Однако еще более важным препятствием явилась война, начавшаяся по следующим причинам.

Власть короля Неаполитанского над городом Аквилой была настолько ограниченной, что город этот мог почитаться вольным. Большим влиянием пользовался там граф да Монторио. Герцог Калабрийский со своим войском находился тогда у Тронто под тем предлогом, будто необходимо усмирить смуту, начавшуюся среди местных крестьян. Истинной же целью его было привести Аквилу в полное подчинение. В связи с этим он вызвал к себе графа да Монторио, словно желая его содействия в том, что служило ему предлогом. Граф, ничего не подозревая, повиновался, но, явившись к герцогу, был арестован и под конвоем отправлен в Неаполь. Едва стало об этом известно в Аквиле, как весь народ поднялся с оружием в руках и предал смерти королевского комиссара Антонио Кончинелло и с ним еще нескольких граждан, известных в качестве сторонников короля. В расчете обрести себе защитника жители Аквилы подняли знамя церкви и отправили к папе послов с просьбой принять их город в подданство и как своих подданных защитить их от тирании короля. Папа тотчас же стал на защиту Аквилы со всем воодушевлением человека, ненавидящего короля как по государственным, так и по личным причинам. Так как в это время синьор Роберто да Сансеверино был в плохих отношениях с герцогством Миланским и не у дел, папа принял его к себе на службу и повелел ему как можно скорее приехать в Рим. Кроме того, он призвал всех друзей и родичей графа да Монторио восстать против короля, так что государи Альтемура, Салерно и Бизиньяно выступили с оружием в руках. Король, внезапно оказавшийся втянутым в войну, обратился за помощью к Флоренции и к герцогу Миланскому. Флорентийцы колебались, какое им принять решение: казалось весьма тягостным пренебречь своими делами ради чужих, да и новое выступление против церкви представляло немалую опасность. Однако, будучи связаны с королем союзным договором, они, вопреки грозящей опасности и пренебрегая своей выгодой, предпочли быть верными слову, приняли к себе на службу князей Орсини и все свои войска под началом графа Питильяно послали на Рим в помощь королю. Король же свое войско разделил на две части: одну во главе с герцогом Калабрийским направил на Рим, чтобы она вместе с флорентийцами сражалась против папских войск, другая же во главе с ним лично должна была воевать с мятежными баронами. Оба эти войска в течение всех военных действий имели различные успехи, и под конец король повсюду одержал верх. В августе 1486 года при посредничестве послов короля Испанского заключен был мир. Папа, которому не везло и который не хотел больше испытывать судьбу, согласился на него. Все итальянские государи тоже подписали договор, но к участию в нем не привлекли Геную — ее рассматривали как находящуюся в состоянии мятежа против герцога Миланского и незаконно присвоившую себе флорентийские владения.

После подписания мирного договора синьор Роберто да Сансеверино, показавший себя во время войны не очень верным другом папы и не очень страшным врагом для своих противников, отбыл из Рима как бы изгнанный папой и преследуемый солдатами Флоренции и герцога Миланского. Проехав Чезену и видя, что его вот-вот захватят, он решил спасаться бегством и укрылся в Равенне меньше чем с сотней всадников. Остальные его солдаты частью сдались герцогу, частью перебиты были крестьянами. Король после окончания войны помирился со своими баронами, но казнил Якопо Копполу и Антонелло Анверса с сыновьями за выдачу папе во время военных действий его тайных планов.