В 1517 губернатор Кубы Диего Веласкес отправил флот под командованием Эрнандеса де Кордобы для исследования полуострова Юкатан. Они пристали к берегу, где индейцы майя встретили их, однако ночью на них напали и только часть команды вернулась обратно. Веласкес отправил еще одну экспедицию под командованием своего племянника Хуана де Грихальвы, который отправился к югу к побережью Табаско, земле Империи Ацтеков. В 1518 году Веласкес направил экспедицию под командованием мэра Сантьяго-де-Кубы Эрнана Кортеса на исследование Мексики, но из-за разногласий между ними отменил приказ.

В феврале 1519 года Кортес, несмотря на проблемы со снабжением, игнорировал отказ Веласкеса и вышел в море. В его распоряжении было одиннадцать судов, пятьсот человек, тринадцать лошадей и некоторое количество пушек. Высадка была произведена на Юкатане, на территории Майя, которые Кортес объявил принадлежащими испанской короне. От Тринидада он двинулся к Табаско и выиграл сражение против аборигенов. Среди побежденных была Малинче, его будущая наложница, которая знала одновременно науатль — lingua franca Мексики и один из языков майя — чонталь, впоследствии ставшая переводчиком и советником. Благодаря ей Кортес узнал о богатой империи ацтеков.

В июле его войска высадились на побережье Мексиканского залива и основали порт Веракрус, что переводило Кортеса в прямое подчинение королю Карлу I). Здесь Кортес потребовал встречи с ацтекским правителем Монтесумой II, который повторно ответил отказом. Он направился к Теночтитлану и по пути нашел союзников среди нескольких местных племен. В октябре в сопровождении около трех тысяч тлашкальтеков его отряд направился к Чолуле, второму по размеру городу центральной Мексики. То ли чтобы вселить страх в сердца ацтеков, то ли (как он позднее утверждал) это была показательная казнь вероломных индейцев, которые могли его предать, но испанцы вырезали тысячи невооруженных представителей знати, собранных на центральной площади, и частично сожгли город.

Прибыв к Теночтитлану с большой армией, 8 ноября испанцев любезно встретил тлатоани ацтеков Монтесума II, который сознательно позволил Кортесу проникнуть в сердце Империи Ацтеков, надеясь получить о них как можно больше информации, а затем уничтожить их. Правитель одарил Кортеса множеством золотых украшений, которые только усилили желание испанцев завладеть этой страной. Кортес в своих письмах к Карлу I утверждал, что местные жители приняли его солдат и его самого за посланцев бога Кецалькоатля, поэтому не оказывали поначалу сопротивления. Эта версия современными историками оспаривается. Вскоре индейские гонцы сообщили, что гарнизон Веракруса подвергся нападению, после чего Кортес, видимо, принял решение захватить правителя ацтеков в заложники в своем собственном дворце, потребовав выкупа в качестве дани Карлу I.

Тем временем Веласкес отправил экспедицию из тысячи ста человек под командованием Панфило де Нарваэса против Кортеса, которая прибыла в Мексику в апреле 1520 года. Кортес оставил двести солдат в Теночтитлане и вышел с остальными навстречу Наварэсу, которого он смог победить, убедив солдат и офицеров присоединиться к нему. В Теночтитлане один из лейтенантов Кортеса устроил резню в главном храме, что стало причиной восстания местных жителей. Кортес быстро вернулся, рассчитывая поддержать Монтесуму, но правитель ацтеков уже был умерщвлен, возможно, от рук своих подданных. Испанцы были вынуждены отступить к тлашкальтекам после событий Ночи печали, когда во время отступления их арьергард был беспощадно уничтожен. Значительная часть сокровищ была утрачена во время этого панического бегства. После сражения при Отумбе испанцы дошли до Тласкалы, потеряв восемьсот семьдесят человек. Заручившись поддержкой союзников и получив подкрепления с Кубы, в августе 1521 года Кортес осадил Теночтитлан и захватил нового правителя ацтеков Куаутемока. Так как империя ацтеков перестала существовать, а город стал испанским, Кортес переименовал его в Мехико.