности, которые берут на вооружение наука и медицина.
Войти с помощью соц. сетей: