Рогатые кролики

Вирус папилломы человека и инфекционный рак

Байки о рогатых кроликах гуляли веками. В конце концов они выкристаллизовались в миф о кролене. Если вам случится оказаться в штате Вайоминг и крутануть стойку с открытками, в конце концов вам, скорее всего, попадется на глаза изображение кролика, отрастившего пару оленьих рогов. Зайдя в какое-нибудь кафе, вы сможете даже увидеть кроленя во плоти — по крайней мере, его голову, громоздящуюся на стене.

На первый взгляд это чистое надувательство. Кролени на стенах и открытках — не более чем таксидермический фокус — это кроличьи головы с приклеенными оленьими рогами. Но, как часто бывает, сказка ложь, да в ней намек. У некоторых настоящих кроликов действительно бывают наросты наподобие рогов.

В начале 1930-х гг. исследователь из Рокфеллеровского института по имени Роберт Шоуп прослышал о рогатых кроликах во время охотничьего тура. Вернувшись в Нью-Йорк, он поручил своему знакомому поймать одно из этих диковинных существ и прислать ему образец рога. Шоуп собирался тщательно изучить его у себя в лаборатории. У него были основания подозревать, что на самом деле это опухоль.

На эти подозрения Шоупа навел его коллега по Рокфеллеровскому институту Фрэнсис Раус. Более двадцати лет назад, в 1909 г., к Раусу пришла хозяйка птицефермы на Лонг-Айленде. Она принесла курицу плимутрокской породы, у которой из грудной кости выпирал внушавший тревогу нарост. Хозяйка беспокоилась, не связано ли это с какой-нибудь инфекцией, способной распространиться на остальное поголовье.

Раус измельчил нарост, развел в воде и процедил через тонкопористый фильтр. Как и Бейеринк ранее, он обнаружил, что получилась заразная живая жидкость. С ее помощью он мог заражать других кур, провоцируя у них развитие таких же наростов. Но, рассмотрев эти наросты под микроскопом, Раус удивился. Это были опухоли. Ученый открыл вирус, вызывающий рак. Но когда он опубликовал свои открытия, большинство коллег встретило их скептически. Сама идея шла вразрез со всеми тогдашними знаниями и о вирусах, и о раке. Их скептицизм лишь укрепился, когда Раус попытался найти вызывающие рак вирусы у других животных и ничего не нашел.

Когда Шоуп услышал о кроленях, он задумался, не это ли животное искал Раус. Как только рога кроленя были доставлены в Нью-Йорк, Шоуп повторил опыт Рауса. Он измельчил рога, изготовил из них раствор, а затем пропустил жидкость сквозь фарфоровый фильтр. Тонкие поры фарфора пропускали лишь вирусы. Затем Шоуп натер отфильтрованным раствором головы здоровых кроликов. У них тоже выросли рога. Этим экспериментом Шоуп не просто показал, что рога содержат вирусы. Он доказал, что вирусы создавали рога, сооружая их из пораженных клеток.

Потом Шоуп передал свою коллекцию кроличьей ткани Раусу, который изучал ее еще несколько десятилетий. Кролики, по-видимому, передавали друг другу вирус при физическом контакте, что объясняло образование опухолей на их коже. Рауса заинтересовало, какое воздействие вирус может оказать на другие органы. Чтобы узнать это, он ввел зараженную вирусом жидкость вглубь организма кроликов. Вместо безвредных рогов вирус вызвал рост агрессивных раковых клеток, убивших животных. За свое исследование, установившее связь между вирусами и раком, в 1966 г. Раус получил Нобелевскую премию по медицине.

Открытия Шоупа и Рауса заставили ученых обратить внимание на новообразования у других животных. У коров иногда появляются уродливые шишки из деформированной кожи, размером с грейпфрут. У многих млекопитающих, от дельфинов и тигров до человека, вырастают бородавки. А в редких случаях бородавки способны превращать людей в человеческих кроленей.

В начале 1980-х гг. у индонезийского мальчика по имени Деде Косвара на колене стали появляться бородавки. Вскоре они распространились на остальные части тела. Прошло еще немного времени, и бородавками полностью обросли его ладони и стопы, превратившись в гигантские клешни. В конце концов он потерял трудоспособность и был вынужден выступать в цирке уродов под прозвищем Человек-Дерево. Заметки о Деде стали появляться в прессе, и в 2007 г. врачи удалили с его тела 6 килограмм бородавок. Но они вырастали снова, и Деде пришлось перенести еще несколько операций, пока в 2016 г. он не скончался в возрасте 45 лет.

Как выяснилось, наросты Деде, так же как и другие аналогичные образования у людей и животных, вызывал один и тот же вирус — такой же, из-за которого растут рога у кроликов. Его называют папилломавирусом (от лат. papilla — бугорок) из-за наростов, которые образуют зараженные клетки.

Вначале казалось, что вирусы папилломы человека (ВПЧ) не представляют серьезной проблемы для здравоохранения. Такие случаи, как у Деде, редкость, а обычные бородавки, хотя и широко распространены, как правило, безобидны. Но в 1970-е гг. немецкий исследователь Харальд цур Хаузен предположил, что в действительности папилломавирусы могут представлять куда большую угрозу. Он заподозрил, что они вызывают рак шейки матки, от которого ежегодно умирает свыше 300 000 женщин.

У женщин с этим диагнозом опухоли появляются на шейке матки — в тканях, соединяющих матку с вагиной. Разрастаясь, опухоль способна повредить окружающую ткань, даже вызвать у женщины прободение кишечной стенки, кровотечение и смерть. При изучении женщин, больных раком шейки матки, наблюдались странные закономерности. Казалось, заболевание можно отнести к венерическим. Например, у монахинь рак шейки матки встречался намного реже, чем у других женщин. Некоторые ученые предполагали, что вирус распространяется половым путем. Цур Хаузен задумался, не повинны ли в этом папилломавирусы, способные вызывать опухоли.

Если это так, рассуждал цур Хаузен, то в опухолях шейки матки должна обнаружиться вирусная ДНК. Он собрал биоптаты и занялся расшифровкой их ДНК. Научные технологии в 1970-е гг. были примитивны, и на исследования ушло много лет. Наконец в 1983 г. в части образцов он обнаружил ДНК папилломавируса. Благодаря своей работе цур Хаузен стал одним из лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине 2008 г.

Открытие цур Хаузена побудило несколько поколений ученых изучать папилломавирусы и их необычный способ овладевать нашими клетками. ВПЧ специализируется на поражении ткани в нашем организме, известной как эпителий. Эпителиальные клетки выстилают нашу кожу, глотку и мембраны во всем теле. Эти клетки уложены слоями, причем самые старые слои лежат сверху, а самые молодые снизу. По мере того как верхний слой эпителия отмирает и мертвые клетки отшелушиваются, нарастают новые и занимают место прежних.

Чтобы поселиться в нашем организме, ВПЧ проникает сквозь трещинки эпителия и пробирается вглубь, к самым нижним и молодым слоям. Заразив очередную клетку, он не убивает ее сразу, как риновирусы или вирусы гриппа. Вместо этого ВПЧ использует совершенно иную стратегию выживания: вирус сохраняет своему новому хозяину жизнь и даже помогает клетке размножаться быстрее.

Ускорить деление клетки — задача нешуточная, тем более для вируса, у которого всего восемь генов. Ему приходится провести ряд удивительно сложных химических реакций. Клетка «решает» делиться в ответ на сигналы как извне, так и изнутри, мобилизуя армию молекул для перестройки своего содержимого. Ее внутренний скелет из филаментов перестраивается, растаскивая содержимое клетки по двум полюсам. Одновременно с этим клетка синтезирует новую копию своей ДНК — в общей сложности свыше 3 млрд «букв», собранных в 46 отдельных связок, называемых хромосомами. Клетке необходимо разделить два набора хромосом и соорудить между ними стенку. Во время этих хлопот специальные белки надзирают за тем, как продвигается дело. Если эти белки чувствуют, что клетка растет слишком быстро — возможно, из-за дефектного гена, — они могут заставить ее совершить самоубийство. Таким образом они по многу раз на дню спасают нас от рака. Кроме того, скорость деления эпителиальных клеток меняется, когда они поднимаются на поверхность. Они делятся медленнее и перенаправляют ресурсы на синтез твердого белка — кератина. Затем они умирают и образуют защитный слой поверх более нежных клеток нижележащего эпителия.

ВПЧ основательно переделывает хозяйскую клетку. Вирус выводит из строя «тормоза», которые обычно удерживают скорость ее роста в положенных рамках. Отключая в клетке отслеживающие рак белки, он не дает им распознать, что что-то пошло не так. Вырастая, клетка не умирает, а продолжает размножаться — и появляется комочек пораженной вирусом ткани. Приближаясь к поверхности, все эти клетки вдруг начинают вырабатывать огромное количество новых папилломавирусов. Выйдя на поверхность, клетки вскрываются и выпускают ВПЧ наружу.

Эта стратегия оказалась необычайно успешной для ВПЧ. Большинство детей уже с первых дней после рождения становятся жилищем для вируса. Когда отмершая кожа слущивается, вирус разлетается с частицами пыли и попадает к новым хозяевам. Так же легко он распространяется половым путем — более 80% сексуально активных людей хотя бы однажды заражается ВПЧ таким способом. Как правило, зараженные клетки добираются до поверхности и отмирают, прежде чем могут вызвать проблемы.

Наша собственная иммунная система тоже помогает обуздать вирус. Зараженные клетки подают сигнал тревоги, выталкивая на поверхность фрагменты вирусных белков. Оказавшиеся рядом иммунные клетки распознают этот сигнал и дают зараженной клетке команду совершить самоубийство — а вместе с ней гибнут и вирусы внутри. В результате подавляющее большинство людей вообще не страдает от заражения ВПЧ. Беда, случившаяся с Деде, демонстрирует, что происходит, когда иммунная система не в состоянии удержать ВПЧ под контролем. Редкое генетически обусловленное состояние — бородавчатая эпидермодисплазия — отключает сеть коммуникаций между клетками эпителия и надзирающими за ними иммунными клетками. Зараженные клетки размножаются гораздо быстрее, чем отмирают, создавая древоподобные наросты.

Куда более распространенное нарушение возникает, когда ВПЧ удается надолго закрепиться в эпителии. Тогда он не отшелушивается через несколько месяцев, а образует агрессивную массу инфицированных клеток, которая перерождается в опухоль. Хотя чаще всего ВПЧ вызывает рак шейки матки, это случается и с другими тканями — вирус способен также вызывать опухоли вагины, пениса и глотки.

Однако с большинством своих хозяев папилломавирусы поддерживают мирное сосуществование, причем вот уже более 400 млн лет. Ученые обнаружили сотни видов папилломавирусов, поражающих других животных — не только млекопитающих, но и птиц, рептилий, даже рыб. Генетические различия, накопившиеся в ветвях родословного древа папилломавируса, огромны. Все данные указывают на то, что наши водные предки уже были заражены этим вирусом. Пока они давали начало различным группам животных, папилломавирусы приспосабливались к меняющейся биологии своих хозяев.

У приматов — той ветви эволюционного древа, к которой принадлежим и мы, — можно проследить параллельные пути эволюции вируса и его хозяев. Примерно 40 млн лет назад предки обезьян, обитающих в Центральной и Южной Америке, отделились от предков мартышек и человекообразных Африки, Европы и Азии. Папилломавирусы ныне живущих приматов демонстрируют такое же размежевание. Например, наши папилломавирусы генетически ближе к вирусам павианов из Кении, чем к вирусам обезьян-ревунов Амазонии.

Около 7 млн лет назад эволюционная ветвь, идущая к людям, отделилась от шимпанзе и других человекообразных. Наши предки стали ходить на двух ногах, использовать орудия труда и распространились на обширной территории Африки. Примерно полмиллиона лет назад наша линия разделилась на две. Одна ветвь вышла из Африки и дала начало неандертальцам и еще одной сходной группе людей — денисовцам. Оставшиеся в Африке около 300 000 лет назад дали начало нашему виду. Лишь позднее, приблизительно 60 000 лет назад, предки неафриканских народов распространились из Африки в Азию, Австралию и Европу. Неандертальцы и денисовцы тысячи лет сосуществовали с современными людьми и окончательно вымерли только около 40 000 лет назад. Наша ДНК содержит летопись этого сосуществования. Небольшая доля нашего генетического материала совпадает с ДНК неандертальцев и денисовцев, обнаруженной в их ископаемых остатках.

Лучшее объяснение этого совпадения состоит в том, что современные люди скрещивались с неандертальцами и денисовцами до их вымирания. Это объяснение помогает разобраться и в некоторых странных закономерностях генетики наших папилломавирусов. Определенные штаммы вируса, распространенные в наше время за пределами Африки, редко встречаются среди африканцев. Однако у этих неафриканских вирусов есть специфические мутации, указывающие на их происхождение от древних линий, возникших задолго до расселения человечества из Африки. По-видимому, современные люди заразились ВПЧ, занимаясь сексом с неандертальцами и денисовцами, и с тех пор передают эти патогены из поколения в поколения вот уже десятки тысяч лет.

Однако остается загадкой главная особенность эволюции ВПЧ: как вирус приобрел способность вызывать у людей смертельные раковые заболевания. Рога, отрастающие у кроликов по вине папилломавирусов, смотрятся жутковато, но они доброкачественные. Вероятно, за пределами нашего вида, частота злокачественных перерождений, связанных с вирусом, существенно меньше. Кроме того, за большинство случаев рака у людей отвечают лишь немногие из известных штаммов ВПЧ. Почему они превращают клетки эпителия в раковые — на этот вопрос еще предстоит ответить.

Пусть даже пока нам многое неизвестно о ВПЧ, мы знаем уже достаточно, чтобы иметь возможность сделать нечто прежде немыслимое: искоренить один вид рака с помощью прививки. Когда речь идет о предотвращении рака, нам привычнее слышать советы не курить или избегать химических мутагенов. Но после того, как ученые обнаружили канцерогенный потенциал ВПЧ, они поняли, что его можно остановить. В 1990-е гг. началась разработка вакцины на основе белков из капсида ВПЧ. У вакцинированных иммунная система активно атакует ВПЧ до того, как он запускает перерождение зараженных клеток эпителия в раковые. Клинические испытания продемонстрировали, что вакцина обеспечивает практически полную защиту от двух наиболее распространенных канцерогенных штаммов вируса. В 2006 г. вакцины от ВПЧ были одобрены к применению.

Австралия быстро запустила первую государственную программу в 2007 г., и вскоре там было привито 70% мальчиков и девочек 12–13 лет. За три года количество предраковых новообразований шейки матки у австралийских девушек до 18 лет сократилось на 38%. В Шотландии исследование 2019 г. показало, что вакцинация сократила число тяжелых случаев опухолей на 89%. В странах с последовательными государственными программами вакцины против ВПЧ продемонстрировали такую эффективность, что, вероятно, в ближайшие годы на территории этих стран заболевание будет полностью побеждено. Увы, есть много других стран — и в их числе богатейшая страна мира, США, — которые плетутся в хвосте. Тысячи женщин заболевают вирусным раком, который можно было предотвратить.

Возможно, в будущем мы победим и другие формы рака благодаря специальным вакцинам. Исследования показывают, что ВПЧ не единственный вирус, способный вызывать рак. Так, поражающие печень вирусы гепатитов способны приводить к раку печени, а вирус Эпштейна — Барр может вызывать опухоли пищевода и желудка. Всего, по оценкам ученых, 11% случаев рака вызвано вирусами — и все они потенциально предотвратимы с помощью прививок.

Но даже если прививать всех девочек-подростков, рак шейки матки может не исчезнуть окончательно. В конце концов, вакцина против ВПЧ направлена лишь против двух штаммов, вызывающих основную долю опухолей. Ученые выделили еще 13 канцерогенных штаммов ВПЧ и, скорее всего, будут открывать новые. Если прививки резко сократят численность двух наиболее успешных штаммов, естественный отбор вполне может поспособствовать эволюции других штаммов, которые займут их место. Никогда не стоит недооценивать эволюционные творческие способности вируса, умеющего превращать кроликов в кроленей, а людей в деревья.