(Воспроизведено по изданию: ATTACHMENT: New Directions in Psychotherapy and Relational Psychoanalysis, Vol. 8, November 2014: pp. 281–296.)

Введение

Проект «Геном человека» (ПГЧ) строился на предположении, что генетические различия в большой степени объясняют, почему вероятность наличия какого-либо качества у одного человека будет выше, чем у другого. Эту гипотезу предстояло проверить путем сравнения групп. Например, согласно гипотезе ПГЧ, если 10 000 человек с серьезным депрессивным расстройством сравнить с 10 000 тех, кому не поставлен такой диагноз, то две группы будут отличаться друг от друга одним геном, группой генов или многочисленными крошечными генетическими вариациями, что сможет указать на значительное (обычно более 20%) количество причин, по которым одна группа страдает депрессией, а другая — нет. Повторив эксперимент на других выборках, ПГЧ надеялся установить надежные генетические факторы таких качеств, как склонность к депрессии: конкретные отличия в генетическом материале, которые, как доказано, оказывают прямое сильное воздействие. Нулевая гипотеза ПГЧ заключается в том, что генетическими расхождениями нельзя объяснить, почему вероятность наличия какого-либо свойства у одного человека выше, чем у другого, — а если и можно, то в несущественной степени.

За пределами узкого круга молекулярных генетиков мало кому известно, что ПГЧ не смог выявить гены, группы или небольшие генетические вариации, которые объяснили бы больше чем ничтожную долю причин, по которым две группы отличаются в психологическом плане. Это относится к депрессии, шизофрении, тревожным расстройствам и любым другим психическим заболеваниям, — а также к умственным способностям и личностным качествам. Во всех случаях генами объяснялось лишь 1–5% вариаций (Plomin & Simpson, 2013; Wray et al., 2014). Как сказал в 2014 г. один из ведущих специалистов в данной области Роберт Пломин в интервью Питеру Уилби (уважаемый бывший редактор газеты The Independent) для газеты The Guardian, «я ищу эти гены 15 лет и ничего не нашел» (Wilby, 2014).

Возможно, читателям будет сложно поверить, но здесь нет совершенно никакого противоречия. Это известный и часто упоминаемый в научной литературе факт: в том, что касается психических качеств всех видов, гены, выявленные ПГЧ, объясняют всего 1–5% вариаций. Данное утверждение не интерпретация данных, с ним согласны практически все ученые в данной области (Wray et al., 2014).

Продолжаются споры о том, найдет ли ПГЧ в будущем генетические признаки, объясняющие больше различий между людьми. Но пока, попросту говоря, ПГЧ доказал, что гены практически не обусловливают наше психологическое несходство. Вопрос в том, в какой именно момент специалисты, играющие ключевую роль в ПГЧ, признают, что гипотеза является нулевой.

Главным эмпирическим доказательством, на котором строилась гипотеза ПГЧ, служили результаты исследования близнецов и, в меньшей степени, приемных детей. Исследования близнецов установили наследуемость на уровне 50% и выше многих серьезных психических заболеваний, таких как шизофрения и биполярное расстройство (Kendler, 2001). Аналогичные данные были получены для оценок в тестах на интеллект (Deary, Johnson, & Houlihan, 2009).

Поскольку между результатами исследований близнецов и ПГЧ обнаружилась зияющая пропасть, эксперты не приняли нулевую гипотезу и объявили, что отсутствие значительных результатов говорит об утерянной наследуемости. Игнорируя множество причин усомниться в научной достоверности результатов исследований близнецов (James, 2005; Joseph, 2013), ученые продолжали получать гранты на изучение еще больших выборок с целью идентифицировать мнимое отсутствие. Когда многочисленные работы (а их было сотни) не выявили практически никаких генов, которые объяснили бы значительное количество расхождений в качествах, мало кто из специалистов рассматривал возможность того, что наследуемость не утеряна, а просто не существует, хотя несколько исключений было (например, Sonuga-Barke, 2010).

Благодаря ускорению и удешевлению методов исследования различий в генетическом материале ученые могут находить различия во все большем числе участков генов. Новейшие технологии позволяют искать их в миллионах различных участков генома каждого человека в многотысячных выборках. Более того, ученые начали объединять свои результаты для создания еще больших выборок. Несмотря на то что для некоторых заболеваний удалось обнаружить некоторые различия между группами в последовательности ДНК, ими можно объяснить лишь ничтожное количество вариаций. Недавно были изучены гены 150 000 человек, из которых 36 989 имели диагноз «шизофрения» (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014). Это огромная выборка. В ходе исследования удалось выявить 108 участков генов, где последовательность ДНК людей, страдающих шизофренией, отличалась от последовательности ДНК здоровых людей. Однако в совокупности они смогли объяснить жалкие 3,4% всех несоответствий. Следует сделать важную оговорку: исследование значительного числа участков генов, изученных в ходе данной работы, не проводилось повторно: снова и снова ученые намеревались найти новые участки, однако впоследствии их не удавалось обнаружить при повторном анализе.

Примечательно, что программа Today, выходящая на ВВС, объявила данное исследование «гигантским прорывом» (BBC Today programme, 2014). Видимо, имеется в виду обнаружение того факта, что 96,6% различий между шизофрениками и психически здоровыми людьми не связаны с генетикой. Если данное исследование и можно считать гигантским прорывом, то только потому, что оно доказало: шизофрения почти полностью носит негенетический характер (прямо противоположный описанному в передаче ВВС).

В данной работе я хочу сначала кратко рассказать об открытиях, сделанных на сегодняшний день в рамках проекта «Геном человека» относительно психических заболеваний, затем — о работах, которые могут помочь установить роль генов в развитии психических заболеваний. Я коротко остановлюсь на том, как исследования близнецов выглядят в свете реализации ПГЧ, и предложу альтернативную интерпретацию их результатов. И в конце я приведу доказательства в поддержку нулевой гипотезы ПГЧ.

Проект «Геном человека» и психические заболевания

Всего через несколько лет после расшифровки генома человека ведущие специалисты в данной области утверждали, что единого гена, «отвечающего» за психические качества, не существует. В 2000 г,, когда результаты исследований ПГЧ готовились к публикации, Робин Пломин предсказывал, что «в течение нескольких лет психология будет располагать множеством генов, ассоциирующихся с расстройствами поведения» (Plomin & Crabbe, 2000). Пломин во влиятельных научных работах и учебниках (Plomin, 1990) десятки лет предсказывал, что будут найдены гены или группы генов, ответственные за психические заболевания. Его коллега из Института психиатрии, Питер Макгаффин, не менее настойчиво предсказывал открытие генов шизофрении (например, Plomin, Owen, & Mcguffin, 1994).

К 2003 г. ввиду полного отсутствия результатов оба признали, что ошибались, ожидая, что будут найдены группы генов, «отвечающих» за какие-либо качества, и что на самом деле будет обнаружено множество маленьких вариаций, каждая из которых вносит свой маленький вклад. Только для очень редких расстройств будут найдены единичные, менделевские гены. В 2005 г. Пломин и его коллеги заявили, что «распространенные расстройства, выявляемые детскими психологами и психиатрами… вероятно, вызваны множественными генами, имеющими различную, но небольшую величину эффекта» (Harter et al., 2005).

Охота шла скорее за множеством мельчайших частей генов, чем за группами, ассоциируемыми с конкретными психическими заболеваниями. Исследователи считали, что небольшие эффекты каждого маленького отличия в совокупности должны дать наследуемость, аналогичную обнаруженной в ходе исследований близнецов. Метод их поиска назвали полногеномным поиском ассоциаций (Genome Wide Association, GWA) — эдакая не имеющая теоретической базы генетическая ловля наудачу. Вместо того чтобы начать с допущения, что конкретные гены-кандидаты смогут объяснить расхождения, исследователи начали искать любые различия в огромном количестве участков ДНК больших групп людей. В 2009 г. Роберт Пломин с оптимизмом высказывался о перспективах исследований GWA: «Концептуальные успехи… привели к революции в области молекулярных генетических исследований: полногеномным ассоциациям… Всего за год исследования GWA стали главной темой в литературе, посвященной поиску генов» (Plomin & Davis, 2009).

В двойной спирали ДНК каждого человека насчитывается три миллиарда пар оснований, 99% которых одинаковы у всех людей. Разница в 1% и является предметом исследований GWA. Особенный интерес представлял такой источник генетических различий, как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), ведущие к наследуемой мутации в одном нуклеотиде. Сначала исследования проводились на сотнях тысяч и впоследствии миллионах участков генов с целью найти SNP, коррелирующие с конкретными психическими заболеваниями.

Альтернативной целью ловли наудачу были вариации числа копий (CNV). CNV — это феномен дупликации, вставки или делеции отрезков пар оснований ДНК. CNV в основном не наследуются, а формируются независимо от генов, передаваемых родителями. В действительности у всех людей вокруг ДНК расположены CNV (даже могут отсутствовать целые гены), обычно без ощутимых последствий. CNV не могут быть основным средством идентификации генетического наследования психических заболеваний, но в них может располагаться генетический материал, отличающий больного от здорового.

По мере развития и удешевления исследований и объединения исследователями результатов становится возможным изучение все больших выборок, особенно в последние пять лет. Был обнаружен ряд SNP и CNV, ассоциируемых с многими психическими заболеваниями (Plomin & Simpson, 2013). Но по отдельности вариации отвечают лишь за крошечную часть наследуемости. При сложении их эффекта они по-прежнему объясняют очень мало. Подчеркну еще раз: все вместе полигенетичные результаты GWA, исследовавших SNP и CNV, по-прежнему объясняют не более 1–5% различий психических качеств, несмотря на крупные инвестиции в большие выборки (Plomin & Simpson, 2013; Wray et al., 2014).

Психиатры с радостью обнаружили, что большинство SNP и CNV, связанных с шизофренией, также ассоциируются с биполярным расстройством. В дальнейшем выяснилось, что некоторые из кластеров SNP и CNV также встречаются у людей с аутизмом и синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Интересно отметить, что с помощью GWA не было обнаружено генов, отвеча­ющих за униполярную депрессию, несмотря на использование очень больших выборок (Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAs Consortium, 2013). Если оставить в стороне тот факт, что эти кластеры обес­печивают очень маленькие показатели наследуемости для любых из перечисленных психических заболеваний, даже если было доказано, что кластеры являются не более чем «шумом», обнаруженным при ловле на­удачу, они, как указывалось, опровергают представление о психических заболеваниях как отдельных и биологически обусловленных, что лежит в основе Диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям. Если все люди, страдающие рядом наиболее серь­езных психических заболеваний, имеют одни и те же генетические вариации, то как же быть с идеей отдельных диагнозов конкретных биологически обусловленных «заболеваний»?

Согласно недавним заявлениям ведущих психиатров, у людей, страдающих психическими заболеваниями, не существует уникальных генов. Например, Кеннет Кендлер, пожалуй наиболее уважаемый из психиатров, утверждает следующее: «Попытки обосновать однозначную модель шизофрении с помощью менделевской генетики провалились. Генетический риск шизофрении широко распространен в человеческой популяции, то есть все мы имеем некоторую степень риска» (Kendler, 2014). Если это правда, то трудно понять, почему конкретные гены у одного человека вызывают шизофрению, а у другого — нет.

Ученые продолжают доказывать, что необходимы еще большие выборки, чтобы идентифицировать сотни или тысячи мельчайших различий в последовательностях нуклеотидов, которые в конце концов выявят утерянную наследуемость. Поскольку довольно скоро полногеномное секвенирование станет возможным и доступным любому человеку, должна появиться возможность определенно установить, какие комбинации последовательностей с какими качествами ассоциируются и как влияют на них, если влияют. Ученые считают, что, когда технология станет достаточно дешевой, чтобы просканировать все три миллиарда нуклеотидных пар оснований, станет известна вся правда о генах. Сейчас они склонны считать, что будут найдены не кластеры генетических профилей для конкретных качеств, а профили для разнообразных взаимосвязанных психологических качеств — склонность к ряду психических заболеваний, пересекающаяся с рядом умственных способностей и личностных качеств. В этом дивном новом мире генетики продолжают мечтать о том дне, когда всем новорожденным подряд будут делать полногеномное сканирование, чтобы дать родителям рекомендации, в какой обстановке, физической и эмоцио­нальной, следует растить ребенка (Plomin & Simpson, 2013, p. 1274).

А пока ПГЧ доказал крайне низкую вероятность развития такого сценария, так как оказался не в состоянии продемонстрировать значительную взаимосвязь (объяснив лишь 1–5% вариаций) между моделями вариаций конкретных ДНК и какими-либо конкретными психическими качествами или в тех частях генома, которые наиболее вероятно могли это доказать, или любых других. Они уже искали в большинстве мест, где ожидалось обнаружить значительный эффект (2% генома, который кодирует белки, вызывающие метаболизирование аминокислот). Сейчас они начинают поговаривать, что возможность найти значимые гены появится в лучшем случае в отдаленном будущем (Maughan & Sonuga-Barke, 2014), или хватаются за соломинку.

Единственный способ, с помощью которого ученым удалось получить существенные показатели наследуемости, — отказаться от идеи, что любые конкретные гены связаны с какими-либо конкретными результатами исследований. Полногеномный комплексный анализ качеств (Genome Wide Complex Trait Analysis, GCTA) был разработан, когда стало ясно, что значительный эффект не будет найден с помощью обычной модели, где конкретные варианты генов должны давать прямой эффект. GCTA ищет в группе людей среднее воздействие генов на какое-либо качество, не идентифицируя конкретные вариации ДНК, объясняющие его. Используя тщательно разработанные математические формулы, он сравнивает то, насколько отличаются вариации в одной полной выборке, с полной моделью в другой. Таким образом удалось получить значительные показатели наследуемости психических заболеваний (и других качеств, например, личностных, а также политических убеждений и экономического поведения), хотя они редко превосходят половину от обнаруженных в ходе исследований близнецов (Plomin & Simpson, 2013). Многие из этих исследований еще предстоит воспроизвести — то есть повторить с использованием того же метода, и уже потерпело неудачу крупное и показательное исследование психопатологий у детей (Trzaskowski, Dale, & Plomin, 2013). Также есть подозрения, что результаты не подтвердятся при проведении исследований в отношении других популяций.

Поскольку метод GCTA не демонстрирует, что конкретные генетические вариации достоверно вызывают различия, он не имеет практического применения и не подходит для проверки основной гипотезы ПГЧ. Подозрительным кажется тот факт, что наследуемость, определенная с помощью данного метода, вполовину ниже, чем показатели, полученные при исследованиях близнецов, хотя предпринимались попытки объяснить это (Plomin & Simpson, 2013). Интересно, что GCTA редко упоминается в вводных или дискуссионных разделах научных работ в поддержку точки зрения, что гены в существенной мере обусловливают психические заболевания. Возможно, это связано с тем, что в научных кругах известно, что исследования GCTA ведут по ложному следу.

Последняя область, на которую некоторые генетики возлагают надежды, — «темная материя», составляющая 98% генома (Johnson et al., 2005). Всего 2% ДНК составляет «кодирующую область» гена, часть, которая кодирует белки. До запуска ПГЧ считалось, что «мусорные ДНК» из темной материи не оказывают влияния на то, какие мы есть. С тех пор исследования, проводившиеся на мышах и других млекопитающих, показали, что темная материя может влиять на транскрипцию ДНК в РНК (Pennisi, 2012). Таким образом, она может влиять на то, как выражается ДНК, в том числе (теоретически) и в том, что касается подверженности психическим заболеваниям. Однако на сегодня это гипотеза, у которой нет убедительных доказательств.

Как можно увидеть из моего краткого обзора, открытия, сделанные в рамках ПГЧ, могут склонить по-настоящему независимого ученого к мысли согласиться с нулевой гипотезой: что генетические вариации играют незначительную роль или не играют никакой роли в объяснении индивидуальных различий в человеческой психологии. Если полногеномное секвенирование продолжит показывать всего 1–5%, трудно представить, как ученые смогут избежать такого вывода. Однако остаются две области, на которые некоторые ученые по-прежнему возлагают надежды.

Взаимодействие генов и среды

Несмотря на то что GWA является основным методом поисков утерянной наследственности, также предпринимаются попытки выявить взаимодействие генов и среды, для чего были определены гены-кандидаты. Это ассоциируемые с конкретными качествами конкретные гены или их части, где генетические вариации предположительно создают уязвимость, проявления которой зависят от факторов среды. Самые многообещающие кандидаты продемонстрировали, что определенные вариации гена 5-HTT в сочетании с плохим обращением в детстве создают уязвимость для депрессии (Caspi et al., 2003). Люди с функцио­нальным полиморфизмом промоторной области гена транспортера серотонина (5HTT) имеют одну или две короткие аллели, ассоциируемые с более низкой эффективностью транскрипции промотора, по сравнению с теми, кто имеет одну или две длинных аллели. В ходе исследования выяснилось, что имеющие одну или две копии короткой версии люди, которые столк­нулись с плохим обращением в детстве или пережили тяжелые события, чаще подвержены депрессии. Отношения между наличием коротких аллелей и депрессией были линейными: одна короткая аллель повышала риск, две — повышали его еще больше, одна длинная аллель уменьшала риск, а две — снижали его еще больше. Самое удивительное, что люди с двумя длинными аллелями, подвергшиеся жестокому обращению в детстве, рисковали впасть в депрессию не больше, чем люди с двумя длинными аллелями, с которыми обращались хорошо: две длинные аллели означали, что степень плохого обращения не влияет на риск депрессии, так как для возникновения депрессии необходимо иметь одну или две короткие аллели. Одна короткая аллель в сочетании с жестоким обращением повышала риск вполовину, а две короткие аллели удваивали его. Эти драматические открытия вдохновили ученых на множество дальнейших исследований, некоторые из которых носили характер эпидемиологических.

На самом простом уровне можно теоретически предположить, что группа людей, страдающих депрессией, с большей вероятностью будет иметь больше (обусловливающих депрессию) коротких аллелей, чем не страдающие ею. Довольно быстро было доказано на больших выборках, что предположение неверно (Lasky-Su, 2005; Mendlewicz et al., 2004). В результате одного из международных исследований, в ходе которого сравнивалось присутствие коротких аллелей у представителей народов с высоким и низким уровнем распространением депрессии, выяснилось, что, наоборот, вероятность коротких аллелей выше у народов, сравнительно мало подверженных депрессии (Chiao & Blizinsky, 2009). Интересно отметить, что хотя короткие аллели не являлись прогнозирующим фактором депрессии, таковым являлась степень индивидуализма или коллективизма в обществе.

Однако можно возразить, что подобные эпидемиологические исследования не затрагивают напрямую взаимодействие генов и среды, предложенное Каспи и его коллегами (2003). Это исследование рассматривалось в обзоре четырнадцати лучших на сегодняшний день исследований. Обзор показал, что короткие аллели в сочетание со стрессом не повышают риск развития депрессии (Risch et al., 2009). Была предпринята попытка переоценить доказательства для нескольких вариантов взаимодействия генов и среды, не только транспортера серотонина 5-HTT (Belsky et al., 2009). Оказалось, что при наличии генетических вариаций люди могут как сильно расстраиваться из-за неприятностей, так и испытывать положительный эффект в результате поддержки. Такие выводы, утверждали исследователи, больше соответствуют имеющимся данным. Однако в 2011 г. был опубликован обзор 103 исследований взаимодействия генов и среды, проведенных в период с 2000-го по 2009 г. (Duncan & Keller, 2011). Он показывает, что всего 27% попыток воспроизвести первоначальные результаты оказались удачными. Достоверность результатов нескольких проведенных с тех пор исследований взаимодействия генов и среды у многих вызвала сомнения (Manuck & McCafferty, 2014; Manufo et al., 2014), хотя споры все еще продолжаются (Rutter, 2014).

В целом аргументы в пользу теории взаимодействия генов и среды выглядят неубедительно, поскольку ученые в ходе множества работ не смогли получить данные, аналогичные первоначальным показателям. Более того, для большинства болезней, физических и психических, тестирование генов-кандидатов с помощью GWA не принесло значимых результатов (Siontis, Patsopoulos, & Ioannidis, 2010). В данном исследовании был проведен обзор 100 исследований GWA, который дал очень мало.

Последней областью, вызвавшей значительный интерес, является эпигенетика. Согласно данной теории благодаря опыту, полученному в среде, в организме вырабатываются химические вещества, которые или активируют или подавляют определенные гены. Есть доказательства, что эта модель химических веществ может передаваться следующему поколению, хотя большая часть доказательств была получена в результате экспериментов с нечеловекообразными млекопитающими (Roth, 2014).

Следует подчеркнуть, что эпигенетика не может решить проблемы утерянной наследуемости, а является механизмом, через который среда влияет на результаты путем активации или подавления генов. Собраны многочисленные доказательства того, что повышенный уровень метилирования основных генов имеется у взрослых, переживших в детстве насилие и страда­ющих психическими заболеваниями (Roth, 2014, p. 1281). Метил — группа химических веществ, дезактивиру­ющих гены.

Вопреки некоторым заявлениям в адрес эпигенетики, она не доказывает теорию «и того и другого понемногу» — что психические заболевания обусловлены как генами, так и средой. В эпигенетических исследованиях причинным фактором служит в основном наличие плохого обращения в детстве или стресса во взрослом состоянии, а не генетические вариации. По сути, они отражают, как плохое обращение или стресс могут влиять на результаты, — механизм, не отличающийся от многочисленных доказательств того, что эти неблагоприятные факторы могут вызывать изменения в основных нейротрансмиттерах или гормонах. Например, на регуляцию кортизола значительно влияют переживания, ведущие к психиатрическим проб­лемам (например, обзор Hunter, Minnis, & Wilson, 2011).

В целом крайне маловероятно, что теории взаимодействия генов и среды смогут решить проблему утерянной наследуемости. Не было выявлено ни одного гена-кандидата, который в сочетании с плохим обращением в детстве или стрессом однозначно служил бы причиной психического заболевания. Эпигенетика — не та теория, которая способна объяснить утерянную наследуемость.

Результаты исследований близнецов и нулевая гипотеза ПГЧ

Молекулярные генетики продолжают считать, что с помощью полногеномного секвенирования ПГЧ может обнаружить значительное влияние генетических вариа­ций на психические заболевания. В течение всего нескольких лет мы узнаем, ошибаются они или нет. Однако учитывая результаты GWA, есть все основания сомневаться в их правоте.

Предположим, что значительного влияния не будет выявлено и все согласятся, что теория ПГЧ является нулевой. Как в этом случае мы будем интерпретировать данные о высокой наследуемости, полученные исследованиями близнецов?

Многочисленные исследования близнецов позволили прийти к выводу, что половина или даже больше важных свойств, таких как интеллект, глубокая депрессия, шизофрения и биполярное расстройство, являются наследуемыми (James, 2005; Plomin, 1990). Более низкий уровень наследуемости, 10–30%, обнаружен для нетяжелой депрессии, тревожных расстройств и личностных качеств (James, 2005; Plomin, 1990). Результаты исследований близнецов лежат в основе убеждения, что гены служат главной причиной индивидуальных различий. На них же зиждется идея утерянной наследуемости (Plomin & Davis, 2009).

Если нулевая гипотеза ПГЧ будет признана, придется переосмыслить результаты исследований близнецов. Все ученые согласны, что прямые доказательства, обнаруженные благодаря исследованиям генома, гораздо надежнее, чем косвенные, полученные в результате исследований близнецов. В 2009 г. Роберт Пломин писал: «Будущее генетики принадлежит молекулярной генетике…» (Plomin & Davis, 2009). Если нулевая гипотеза ПГЧ будет принята, понадобится также признать, что наследуемость, выявленная исследованиями близнецов, маловероятна или, что более вероятно, просто неверна. Например, крайне подозрительными начинают казаться получившие широкое освещение результаты исследования выросших порознь близнецов, проводившегося Томасом Бушаром (Bouchard et al., 1990). Надежность методов Бушара была поставлена под сомнение (см. James, 2005, приложение 1). Ему и его коллегам следовало бы разрешить провести независимый анализ полученных данных, однако Бушар отказался (Wright, 1997) — неуместный отказ в свете истории обмана в этой области исследований (Macintosh, 1995).

Давние критики метода не удивились тому, что данное исследование близнецов привело к получению некорректной оценки наследуемости (James, 2005; Joseph, 2004, 2006). Они утверждают, что метод преувеличивает роль генов или что определить с его помощью наследуемость просто невозможно. Более того, при пристальном рассмотрении методики изучения близнецов может сформироваться альтернативный взгляд на результаты исследования, не имеющий отношения к наследуемости.

Метод исследования близнецов состоит в сравнении степени совпадения (одинаковости) какого-либо качества между выборками однояйцовых близнецов и разнояйцовых близнецов одного пола. В то время как однояйцовые близнецы имеют идентичные геномы, разнояйцовые — только половину общих расщепляющихся генов. Если однояйцовые близнецы похожи больше, чем разнояйцовые, различия могут быть вызваны различающейся степенью генетического совпадения. Однако здесь требуется сделать допущение, известное как предположение об одинаковой среде (EEA): родители, няни или другие значимые люди одинаково относились к однояйцовым и разнояйцовым близнецам. Если к однояйцовым близнецам относятся более схожим образом, то большие различия в качествах могут быть результатом влияния среды, а не генов. В случае отрицания EEA невозможно отделить влияние общей среды от влияния генов.

Как подробно изложил Джозеф (2013), с 1960-х гг. большинство ученых признают неправильность EEA: к однояйцовым близнецам относятся более одинаково, чем к разнояйцовым. Это неудивительно, учитывая, что первые выглядят одинаково, часто одинаково одеваются, стригутся и т.д. Однако исследователи близнецов утверждают, что отказ от EEA не делает метод непригодным по двум причинам (обсуждалось Joseph, 2004, 2006, 2013). Во-первых, из-за генетического сходства психологии однояйцовых близнецов родители и другие люди более одинаково воспринимают их — дело не только во внешней похожести. Например, дети, родившиеся с жизнерадостным или мрачным характером, могут вызывать позитивную или негативную реакцию. Считается, что психологическое соответствие, якобы генетически обусловленное, заставляет близнецов выбирать похожую среду и это, в свою очередь, повышает вероятность совпадения. Дети, родившиеся способными или неспособными к спорту, будут больше или меньше связаны со спортивной средой, со всеми вытекающими из этого последствиями.

Во-вторых, полагают, что, хотя с однояйцовыми близнецами обращаются более схожим образом, это обращение не обязательно одинаково в том, что касается внешних факторов, связанных с конкретными изучаемыми качествами. Например, люди с диагнозом «шизофрения» в три раза чаще подвергались в детстве плохому обращению (Varese et al., 2012), но это не означает, что однояйцовые близнецы непременно подвергались ему в равной степени, поэтому гены все-таки могут быть основной причиной этой болезни.

Джозеф (2013) приводит убедительные аргументы против этой точки зрения.

Особенно показательное исследование продемонстрировало, что, когда однояйцовые близнецы страдают одинаковыми психозами, они, скорее всего, оказывались в детстве в неблагоприятной ситуации (Alemany et al., 2013). Если близнецы не похожи психологически, тот, который не попадал в тяжелые обстоятельства, с меньшей вероятностью имеет психотические симптомы. Исследование смогло показать, что неблагоприятный опыт напрямую вызывал психотические симптомы независимо от генов. Проводились и другие исследования, давшие сходные результаты. Например, Болл и коллеги (2008) обнаружили, что в случае запугивания в возрасте до пяти лет коэффициент корреляции равен 0,77 у одно­яйцовых мальчиков-близнецов и всего 0,41 у разнояйцовых; аналогичные результаты были получены и для девочек.

Это ни в коем случае не все доказательства, связанные с данным вопросом, имеются исследования в поддержку сторонников EEA, о которых не говорится в этой работе. Но если EEA неверно как допущение и если вспомогательные аргументы в его защиту тоже неверны, можно предположить, что значительная часть того, что прежде приписывали роли генов, в действительности связано с общей средой.

Причины различий в результатах исследований близнецов разделены на три группы факторов (Plomin, 1990): 1) общая среда, общий опыт в этой среде; 2) индивидуальный опыт, опыт, отличающийся у близнецов; 3) наследуемость, роль генов. С учетом этого разделения можно увидеть, что исследования близнецов демонстрируют очень незначительную роль общих факторов и гораздо более значительную — индивидуальных (Plomin & Daniels, 1987).

Однако метод разделения различий требует достоверности предположения об одинаковой среде или аргументов в его поддержку. Если они ошибочны, вполне возможно, что значительная часть того, что в настоящее время выделяется как наследуемость, в действительности связано с общей средой. Это подводит нас к удивительной альтернативной интерпретации результатов исследования близнецов: обнаруженная высокая «наследуемость» демонстрирует не роль генов, а сходство обращения, которое привело к сходству рассматриваемого качества. Аналогично низкая «наследуемость» предполагает значительный вклад индивидуальной среды. Я называю такой переосмысленный анализ THISE (Twin studies' 'heritability' is shared environment).

Учитывая нулевую гипотезу ПГЧ, анализ THISE позволяет сделать допущение: значительная часть того, что ранее в исследованиях близнецов считали наследуемостью, является общей средой. Несмотря на то что исследования близнецов невозможно использовать для идентификации возможной небольшой роли генов, а ПГЧ обнаружил всего 1–5% наследуемости, разумно предположить, что подавляющее большинство случаев гипотетической наследуемости является общей средой.

К примеру, если взять шизофрению, то при исследованиях близнецов наследуемость часто составляет по меньшей мере 50%. В интерпретации THISE будет показана более высокая вероятность неблагоприятных факторов среды в детстве, вызывающих «наследуемость», по сравнению с менее «наследуемыми» качествами вроде легкой депрессии. Среди людей, страдающих шизофренией, случаи плохого обращения отмечаются в три раза чаще, чем в контрольной группе (Varese et al., 2012). Как продемонстрировано в обзоре Варезе и его коллег (2012), из различных видов плохого обращения эмоцио­нальное насилие является основной причиной. Анализ THISE предполагает, что в семьях, где растут близнецы и присутствует эмоцио­нальное насилие, оно чаще бывает общим, чем другие виды плохого обращения, такие как эмоцио­нальное пренебрежение, которое, согласно обзору, воздействует в меньшей степени. Эти данные соответствуют полученным Борновалвовой и коллегами (2013) данным, свидетельствующим, что эмоцио­нальное насилие чаще бывает общим для однояйцовых (любого пола, r = 0,53), чем разнояйцовых близнецов (r = 0,36).

В случаях, когда исследования близнецов показывают сравнительно низкую «наследуемость» качества, анализ THISE предполагает незначительное совпадение влияния среды — и соответственно большой вклад среды индивидуальной. Случай причин привязанности особенно интересен в свете THISE, так как имеются достаточные доказательства того, что модели привязанности в детстве редко наследуются или не наследуются совсем, если интерпретировать исследования близнецов как средство измерения генетических факторов (см. преди­словие in Fearon et al., 2014). Но в большей степени, чем наследуемость, анализ THISE указывает, что родители не относятся к детям одинаково, что является фактором среды, который, как известно, влияет на модель привязанности, а именно на доступность и отзывчивость (Bowlby, 1978). Иными словами, исследования близнецов могут доказать, что модели привязанности во многом являются результатом доступности в индивидуальной среде.

В недавнем докладе об исследовании близнецов высказывались предположения о сравнительной высокой наследуемости моделей привязанности в подростковом возрасте, около 40% (Fearon et al., 2014). Анализ THISE этих результатов показывает, что факторы среды, влияющие на привязанность в подростковом возрасте, чаще являются общими для детей в одной семье по сравнению с детством. Фирон и коллеги (2014) представляют результаты своих исследований как доказательство наследуемости, однако нигде в своей работе они не упоминают маленький процент наследуемости, обнаруженный ПГЧ. Если признать нулевую гипотезу ПГЧ, анализ THISE кажется гораздо более вероятным — исследование Фирона и коллег (2014) выявило возможность (исследование необходимо повторить) того, что общая среда становится более значительной причиной модели привязанности в подростковом возрасте по сравнению с детством. Из анализа THISE можно сделать интересный, более общий вывод: общая среда играет более важную роль в причинах серьезных психических заболеваний, чем легких, которые, по-видимому бывают вызваны индивидуальной средой: исследования близнецов показывают гораздо более высокую наследуемость серьезных психических заболеваний по сравнению с легкими. Вероятно, неблагоприятные события, вызывающие серь­езные расстройства психики, чаще бывают общими, чем те, что вызывают легкие психические заболевания.

Заключение

Какие доказательства молекулярные генетики сочтут достаточными, чтобы признать, что гипотеза ПГЧ является нулевой? Кажется весьма вероятным, что даже если полногеномное секвенирование даст результаты, аналогичные уже имеющимся результатам GWA и исследований SNP и CNV, попытки найти генетические альтернативы будут продолжаться.

В газетной статье, где Роберт Пломин признался, что ищет «эти гены уже 15 лет и ничего не нашел», Питер Уилби, бравший у него интервью, пишет, что на его вопрос: «Что, если гены, которые вы ищете, так и не будут найдены?» Пломин ответил: «Я все равно буду верить, что наследуемость существует» (Wilby, 2014).

Такой ответ Пломина свидетельствует, как тяжело будет убедить психогенетиков (которые проводят исследования близнецов) или молекулярных генетиков согласиться с тем, что гипотеза ПГЧ является нулевой. Роберта Пломина по праву считают честным человеком и крупнейшим ученым в данной области. Однако он заявляет, что по-прежнему будет верить, будто «наследуемость существует», даже если не будет найден генетический материал, которым можно объяснить значительную часть расхождений. Интересно будет узнать, что Пломин сочтет достаточным доказательством в противовес вероятности, чтобы признать нулевую гипотезу ПГЧ. Потому что пока невозможно доказать обратное, баланс вероятностей можно использовать для оценки вероятности нулевой гипотезы. Если полногеномное секвенирование в больших выборках не сможет выявить более значимые данные, чем GWA и другие методы, это, несомненно, станет точкой, в которой нулевую гипотезу необходимо будет рассмотреть со всей серьезностью, если этого не будет сделано раньше.

А пока газеты, сообщающие об изучении близнецов, продолжают игнорировать нулевую гипотезу ПГЧ, представляя публике исследования или обсуждая их. Аналогично в отчетах о результатах, полученных в рамках ПГЧ, продолжают напрямую утверждать, что рассматриваемые качества являются высоко наследуемыми, цитируя при этом результаты исследований близнецов. Подобную практику следует прекратить.

Студентов на всех этапах обучения продолжают учить, что психологические качества наследуются, практически или совсем не упоминая о недостатках исследований близнецов или нулевых открытиях ПГЧ. И, наконец, преподавателям средних и высших учебных заведений пора начать говорить о причинах, по которым можно усомниться в том, что психические качества являются наследственными.

Если полногеномное секвенирование даст нулевые результаты, как и предыдущие исследования ПГЧ, следующее поколение студентов нужно будет учить, что ПГЧ, вероятно, доказывает, что гены играют очень маленькую роль в несходстве психических качеств. В этом случае студентов также следует учить, что результаты исследований близнецов больше нельзя считать надежными и что принцип бритвы Оккама приведет нас к интерпретации THISE.

В более общем смысле, если будет признана нулевая гипотеза ПГЧ, из этого можно будет сделать важные выводы для родителей, общества и психотерапевтов. И не последний из них заключается в том, что ни к одной из психопатологий не следует относиться как к генетической предопределенности, от которой нет спасения. Тем из нас, кто применяет терапию на основе осознанных отношений привязанности, чтобы помочь людям, пережившим плохое обращение, это позволит еще в большей степени способствовать повышению эмоцио­нального здоровья. Это также станет стимулом для психотерапевтов, которым известно, каких больших изменений можно добиться с помощью терапии.

Краткий глоссарий

Аллель: альтернативная форма гена, отличающаяся от других его версий, которая может ассоциироваться с конкретным поведенческим или другим фенотипичным признаком.

Вариации числа копий (CNV): феномен дупликации, вставки или делеции отрезков пар оснований ДНК. CNV в основном не наследуются, а формируются независимо от генов, передаваемых родителями. В действительности у всех людей вокруг ДНК расположены CNV (даже могут отсутствовать целые гены), обычно без ощутимых последствий. CNV не могут быть основным средством идентификации генетического наследования психических заболеваний, но в них может располагаться генетический материал, отличающий больного от здорового.

Ген: последовательность ДНК, кодирующая конкретные признаки.

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК): двуспиральная молекула, содержащая информацию.

Однонуклеотидный полиморфизм (SNP): полиморфизм имеет более одной аллели. У SNP мутация в одном нуклеотиде пары оснований.

Пара оснований: двойная спираль ДНК напоминает лестницу, каждая из ступеней которой является парой оснований, состоящих из различных связанных химических веществ.

Транскрипция: происходит в ядре клетки, когда ДНК синтезируется в РНК, которая дает команды конкретным изменениям в организме.