Долгое прощание

Забвение натуральной оспы откладывается

На тот момент в 2021 г., когда я пишу эти строки, окончательная судьба COVID-19 остается непредсказуемой. Будет ли коронавирус и дальше перемалывать человечество, убивая миллионы? Обеспечат ли вакцины достаточную защиту для того, чтобы уменьшить распространение вируса, и появятся ли противовирусные препараты, позволяющие легко переносить заболевание? А может, вирус затаится в пещере с летучими мышами, чтобы в один прекрасный день вернуться и вызвать новую эпидемию, как SARS? Или нам удастся полностью его уничтожить?

Последнее наименее вероятно, если история нас чему-то учит. Медицине удалось полностью искоренить в природе только один вид человеческого вируса. Этой чести удостоился возбудитель натуральной оспы. Зато он ее заслужил с лихвой. На протяжении последних тысячелетий от натуральной оспы умерло, вероятно, больше людей, чем от любой другой болезни на Земле.

Происхождение натуральной оспы остается неясным, но к IV в. китайские врачи уже фиксировали подробности тщательных наблюдений за течением болезни. Вирус распространяется по воздуху, и неделю спустя после заражения человек начинает ощущать озноб, нестерпимый жар и мучительные боли. Через несколько дней лихорадка спадает, но вирус не оставляет в покое свою жертву. Появляются красные пятна — сначала во рту, потом на лице, а потом по всему телу. Сыпь превращается в пузырьки, которые наполняются гноем, вызывая выраженную воспалительную реакцию и значительный дискомфорт. Треть людей, заразившихся оспой, умирает. У выживших пустулы покрываются корочкой, и на их месте остаются глубокие рубцы на всю жизнь.

Древнейшие непосредственные свидетельства оспы найдены в захоронениях викингов VII в. В их костях до сих пор сохраняются фрагменты вирусных генов. В последующие века вирус объявлялся в новых местах и сеял опустошение. Занесенный в Исландию в 1241 г., он стремительно уничтожил 20 000 из 70 000 жителей острова. Между 1400 и 1800 гг. от натуральной оспы, по оценкам исследователей, только в Европе в каждом веке умирало 500 млн человек. Среди ее жертв были монархи, например русский царь Петр II, английская королева Мария II и австрийский император Иосиф I.

Народы Нового Света впервые встретились с вирусом только после прибытия Колумба в Карибский бассейн. Европейцы непреднамеренно принесли с собой биологическое оружие, обеспечившее завоевателям жестокое преимущество над противником. Не обладая никаким иммунитетом против оспы, при столкновении с вирусом индейцы повально умирали. Считается, что в начале XVI в. за несколько десятилетий после появления в Центральной Америке испанских конкистадоров в отдельных регионах вымерло более 90% коренного населения.

Первый эффективный метод предотвращения распространения оспы появился, по-видимому, в Китае около 900 г. Врачи соскребали материал с подсохшей пустулы больного оспой и втирали его в царапину на коже здорового человека. (Иногда струпья применялись в виде порошка, который надо было вдохнуть.) Вариоляция, как позже назовут эту процедуру, обычно вызывала образование единственной пустулы на инокулированной руке. После того как пустула заживала, пациент приобретал иммунитет против оспы.

По крайней мере, так планировалось. Нередко вариоляция вызывала появление новых пустул, а в 2% случаев люди умирали. И все-таки риск в 2% это меньше, чем 30%-ный риск умереть в случае заболевания. Вариоляция широко распространилась по всей Азии, двигаясь по торговым путям на Запад, пока к XVII в. эта практика не достигла Константинополя. Когда вести о ее успехах дошли до Европы, тамошние врачи тоже начали применять вариоляцию. Прививка вызывала религиозные возражения: одному Богу решать, кто выживет после наводящей ужас оспы. В ответ на такое недоверие врачи устраивали публичные опыты. Бостонский врач Забдиэль Бойлстон публично провел вариоляцию сотен людей во время эпидемии оспы 1721 г.; среди прошедших процедуру доля переживших эпидемию оказалась выше, чем среди тех, кто не участвовал в испытаниях. Во время Войны за независимость Джордж Вашингтон приказал провести вариоляцию всех своих солдат, чтобы уберечь армию от «величайшего из всех бедствий, которые могут на них обрушиться».

В то время никто не понимал принципа действия вариоляции, так как никто не знал, что представляют собой вирусы и как с ними справляется наша иммунная система. Способы лечения натуральной оспы проверяли в основном путем проб и ошибок. В конце XVIII в. британский врач Эдвард Дженнер изобрел более безопасную вакцину от оспы, услышав рассказы о том, что у доярок никогда не бывает этой болезни. Коровы могут заражаться коровьей оспой, близкой родственницей натуральной оспы, и Дженнер задумался, не она ли обеспечивает защиту. Он взял гной из пустулы на руке доярки по имени Сара Нельмс и инокулировал его в руку одного мальчика. У ребенка появилось несколько мелких пузырьков, но в остальном никаких симптомов не было. Через шесть дней Дженнер сделал мальчику вариоляцию — иными словами, подверг его воздействию натуральной оспы, а не коровьей. Пустулы вообще не развились.

Этот новый, более безопасный способ предотвращения оспы Дженнер представил миру в брошюре, опубликованной в 1798 г. Он окрестил его «вакцинацией», по латинскому названию коровьей оспы — Variolae vaccinae. Через три года свыше 100 000 человек в Англии уже были вакцинированы от оспы, и эта практика распространилась в остальном мире. В последующие годы другие ученые освоили технологию Дженнера и изобрели вакцины против других вирусов. Из слухов о доярках родилась медицинская революция.

Популярность вакцин росла, и врачам стало трудно удовлетворять спрос. Вначале они собирали струпья на руках у вакцинированных и использовали их для прививки у следующих пациентов. Но, поскольку коровья оспа в естественных условиях встречалась только в Европе, раздобыть вирус жителям других частей света оказалось не так просто, как Дженнеру. В 1803 г. король Испании Карл IV предложил решительную меру — прививочную экспедицию в Новый Свет и Азию. На корабль в Испании посадили 20 сирот. Одного из детей вакцинировали до отплытия корабля. Через восемь дней у привитого появились пустулы, а затем струпья. Эти струпья взяли, чтобы привить следующего, и так далее по цепочке. Всякий раз, когда корабль останавливался в очередном порту, струпья использовали для прививок местного населения.

На протяжении всего XIX в. врачи бились над вопросом, как найти лучший способ транспортировки вакцин от оспы. Некоторые превращали в фабрики вакцины телят, многократно заражая их коровьей оспой. Тем временем вирус коровьей оспы смешался с близкородственным вирусом оспы лошадей. В начале XX в., когда стала проясняться природа вирусов, исследователи оставили в покое телят и стали производить вакцины на культурах клеток. Теперь можно было получить большие объемы препарата гарантированной чистоты. Однако работа продвигалась медленно и неровно; даже в XX в. от натуральной оспы умерло около 300 млн человек.

Наконец в 1950-е гг. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала рассматривать возможность широкомасштабной кампании, чтобы стереть вирус натуральной оспы с лица земли. Сторонники плана по искоренению оспы обосновывали его, ссылаясь на биологические особенности вируса. В отличие от гриппа или лихорадки Западного Нила, натуральная оспа поражает только людей, но не животных. Если планомерно уничтожать ее вирус в каждой человеческой популяции, можно не беспокоиться, что он затаится среди свиней или уток, чтобы потом нанести новый удар. К тому же оспа — болезнь явная. В отличие от вирусов типа ВИЧ, которые могут не проявлять себя годами, натуральная оспа выдает свое страшное присутствие за несколько дней. Работники здравоохранения смогут заметить вспышки и точно отследить их распространение.

И все же идею уничтожения оспы встретили скептически. Даже если все пойдет точно по плану, проект ее ликвидации потребует многолетнего труда тысяч квалифицированных сотрудников, рассредоточенных по всему миру и занятых тяжелой работой, зачастую в глухих, опасных местах. Службы здравоохранения уже пытались искоренить другие болезни, например малярию, и потерпели поражение. Почему же оспу уничтожить будет проще?

Но скептики проиграли спор, и в 1967 г. ВОЗ запустила Интенсивную программу ликвидации оспы. Медики стали применять новую раздвоенную иглу, позволявшую вводить вакцину от оспы более эффективно, чем обычным шприцем. Таким образом мировой запас вакцины от оспы можно было разделить на большее количество человек, чем прежде. Кроме того, работники здравоохранения сообразили, что не нужно ставить нереалистичную цель вакцинации каждого человека на Земле. Достаточно было отслеживать новые вспышки оспы и оперативно гасить их. Заболевших помещали на карантин, а затем прививали жителей окрестных городов и деревень. Оспа распространялась во все стороны, как лесной пожар, но вскоре наталкивалась на противопожарную канаву вакцинации и гасла. Вспышку за вспышкой гасили, и вирус отступал, пока наконец в 1977 г. в Сомали не был зафиксирован последний случай. Отныне мир был свободен от оспы.

С той самой поры, как программа закончилась, она служит доказательством того, что по крайней мере от некоторых патогенов можно полностью избавиться. По ее следам был проведен еще ряд кампаний, но повторить успех пока удалось лишь с одним вирусом. Веками вирус чумы крупного рогатого скота (КРС) преследовал молочные и животноводческие хозяйства, выкашивая целые стада коров. В XX в. ветеринары осуществили ряд прививочных кампаний от чумы, но они всякий раз проводились недостаточно последовательно, чтобы победить вирус, и он возвращался снова и снова.

В 1980-е гг. специалисты по чуме КРС полностью переосмыслили подход к вирусу и стали планировать новую кампанию по ее искоренению. В 1990 г. была создана дешевая стабильная вакцина, которую можно было доставлять пешком даже к самым отдаленным кочевым племенам. В 1994 г. Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН использовала эту вакцину для запуска программы глобальной ликвидации. У социальных работников общин собирали информацию о заболевших коровах и раздавали вакцины там, где в них была необходимость, чтобы инфицированные животные не заражали здоровых.

Одна за другой страны избавлялись от чумы КРС. Но в периоды войн кампании прерывались, и вирус возвращался на очищенные от него территории. «Чума КРС — первейший кандидат на искоренение. Почему оно не осуществилось?» — задавался вопросом руководитель программы сэр Гордон Скотт в статье 1998 г. «Главное препятствие — "бесчеловечное отношение человека к человеку", — заключал он. — Чума процветает в условиях вооруженного конфликта и толп беженцев».

Пессимизм Скотта не оправдался. В 2001 г., всего через три года после его мрачных оценок, ветеринары зафиксировали последний случай чумы КРС — у дикого буйвола в национальном парке на горе Меру в Кении. Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН выжидала еще десять лет, не заболеют ли новые животные. Случаев больше не было, и в 2011 г. организация объявила о полной ликвидации чумы КРС.

Остальные кампании по искоренению болезней, казалось, сулили скорую победу, но пробуксовывали на финише. Так, полиомиелит когда-то был мировым бедствием. Миллионы детей из-за него оставались парализованными или прикованными к аппаратам искусственного дыхания. Многолетние усилия привели к ликвидации вируса в большей части мира. В 1988 г. полиомиелитом болели 350 000 человек. В 2019 г. — только 176. В 1988 г. полиомиелит был эндемичным для 125 стран. В 2019 г. он оставался эндемичным только для Афганистана и Пакистана. Тем не менее в этих двух странах усилия по искоренению вируса годами встречали сопротивление. На пути прививочных кампаний вставали войны и нищета. Что еще хуже, захватившие власть талибы стали враждебно воспринимать прививочные кампании и систематически убивали медиков, проводивших прививки. Если дать полиомиелиту волю, он может разбушеваться в Афганистане и Пакистане, распространиться в соседние страны, так что число заболевших к 2030 г. может составить 200 000.

Начиная ликвидацию вирусов, мы вместе с тем обнаруживаем у них множество пугающих способов уцелеть. В конце XX в., пока борцы за искоренение оспы колесили по миру, расправляясь с вирусом, ученые разводили его же в лабораториях ради изучения. Когда в 1980 г. ВОЗ официально объявила о ликвидации оспы, эти лабораторные запасы никуда не делись. Чтобы обратить прогресс вспять, достаточно всего лишь по неосторожности выпустить вирус на свободу.

ВОЗ решила, что все лабораторные культуры вируса подлежат в конечном итоге уничтожению. А на промежуточном этапе ученым позволили проводить исследования вируса в условиях строгой регламентации. Только двум лабораториям разрешили сохранить оставшиеся запасы вируса натуральной оспы: одна из них находилась в СССР, в Новосибирске, вторая в CDC, в Атланте, штат Джорджия. Следующие три с лишним десятилетия исследования вируса натуральной оспы продолжались под бдительным надзором ВОЗ. Исследователи учились выводить лабораторных животных, восприимчивых к натуральной оспе, чтобы лучше разобраться в биологии вируса. Они анализировали его геном, совершенствовали вакцины и искали лекарства, потенциально эффективные против натуральной оспы. Все это время в ВОЗ шли споры, когда именно следует уничтожить вирус раз и навсегда.

Одни эксперты утверждали, что нет причин тянуть. Пока вирус натуральной оспы существует — как бы тщательно за ним ни присматривали, — остается риск, что он вырвется на свободу и погубит миллионы людей. А что, если террористы попытаются использовать его как биологическое оружие? Риск усугубляет то, что иммунитет против оспы в мире падает, так как прививки от нее больше не делают.

Но другие ученые настаивали на сохранении натуральной оспы в лабораториях. Они указывали, что успех программы по искоренению, возможно, пока еще не окончательный. В 1990-е гг. советские перебежчики сообщали, что в Советском Союзе созданы лаборатории для производства оружия на основе натуральной оспы — в виде начинки для снарядов, которыми предполагалось обстреливать противника. После распада СССР лаборатории биологического оружия были за брошены. Никто не знает, какая судьба в итоге постигла вирусы, использовавшиеся для этих целей. Нельзя исключить страшную возможность, что бывшие советские вирусологи продали культуры вируса натуральной оспы правительствам других стран и даже террористическим организациям.

Противники уничтожения вируса натуральной оспы настаивали, что риск новых эпидемий — каким бы ничтожным он ни был — оправдывает дальнейшие исследования. Мы еще многого о нем не знаем. Натуральная оспа поражает единственный вид, человека, в то время как все ее родичи, так называемые ортопоксвирусы, способны поражать несколько видов. Неизвестно, почему вирус натуральной оспы такой привередливый. Если в будущем случится вспышка оспы, своевременный диагноз сможет спасти неисчислимое множество жизней. Чтобы разработать передовые методы тестирования, ученым понадобится оценить их и убедиться, что они позволяют отличить натуральную оспу от других ортопоксвирусов. Для подобных испытаний часто используют именно живые вирусы натуральной оспы. Точно так же вирусы могут пригодиться ученым для разработки новых вакцин и противовирусных препаратов.

Спор вокруг вируса натуральной оспы не привел к однозначному решению — просто договорились вернуться к этой теме в дальнейшем. Но с годами разногласия не утихали, а технический прогресс тем временем изменил саму постановку вопроса в этом споре.

В 1970-е гг., пока врачи занимались ликвидацией натуральной оспы, генетики разрабатывали первые методы чтения генетических последовательностей. В 1976 г. был прочитан весь генетический материал — геном — бактериофага MS2. Это был первый полностью секвенированный геном. Выбор вируса для первого прочтения генома был неслучаен: ученые собирались начать с малого. В человеческом геноме содержится свыше 3 млрд генетических «букв», а в геноме MS2 их всего 3569 — почти в миллион раз меньше.

В последующие годы были прочитаны геномы других вирусов, включая вирус натуральной оспы в 1993 г. Сравнив его геном с геномами других вирусов, исследователи получили некоторое представление о работе его белков. Затем секвенировали геномы штаммов вируса натуральной оспы со всего мира, и оказалось, что разновидностей совсем немного — это важная информация для исследователей, если они хотят подготовиться к будущим вспышкам оспы.

Изобретение технологий секвенирования генома открыло путь другому крупному достижению: ученые начали синтезировать гены, собирая их из нуклеотидов с нуля. Вначале они собирали короткие цепочки генетического материала. Уже на этой ранней стадии Экард Уиммер, вирусолог из Университета Стоуни-Брук, сообразил, что у вирусов достаточно маленькие геномы, поэтому их можно было синтезировать целиком. В 2002 г. он со своими коллегами использовал геном вируса полиомиелита как матрицу для синтеза тысяч коротких фрагментов ДНК. Затем с помощью ферментов эти отрезки сшили воедино и использовали получившуюся молекулу ДНК как матрицу для синтеза соответствующей ей молекулы РНК — иными словами, физической копии всего генома вируса полиомиелита. Когда Уиммер и его сотрудники добавили эту РНК в пробирки с ферментами и нуклеотидами, там самопроизвольно синтезировались живые вирусы полиомиелита. Иными словами, они создали вирус с нуля.

Уиммер утверждал, что эту новообретенную власть ученые смогут использовать во благо человечество. Можно конструировать вирусы с прицельными изменениями генома, чтобы разобраться, как они работают. Можно редактировать вирусные геномы, чтобы обезвредить самые опасные вирусы, угрожающие здоровью людей, и превратить их в новые вакцины. Уиммер развил свою идею, став сооснователем компании по производству вакцин, которая начала применять искусственные вирусы в качестве экспериментальных вакцин от таких заболеваний, как грипп, лихорадка Зика и COVID-19.

И все же критиков беспокоило, что технология Уиммера может попасть в недобрые руки и кто-нибудь начнет производить вирусы с целью напустить их на человечество. Однако по поводу искусственной оспы опасений поначалу не было. У вируса натуральной оспы геном примерно в 30 раз больше, чем у вируса полиомиелита, и искусственный аналог собрать настолько сложно, что подобная угроза казалась научной фантастикой.

В 2018 г. она существенно приблизилась к реальности. Дэвид Эванс, вирусолог из Альбертского университета, совместно со своими коллегами синтезировал вирус лошадиной оспы — одного из неопасных родственников вируса натуральной оспы. Они воспользовались комплексом передовых генетических технологий, созданных уже после опыта Уиммера. Ученые отослали по электронной почте последовательности десяти длинных фрагментов ДНК вируса лошадиной оспы компании, принимающей заказы по почте. Компания синтезировала молекулы и отправила их обратно ученым. Каждый сегмент сам по себе был безвреден. Но когда Эванс и его коллеги ввели их в клетку, кусочки сложились в единую молекулу ДНК. И эта новая молекула могла давать начало жизнеспособным вирусам лошадиной оспы.

«Миру просто необходимо принять тот факт, что это возможно», — сказал Эванс репортеру Science. Вся проделанная работа обошлась ему лишь в 100 000 долларов.

Через тысячи лет страданий и неведения, окружавших натуральную оспу, мы наконец начали постигать ее природу и остановили ее опустошительное шествие. Вместе с тем, познав ее природу, мы поняли: как угроза человечеству она никогда не может быть окончательно ликвидирована. Наши новообретенные знания о вирусах подарили натуральной оспе своего рода бессмертие.