Обычные желтые мыши агути вызывают жалость. Они толстые, вялые, а в старости легко заболевают диабетом или раком. Разве что светло-желтый, почти золотистый окрас их шерстки можно счесть более красивым, чем бурый мех совершенно нормальных мышей.

Цвет меха многих грызунов зависит от так называемого «гена агути». В нем содержится код фермента, который заставляет волосяные фолликулы вырабатывать вместо положенного черного пигмента более светлый вариант. В результате смешения пигментов возникает бурый цвет. Если ген агути неактивен, зверьки будут черными. А если гены агути в разных частях тела работают с разной степенью активности (что, кстати, тоже регулируется эпигенетически), зверьки будут полосатые, тигрового окраса или пятнистые.

У желтых агути фрагмент ДНК, регулирующий окрас, модифицирован в такой степени, что кодируемый им фермент практически полностью подавляет выработку черного пигмента. А поскольку этот медиатор нарушает также несколько других важных систем регулирования обмена веществ, то животные очень быстро набирают вес, у них возникают проблемы с выработкой инсулина и их сопротивляемость образованию злокачественных опухолей значительно ниже, чем у обычных агути.

Именно в этой сфере был проведен эксперимент, ставший большим достижением эпигенетики. В 2007 году ученый Рэнди Джертл, ответственный за его проведение, был даже номинирован на звание «Человек года», присуждаемое журналом «Тайм». Несколько лет назад этот токсиколог и исследователь рака из Дюкского университета (Дарем, США) и его сотрудник Роберт Уотерленд решили давать беременным желтым агути большое количество определенной пищевой добавки. Они хотели выяснить, не повлияет ли это на окрас потомства.

«Мы знали, что на промоторе гена агути есть участок, к которому могут особенно легко присоединяться метильные группы и таким образом выключать этот ген, — вспоминает Рэнди Джертл. — Итак, мы подумали: если повлиять на метилирование в клетках детенышей через корм матери, то с большой вероятностью это скажется на окрасе меха, с которым они родятся». Ученые подмешали в корм для беременных самок вещества, способствующие механизму метилирования (так сказать, хорошо смазывающие его), — фолиевую кислоту, витамин В₁₂, холин и бетаин. Эти вещества нужны для функционирования всем ферментам, «приклеивающим» метильные группы к ДНК. Другие беременные агути получали обычный корм.

И действительно, оказалось, что детеныши в обеих группах родились с мехом разного окраса. Грызуны, посаженные на «метилирующую диету», родились преимущественно нормальными, бурыми, поджарыми, они и в дальнейшей жизни становились толстяками не чаще, чем обычные мыши агути. А самки, которые не получали специального корма, произвели на свет желтых малышей. Несмотря на эти различия, все детеныши унаследовали дефектный ген агути.

И наконец — главное открытие Уотерленда и Джертла: у зверьков с бурой шерсткой к гену агути прикреплялось значительно больше метильных групп, чем у толстых желтых зверьков. Очевидно, что вызывающий болезнь участок ДНК был отключен в период эмбрионального развития. И, судя по всему, причиной тому была «метилирующая диета».

«Нам давно было известно, что рацион матери сильно влияет на степень болезненности потомства, но мы никак не могли объяснить эту причинно-следственную связь, — поясняет исследователь рака Рэнди Джертл. — А потом мы первыми показали, как целенаправленное изменение рациона питания матери может на всю жизнь изменить экспрессию генов у ее потомства, не производя модификаций самих генов».

 

Человек — то, что он ест, это очевидно. Но теперь стало ясно: мы — еще и то, что ела наша мама. Ибо разумеется, ген агути — не единственный участок ДНК, который можно метилировать. И грызуны — не единственные существа, у которых в период эмбрионального развития эпигенетически отключаются гены. У желтых агути ученые из Дарема обнаружили принципиальную закономерность, которая наверняка так или иначе действует и в человеческом организме.

Новейшие опыты на животных доказывают даже, что недостаток определенных компонентов питания влияет на второй код уже в период, близкий к зачатию. Кевин Синклер и его коллеги из Ноттингемского университета (Великобритания) давали овцам в течение восьми недель до и шести дней после оплодотворения специальный корм с несколько пониженным содержанием эпигенетически значимых витаминов и микроэлементов. Затем подсаживали эмбрионы овцам, получавшим обычный корм, чтобы остановить воздействие неполноценного питания.

Все зависит от питания матери. Толстый желтый или поджарый коричневый? У желтых агути в лаборатории Рэнди Джертла это определяется прежде всего кормом матери в период беременности.

 

Ягнята рождались с обычным весом и в остальном выглядели совершенно нормально. Долговременное сравнение с такими же подсаженными ягнятами, матери которых постоянно хорошо питались, принесло удивительные результаты. «Умеренное, в рамках физиологических норм раннее изменение рациона привело к тому, что взрослые особи были тяжелее и толще, чем другие животные», — пишут исследователи. Кроме того, преимущественно у особей мужского пола наблюдались изменения иммунной системы, нарушения регуляции уровня сахара в крови и повышенные показатели кровяного давления. Ранее ученым никогда не удавалось столь однозначно доказать, что существенные для состояния здоровья факторы у млекопитающих начинают действовать в самые первые дни после оплодотворения.

Чтобы отбросить последние сомнения, Кевин Синклер проанализировал эпигеномы в клетках печени овец. Модели метилирования ДНК в обеих группах оказались абсолютно разными: на каждом 25-м возможном участке гены у одних животных были выключены, а у других — нет. Стало ясно, что с высокой долей вероятности причина различного состояния здоровья взрослых особей — измененный эпигенетический код.

 

Предполагается, что у человека ферменты тоже могут прикреплять первые метильные группы к ДНК уже тогда, когда эмбрион начинает формировать органы и конечности. Следовательно, каждому из нас уже в первые дни после слияния яйцеклетки и сперматозоида были даны важные направления развития на всю оставшуюся жизнь. Но так рано матери, как правило, еще не знают, что они беременны, и могут помочь ребенку, лишь придерживаясь здорового питания. Так что женщины должны думать о богатой витаминами пище, когда еще только планируют беременность.

Эти наблюдения хорошо иллюстрирует пока недостаточно подробно изученный феномен так называемого расщепленного позвоночника, Spina bifida. В Центральной Европе с этим пороком рождается приблизительно каждый тысячный ребенок. Теперь уже известно, что этот серьезный, а в худшем случае смертельный порок развития позвоночника можно предотвратить, если беременные женщины станут принимать достаточное количество фолиевой кислоты. Это же касается расщепления нёба (волчьей паста). Поэтому сегодня в продаже есть поваренная соль, обогащенная фолиевой кислотой. Кроме того, женщинам, которые хотят забеременеть, часто дополнительно, в качестве пищевой добавки, прописывают препараты с этим витамином. А в Канаде и США законом предписано добавлять фолиевую кислоту в муку.

Эпигенетики выяснили, что фолиевая кислота способствует более эффективной работе эпигенетического фермента, прикрепляющего метильные группы к ДНК. Поэтому они предполагают, что Spina bifida в конечном счете — следствие искаженного второго кода.

Можно также предположить, что с помощью фолиевой кислоты эпигенетические переключатели способны подавлять предрасположенность к этой болезни. Ученые располагают аналогичными данными о ряде других заболеваний: если дети унаследовали генетическую предрасположенность к одной из таких болезней, фолиевая кислота может предотвратить ее развитие. В этом случае витамин способствует эпигенетическому выключению измененного участка генома — точно так же, как это удалось Рэнди Джертлу с желтым геном агути.