Раньше геронтологи основное внимание уделяли различным явлениям износа и следам болезненных процессов, а также продуктам биохимического распада, которые скапливаются в клетках. Накопление дефектов в геноме тоже считалось важным. Разумеется, все эти процессы способствуют старению живых существ. Но сами по себе не объясняют, почему, например, различные виды животных имеют разную продолжительность жизни, несмотря на существенно сходную окружающую среду. Киты порой живут по два столетия, гигантские черепахи иногда дотягивают до 170 лет, некоторые моллюски — до 400, а мухи и, например, мыши умирают сравнительно быстро.

Линда Партридж, геронтолог из Университетского колледжа Лондона, считает даже, что нашла живое существо, «которое вообще не стареет», — морской георгин. Теперь, подобно большинству коллег, она уверена, что старение обратимо. Его нельзя рассматривать как пассивный процесс, который надо просто принять. «Он контролируется генами», — считает ученая. А гены, в свою очередь, подчиняются механизмам генной регуляции, то есть эпигеномам.

Такие открытия меняют направление развития геронтологии. Сегодня большинство ученых рассматривают старение как активную биологическую программу, аналогичную развитию оплодотворенной яйцеклетки во взрослый организм. Программа эта сформировалась, вероятно, в ходе эволюции, поскольку все живые существа должны уступать место новым и — хочется надеяться — еще лучше приспособленным к окружающей среде поколениям. Кроме того, похоже, с определенного момента энергетические затраты клеток на поддержание молодости непропорционально возрастают.

Этот тезис подтверждается многими революционными открытиями последних лет. Так, почти все живые существа — начиная с дрожжей и червей и заканчивая человеком — обладают несколькими сходными медиаторными системами, влияющими на продолжительность жизни. Тут почти никогда не обходится без участия гормона инсулина, регулирующего уровень сахара в крови, и вещества практически идентичной структуры под названием инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1).

На сегодняшний день практически доказано: чем ниже уровень инсулина или ИФР-1 в течение жизни, тем большего возраста сможет достичь живое существо. Всякий раз, когда исследователи вмешиваются в так называемый «инсулиновый путь», они переставляют жизненные часы. Очевидно, через множество взаимосвязанных медиаторов, транскрипционных факторов и ферментов оба гормона воздействуют на гены, активность которых сохраняет нам молодость.

К ним относятся и ген теломеразы, и те знаменитые «гены Мафусаила», которые ученые обнаружили в последние годы. Они могут сильно продлить жизнь дрожжей, червяков, мух или мышей. Например, вариант гена, продлевающий жизнь круглых червей в два раза, способствует тому, что рецептор инсулина функционирует неправильно. На организм это действует так, будто уровень инсулина стабильно понижен.

То, что подобная взаимосвязь актуальна и для человека, показывает статья, опубликованная в сентябре 2008 года. Исследовательская группа из Гонолулу, возглавляемая братьями Уиллкокс, обнаружила у значительного числа мужчин японского происхождения определенный вариант гена под названием FOXO3A. Ген кодирует белок, регулирующий реакцию человеческого организма на инсулин. Таким образом, можно считать, что выделен первый человеческий «ген Мафусаила». Например, этот вариант гена был обнаружен у 338 столетних немцев, которых обследовала Фридерика Флахсбарт из Кильского университета.

Совершенно очевидно, что и в механизме старения второй код — главная шестеренка. Поскольку, реагируя на импульсы медиаторов и ферментов системы обмена веществ, эпигенетические переключатели могут более или менее надежно включать или выключать гены долголетия. Тем самым они запускают множество других процессов, имеющих влияние на продолжительность нашей жизни.

Похоже, причины старения следует искать не столько в самих генах, сколько в невероятно разнообразных возможностях генной регуляции. Это подтверждают самые последние результаты исследовательской группы под руководством Елены Будовской из Стэнфордского университета (США). Онтогенетики сравнивали активность генов в старых и молодых клетках круглых червей и обнаружили поразительные различия. Активность сотен генов в старых клетках сильно отличается от их активности в молодых клетках: одни переводятся в белки интенсивно более, другие — менее. Геномы постаревших клеток следуют, очевидно, какой-то особой программе.

Отвечает за это определенный транскрипционный фактор — вещество, которое прикрепляется к ДНК на контрольных участках генов, тем самым непосредственно включая или отключая последние. По мере старения это вещество почти полностью исчезает из клеток животных.

А поскольку белок транскрипционного фактора регулирует деятельность многих других генов, меняется модель генной регуляции клетки в целом. Она стареет биохимически.

Когда исследователи искусственно активировали этот транскрипционный фактор у некоторых червей, они получили особей, которые жили значительно дольше, чем их сородичи. Следовательно, результат этого опыта можно рассматривать как еще один импульс к актуальным переменам в науке о старении. Будовская справедливо считает, что ее результаты служат прекрасным доказательством тезиса о биологической обоснованности и активности процесса старения: взросление круглого червя «следует некоей линии развития, это не просто результат накопившихся повреждений».

 

Тем временем эпигенетики открыли несколько механизмов, при помощи которых второй код влияет на продолжительность нашей жизни. Прежде всего упоминания заслуживает одна группа белков — сиртуины. Они также присутствуют почти во всех организмах, от дрожжей до человека, и способствуют сохранению молодости живого существа — при условии достаточного их количества.

Оказалось, чтобы отсрочить старение клетки, сиртуины используют не один путь. Прежде всего они защищают теломеры и модифицируют гистоновые хвосты, а тем самым — эпигенетический код. В результате они изменяют множество переключателей на геноме и влияют на процесс старения клетки. Сиртуины стимулируют синтез веществ, нейтрализующих свободные радикалы кислорода, влияют на активность противоопухолевых генов и на клеточную программу самоубийства, следуя которой переродившиеся клетки жертвуют собой в интересах всего организма, и делают многое другое.

«Сиртуины присоединяются к ДНК и помогают ей построить компактную структуру. Практически случайно было обнаружено, что они играют важную роль в процессе старения, — рассказывает Энн Эренхофер-Мюррей, специалист по изучению хроматина из университета Дуйсбург-Эссена. — Особенно много сиртуинов прикрепляется к концам хромосом. Они защищают теломеры от укорачивания». Помимо этого некоторые сиртуины становятся так называемыми деацетилазами гистонов, то есть удаляют с хвостов гистонов ацетильные группы. Это дает гистонам возможность очень плотно наматывать на себя ДНК, отключая таким образом гены и защищая наследственное вещество.

Шелли Бергер, эпигенетик из Института анатомии и биологии Вистара (Филадельфия, США), уверена, что сиртуины — один из ключей к долгой жизни. «Если они активно функционируют, — считает ученая, — организмы противодействуют старению». В состарившихся клетках количество сиртуина непрерывно убывает, в результате чего меняется структура всего комплекса ДНК и белков. Например, к определенным участкам хвостов гистонов прикрепляется больше ацетильных групп, «а это сокращает жизнь», как считает Шелли Бергер. Говоря упрощенно, большое количество сиртуина в наших клетках сокращает количество ацетильных групп на гистонах, и это продлевает нашу молодость — если, конечно, допустить, что полученные в результате опытов с дрожжами данные применимы к человеку.

 

«Представляется, что эпигенетические процессы играют важную роль в старении», — таков вывод Шелли Бергер. Имеется в виду, что через эпигеном окружающая среда влияет на скорость старения наших клеток. Следовательно, от нашего поведения тоже зависит, как именно перенастраиваются эпигенетические переключатели — на продолжительную или на короткую жизнь. А роль посредника, по-видимому, принимают на себя сиртуины. Этим объясняется и продлевающее жизнь действие низкого уровня инсулина и ИФР-1. Поскольку это тоже активизирует сиртуины.

Но подлинную славу омолаживающим белкам принес другой феномен: некоторые эксперты, опираясь на результаты эпидемиологических исследований, именно их действием объясняют эффект продления жизни в результате ежедневного потребления одного-двух бокалов красного вина (для мужчин — максимум двух, для женщин, у которых алкоголь расщепляется хуже, — только одного). Вино содержит вещество под названием «ресвератрол», которое, как доказано, активизирует сиртуины. Правда, количество ресвератрола слишком мало, чтобы им одним можно было объяснить феномен действия красного вина. Так что эта тайна остается пока не разгаданной.