Город еще не оправился от чумы, как полгода спустя разразилось еще одно бедствие. 2 сентября 1666 года загорелась пекарня на Пудинг-лейн в Сити. Узнав о пожаре, Пипс закопал свои бумаги, положив заодно в яму вино и пармезан, а затем погрузил домочадцев и клавесин в лодку на Темзе. Большинство населения бежало на юг – в Саутуорк или на север – в Ислингтон и Хайгейт. Пипс присоединился к тем, кто пытался устроить противопожарные разрывы. Поначалу лорд-мэр недооценил серьезность пожара, который «могла бы потушить, помочившись, женщина», но вскоре пришел в полное отчаяние: его приказов сносить дома на пути огня никто не слушал. Пипс спас Тауэр, заставив матросов взорвать дома вокруг крепости. Через три дня, когда юго-восточный ветер сменился юго-западным, он видел с противоположного берега реки, как «гигантская огневая дуга с милю длиной перекинулась с одного конца моста на другой, взбежала на холм и выгнулась, точно лук».

Джон Ивлин, приятель Пипса и, как и он, прилежный летописец Лондона эпохи Реставрации, писал о бесчисленных ошеломленных и отчаявшихся горожанах: «Слышны были вокруг лишь плач и горестные жалобы, видно было лишь людей, носившихся как безумные». Когда старый собор Святого Павла рухнул от огня, он наблюдал, как его камни «летели, подобно гранатам, а расплавленный свинец стекал вниз потоком, и самые камни мостовой накалились докрасна». Гибели в этой части Сити избежали только записи в ратуше, хранившиеся глубоко под землей, в подвале времен Средневековья. Ивлин, как и Пипс, помогал ломать дома, чтобы остановить огонь, только в Холборне. Из допожарного Лондона лучше всего сохранился фасад расположенного здесь здания Стэпл-Инн, значительно отреставрированный. С точки зрения Ивлина, «Лондон был, и Лондона больше нет». Житель отдаленного Кенсингтона писал, что его «сад весь покрыт пеплом бумаг, белья и хлопьями штукатурки, принесенными бурей».

К концу недели 373 из 448 акров (1,5 кв. км из 1,8 кв. км) старого Сити, а также 60 акров (ок. 0,2 кв. км) во внешних округах Фаррингдона были уничтожены пожаром. Сгорело 87 церквей из 109. Собор Святого Павла и все общественные постройки ремонту не подлежали. Это было, вне всяких сомнений, крупнейшее бедствие, обрушившееся на город со времен Великого пожара 1087 года, в котором тоже сгорела церковь Святого Павла. Около 70 000 из 80 000 обитателей Сити остались без крова. Утратившие надежду погорельцы собирались в полях Ислингтона и Хайгейта, где ютились в палатках и сооруженных на скорую руку лачугах, наблюдая за горящим городом. Официально зарегистрированных жертв пожара было не более дюжины, хотя, вероятно, в пламени погибло не поддающееся оценке число людей, запертых в Ньюгейтской тюрьме.