Антикоагулянты

Свертывание (коагуляция) крови – это последовательный процесс, включающий взаимодействие компонентов крови, называемый факторами свертывания крови. Всего существует 13 основных факторов свертывания крови, и каждому из них присвоена римская цифра от I до XIII. Коагуляция может быть инициирована путем активации двух отдельных путей, обозначенных как внешний и внутренний. Оба пути приводят к активации фактора Х (Ха), что характеризует собой начало так называемого общего пути свертывания крови, который приводит к образованию фибрина. Относящийся к протеазам Ха вызывает переход протромбина (фактор II) в тромбин (фактор IIa). Тромбин, в свою очередь, катализирует превращение фибриногена (фактора I) – растворимого белка плазмы – в длинные липкие нити нерастворимого белка, фибрина (фактор Ia). Нити фибрина образуют сетку, которая удерживает тромбоциты, клетки крови и плазму. Через несколько минут фибриновая сеть начинает сжиматься, выдавливая жидкое содержимое. Этот процесс, называемый ретракцией сгустка, является заключительным этапом коагуляции.

Антикоагулянты действуют на разные участки коагуляционного каскада. Некоторые действуют прямо, путем ингибирования ферментов, активирующих каскад, тогда как другие – опосредованно, связываясь с антитромбином III или угнетая синтез факторов свертывания в печени (зависимые от витамина К факторы).

Основные показания к антикоагулянтной терапии включают мерцательную аритмию, острый коронарный синдром, тромбоз глубоких вен, венозную тромбоэмболию и протезирование клапана сердца, замену тазобедренного и коленного сустава, фосфолипидный синдром.

Таблица 19. Классификация антикоагулянтов

Нефракционированный гепарин (средняя молекулярная масса фракций 15000Д). Механизм действия гепарина основан на его связывании с антитромбином III, который является естественным ингибитором активированных факторов свертывания крови: IIа (тромбина), IXa, Ха, XIa и XIIа. Гепарин натрия связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбина III с факторами свертывания крови IIа (тромбином), IXa, Ха, XIa и XIIа и блокируется их ферментативная активность, замедляется образование фибрина. Наибольшее значение для антикоагулянтного действия имеет связывание факторов IIa и Xa. Связывание гепарина натрия с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины молекулы. Его действие начинается быстро, период полувыведения короткий, действие гепарина необходимо контролировать с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Побочные эффекты гепарина: аллергические реакции, в том числе и тромбоцитопения; анафилактический шок; кровотечения. При возникновении кровотечений в качестве антагониста используют протамина сульфат, который блокирует активность нефракционированного гепарина.

Низкомолекулярные гепарины (средняя молекулярная масса фракций 4000–5000Д) – эноксапарин, дальтепарин, тинзапарин, надропарин. Они имеют более продолжительное действие и длительный период полувыведения. Механизм действия (активация антитромбина III) аналогичен гепарину, но вследствие меньшей длины молекулы они блокируют только фактор Ха. Не требуют столь тщательного контроля системы гемостаза. Возможно применение в амбулаторных условиях. Протамина сульфат показан при кровотечениях у пациентов, принимающих низкомолекулярный гепарин, хотя он не так эффективен, как при кровотечениях, связанных с нефракционированным гепарином.

Вопрос

Почему считается, что низкомолекулярный гепарин предпочтительнее нефракционированного гепарина?

Низкомолекулярный гепарин (НМГ) имеет преимущества перед нефракционированным гепарином в том, что у него лучше биодоступность и более длительный период полувыведения, упрощенное дозирование, предсказуемый антикоагулянтный ответ, меньший риск индуцированной тромбоцитопении и меньший риск остеопороза. Как и гепарин, НМГ проявляет свою антикоагулянтную активность путем активации антитромбина (АТ), однако, в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ обеспечивает блокаду АТ только фактора Ха.

Прямые ингибиторы активированного тромбина – дабигатран и аргатробан – блокируют трансформацию тромбином фибриногена в фибрин. Антагонистом дабигатрана является идаруцизумаб, представляющий собой фрагмент моноклонального антитела против дабигатрана. Используется у пациентов, получающих дабигатран при возникновении опасного для жизни кровотечения.

Прямые ингибиторы фактора Ха – ривароксабан, апиксабан. Механизм их действия включает ингибирование перехода протромбина в тромбин за счет непосредственного связывания с фактором Ха. Антагонистом препаратов этой группы является андексанет альфа.

Варфарин – антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36–72 ч. от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4–5 дней. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить препараты витамина K1 (фитоменадион), а также концентрат протромбинового комплекса (содержит факторы II, VII, IX и X).