Сейчас нам придется ввести в гипотезу новый компонент, генетический, и добавить еще чуть-чуть органической химии. Но не ради праздного любопытства, а чтобы получить наиболее точную на сегодняшний день модель, которая связывает воедино эволюцию цвета кожи и обмена веществ.

Как я уже говорил, в человеческом организме существуют разные формы фолатов. Уже знакомый нам 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ, самый биологически активный и важный) получается из 5,10-метилентетрагидрофолата (5,10-МТГФ) в результате необратимой реакции при участии важного фермента — метилентетрагидрофолатредуктазы (обещаю, в этой главе больше страшных слов не будет). Ген фермента обозначается неблагозвучной аббревиатурой MTHFR.

Еще раз: фолат 5,10-МТГФ превращается в фолат 5-МТГФ при помощи фермента MTHFR. Сосредоточимся, друзья. Я сам с трудом разобрался, честно.

Ученым известен вариант гена MTHFR, возникший в результате мутации C677T (в 677-й позиции генетической последовательности цитозин заменен на тимин. Далее для краткости — аллель Т). Мутантный фермент работает вдвое медленнее, реакция идет хуже. Медики нашли связь аллеля T с дефектами плода, сердечно-сосудистыми заболеваниями, шизофренией и болезнью Альцгеймера. Тем не менее этот аллель MTHFR встречается не так уж редко — например, в США его частота у выходцев из Италии и Испании достигает 20 % (а вот у афроамериканцев — менее 1 %). Распространенность варианта связывали с особенностями питания людей. Дело в том, что риск патологий, связанных с аллелем T, велик, если в рационе не хватает фолатов. Если же в пище достаточно фолиевой кислоты, то аллель T даже дает его обладателю некоторые преимущества: снижается риск рака прямой кишки и острого лимфобластного лейкоза, а у плода больше шансов выжить. Логично связать очаги распространения аллеля с местами, где растет много зеленых овощей. В соответствии с этой гипотезой у жителей Юго-Восточной Азии следовало бы ожидать высокой частоты аллеля T, но это не соответствует действительности.

Возникла другая гипотеза (впервые кратко сформулированная в 2006 году американцами Лореном Кордейном и Мэтью Хики). Дело в том, что у 5,10-МТГФ есть одна особенность: более высокая чувствительность к ультрафиолету, т. е. 5,10-МТГФ быстрее распадается под действием солнечного света. Стоит поискать связь между частотой мутантного гена и интенсивностью солнечного излучения. Поиском занялись китайские ученые, для чего взяли данные по распространенности варианта T у аборигенных народов Евразии и Африки. Максимальной частота аллеля оказалась на Апеннинах (Италия) и на берегу Бохайского залива в Китае — около 50 %! Реже всего вариант гена встречался у экватора (менее 10 %) и у инуитов (6 %). И на западе, и на востоке частота аллеля T возрастала от экватора до определенной широты (север Китая, юг Европы), а затем снова убывала в направлении к полюсу. Анализ показал, что распределение аллеля коррелирует с интенсивностью ультрафиолета лучше, чем с географической широтой, причем корреляция усилилась, когда исследователи ввели поправку на облачность. Но как объяснить такое распределение, в виде перевернутой буквы U?

Соберем этот ворох данных вместе. Допустим, так: в высоких широтах ультрафиолета немного, но и с зелеными овощами перебои. Кожа у людей побледнела, чтобы обеспечить синтез витамина D₃, при этом недостаток фолатов способствовал отбору против варианта T как чувствительного к ультрафиолету. На «промежуточных» широтах ультрафиолет средней интенсивности, а у людей смуглая кожа, лучше защищающая от вредного действия УФ. Достаточно фолатов поступает и с растительной пищей. Здесь аллель T оказывается выгоден и может максимально распространиться. У экватора ультрафиолет настолько мощный, что даже максимально пигментированная кожа не защищает от фотораспада фолатов, поэтому аллель T снова отбраковывается отбором. Много умозрительного, но ученые как минимум попытались объяснить наблюдаемую картину.

Гипотеза «фолаты + D₃ + MTHFR» в виде схемы в соответствии с Lucock M., Beckett E., Martin C., et al (2017)

Оставалось проверить, действительно ли носители варианта T особенно быстро теряют фолаты под действием солнечного излучения. Как это сделать? Взять большую группу людей, всех их генотипировать и выяснить, какой у них вариант MTHFR. А затем посмотреть, как фолаты в организмах этих людей реагируют на ультрафиолет в зависимости от варианта гена. Такую работу провели в 2016 году австралийские ученые совместно с неразлучными Яблонски и Чаплином. Впервые влияние ультрафиолета на уровень фолатов проверялось на достаточно большой выборке: 649 пожилых австралийских добровольцев, в основном европейского происхождения, проходящих обследование в рамках программы изучения здоровья пенсионеров. Был установлен генотип волонтеров: TT (оба аллеля T, т. е. два тимина), СТ (только один тимин) и СС (оба варианта — цитозин). Еще одно нововведение: измерялось содержание фолатов не только в плазме крови, но и в эритроцитах — красных кровяных тельцах. Для каждого участника на основании спутниковых данных вычислялась доза ультрафиолета в течение 42 и 120 дней до момента взятия крови. Учли ученые и то, сколько фолатов испытуемые получали с пищей. К радости исследователей, чем выше была доза излучения, тем ниже содержание фолатов и в плазме, и в эритроцитах. А когда они соотнесли результаты с генотипами испытуемых, то оказалось, что сильнее всего УФ влияет на уровень фолатов в эритроцитах носителей варианта ТТ, слабее — на тех, у кого СТ, и совсем незначительно — на обладателей СС. Гипотеза, таким образом, получала экспериментальную поддержку: эффект ультрафиолетового излучения действительно зависел от варианта гена MTHFR. Значит ли это, что отбор на темную кожу будет особенно интенсивно идти среди носителей аллеля Т в случае недостатка фолатов в пище? Связь между вариантом гена MTHFR и цветом кожи еще предстояло исследовать.

Правда, анализ дал любопытный результат: сам по себе уровень фолатов у носителей аллеля Т оказался выше, чем у тех, у кого вариант СС. Авторы объясняют это издержками метода измерения. Хм… Есть у исследования и другие изъяны. Во-первых, авторы оценивали интенсивность солнечного ультрафиолета в данной точке в данный период, но не анализировали ни образ жизни испытуемых, ни даже характер их одежды. А если пожилая леди все 42 дня просидела безвылазно дома? К чести авторов, они обещают учесть данные факторы в будущих исследованиях. Во-вторых, уровень фолатов измерялся однократно, а ведь важна динамика: сравнить баланс до и после этих 42 и 120 дней.

Спустя год те же исследователи продемонстрировали связь цвета кожи и аллелей MTHFR, а также восьми других генов, влияющих на метаболизм фолатов. Причем показано это было уже на многих тысячах людей, с использованием крупных генетических баз данных. Оказалось, что те генетические варианты, которые ослабляли регулируемый фолатами обмен веществ, реже встречались среди темнокожих популяций, живущих близко к экватору, чем у жителей высоких широт. Напротив, те аллели, которые усиливали этот обмен, преобладали у экваториалов. Видимо, там, где ультрафиолета много, отбор поддерживал варианты генов, позволяющие организму благополучно жить даже в условиях нехватки фолиевой кислоты.

Начав с простых схем, ученые добрались до навороченных моделей. Очевидно, что параллельно с цветом кожи у наших предков эволюционировал весь обмен веществ, подстраиваясь под условия среды. И вот что здорово: гипотеза «витамин D + фолаты», хотя и касается вроде бы событий далекого прошлого — эволюции человека, но поддается экспериментальной проверке.