Тесная связь хронического стресса и старения
Все это хорошо для лосося, ищущего свой фонтан молодости, но мы, как и большинство других млекопитающих, стареем постепенно, в течение долгого времени, а не за несколько дней. Влияет ли стресс на темп постепенного старения млекопитающих?
Идея о том, что стресс ускоряет процесс старения, представляется разумной. Мы признаем, что есть связь между тем, как мы живем, и тем, как умираем. Приблизительно в 1900 году выдающийся немецкий физиолог Макс Рабнер попытался обосновать эту связь с научной точки зрения. Он изучил несколько видов млекопитающих и вычислил зависимость между количеством ударов сердца в течение жизни и скоростью обмена веществ (мало кто из современных ученых пытается воспроизвести это исследование). Он пришел к выводу, что организм может прожить столько времени – сделать столько ударов сердца, столько вздохов, произвести столько химических реакций для обмена веществ, – сколько может отработать каждый килограмм плоти, прежде чем износятся механизмы жизни. Крыса, чье сердце бьется приблизительно со скоростью 400 ударов в минуту, расходует свой запас ударов сердца быстрее (приблизительно за два года), чем слон (который живет 60 лет и чье сердце бьется со скоростью приблизительно 35 ударов в минуту). Такие вычисления лежат в основе представлений о том, почему одни виды животных живут гораздо дольше других. Вскоре эта же идея была применена к людям в поисках ответа на вопрос, почему одни представители одного и того же вида живут дольше, чем другие, – если в возрасте 16 лет ваше сердце колотится как сумасшедшее в предвкушении очередного свидания, то к 80 годам метаболического запаса у вас останется кот наплакал.
Вообще идею Рабнера о продолжительности жизни разных видов животных нельзя назвать вполне надежной, поскольку, как показали более точные ее версии, она не учитывает некоторых важных показателей. То же относится и к вдохновленным этой идеей теориям о продолжительности жизни отдельных представителей одного вида. Однако они заставили многих поверить в то, что избыток волнений может преждевременно истощить организм. Такое представление об износе организма прекрасно укладывается в концепцию стресса. Как мы видели, чрезмерный стресс увеличивает вероятность возникновения диабета второго типа, гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, проблем с репродуктивной функцией и снижения иммунитета. Все эти заболевания и состояния обычно возникают с возрастом. Кроме того, в главе 4 было показано, что, если у вас высокий уровень аллостатической нагрузки, это увеличивает вероятность развития метаболического синдрома; то же исследование показало, что это увеличивает риск смерти.
Мы возвращаемся к склонности очень старых крыс, людей и приматов иметь в состоянии покоя повышенный уровень глюкокортикоидов в крови. В процессе старения нарушаются некоторые аспекты регулирования нормальной секреции глюкокортикоидов. Чтобы понять, почему это происходит, мы должны вернуться к рассмотренному в главе 1 вопросу о том, почему бачок у вас в туалете не переполняется водой при его повторном наполнении. Повторю еще раз: когда бачок наполняется водой, то специальный датчик – поплавок – уменьшает количество поступающей в него воды. Инженеры называют это подавлением на основе отрицательной обратной связи, или ретроингибированием: увеличение количества воды, накапливающейся в бачке, уменьшает вероятность дальнейшего поступления воды.
Большинство гормональных систем, включая ось КРГ/АКТГ/глюкокортикоиды, функционируют по принципу подавления на основе отрицательной обратной связи. Мозг запускает выработку глюкокортикоидов опосредованно, через выработку КРГ и секрецию в гипофизе АКТГ. Мозг должен знать, продолжать ли выработку КРГ. Он узнает это, ощущая уровень глюкокортикоидов в крови (измеряя уровень гормона в крови, проходящей через мозг), и смотрит, соответствует ли этот уровень заданной величине, или же он выше или ниже ее. Если уровень ниже, мозг продолжает вырабатывать КРГ – так же как в ситуации с бачком, когда в него налилось еще недостаточно воды. Как только уровень глюкокортикоидов достигает заданной величины или превышает ее, поступает сигнал отрицательной обратной связи – и мозг прекращает выработку КРГ. Значение заданной величины может меняться. Количество глюкокортикоидов в крови должно быть разным в ситуации покоя и в стрессовой ситуации. (Это подразумевает, что количество глюкокортикоидов в крови, необходимое для прекращения выработки КРГ мозгом, должно варьироваться в зависимости от возникающих ситуаций.)
Так обычно работает эта система, и это можно увидеть в ходе эксперимента, когда человеку вводят большую дозу синтетического глюкокортикоида (дексаметазон). Мозг чувствует внезапное увеличение уровня гормона и говорит: «Боже, не знаю, что происходит с этими идиотами в надпочечниках, но они только что выдали слишком много глюкокортикоидов». Дексаметазон подает сигнал отрицательной обратной связи, и скоро человек перестает вырабатывать КРГ, АКТГ и свои собственные глюкокортикоиды. Этого человека можно было бы охарактеризовать как «чувствительного к дексаметазону». Если же сигнал отрицательной обратной связи работает не очень хорошо, этот человек «резистентен к дексаметазону» и он продолжает вырабатывать различные гормоны, несмотря на сильный сигнал глюкокортикоидов в крови. Именно это происходит у старых людей, старых обезьян и старых крыс. Сигнал обратной связи, благодаря которому происходит регулирование уровня глюкокортикоидов, работает уже не так хорошо.
Это может объяснить, почему очень старые организмы вырабатывают чрезмерное количество глюкокортикоидов (в отсутствие стресса и в период восстановления после окончания воздействия стрессора). Почему происходит отказ системы регуляции с помощью обратной связи? Есть достаточное количество доказательств того, что это происходит из-за дегенерации одной части мозга в процессе старения. Не весь мозг выполняет роль «датчика глюкокортикоидов»; эту функцию выполняют несколько областей мозга с большим количеством рецепторов для глюкокортикоидов и средств, позволяющих дать понять гипоталамусу, нужно ли ему вырабатывать КРГ. В главе 10 я описал выдающуюся роль гиппокампа в обучении и запоминании. Как выясняется, он также является одним из тех важных участков мозга, которые получают сигнал отрицательной обратной связи для контроля за выработкой глюкокортикоидов. Также выясняется, что в процессе старения может иметь место дисфункция нейронов гиппокампа, в результате чего – в числе прочих негативных последствий – вырабатывается избыточное количество глюкокортикоидов. Это может объяснять, почему у пожилых людей в состоянии покоя бывает повышен уровень этого гормона, почему его выработка не прекращается по окончании стресса или почему они могут быть резистентны к дексаметазону. Все выглядит так, словно один из тормозов организма сломался и выработка гормонов почти бесконтрольно продолжается.
Поэтому из-за проблемы с регулированием обратной связи в поврежденном гиппокампе у пожилых людей возникает повышенный уровень глюкокортикоидов. Почему же в стареющем гиппокампе выходят из строя нейроны? Как уже говорилось в главе 10, под воздействием глюкокортикоидов.
Если вы читали внимательно, то, наверное, заметили нечто коварное в этих результатах. Когда гиппокамп поврежден, крыса вырабатывает больше глюкокортикоидов. А это должно нанести еще больший вред гиппокампу. Что, в свою очередь, должно вызвать еще более интенсивную выработку глюкокортикоидов… Происходит взаимное усугубление и образуется порочный круг дегенерации, который имеет место у многих стареющих крыс. А его потенциальные патологические последствия подробно обсуждались почти на каждой странице этой книги.
Наблюдается ли этот порочный круг дегенерации у людей? Как уже говорилось, уровень глюкокортикоидов сильно повышается у очень пожилых людей. В главе 10 в общих чертах описаны главные доказательства того, что эти гормоны способны оказывать негативное воздействие на гиппокамп человека. Гиппокамп человека и приматов является регулятором отрицательной обратной связи для выработки глюкокортикоидов, поэтому повреждение гиппокампа связано с избытком глюкокортикоидов, так же как у грызунов. Таким образом, уже описанный порочный круг дегенерации существует и у человека, и если человек в прошлом подвергался тяжелым стрессам или принимал синтетические глюкокортикоиды при лечении каких-либо заболеваний, то вероятность прогрессирования некоторых аспектов этого порочного круга увеличивается (рис. 47).
Значит ли это, что все потеряно и что этот вид дисфункции – неотъемлемая часть старения? Конечно, нет. Двумя параграфами выше я неслучайно написал, что этот порочный круг возникает у «многих» крыс, а не у «всех». Некоторым крысам удается благополучно стареть в том смысле, что у них этого порочного круга не возникает, так же как и у многих людей – их счастливые истории описаны в последней главе этой книги.
Таким образом, еще не совсем ясно, актуальна ли ситуация с «глюкокортикоидной нейротоксичностью» для процесса старения мозга человека. К сожалению, в течение ближайших лет мы вряд ли получим ответ на этот вопрос, поскольку этот предмет трудно изучать применительно к людям. Однако основываясь на наших знаниях об этом процессе у крыс и обезьян, можно сделать вывод, что токсичность глюкокортикоидов является поразительным примером того, как стресс может ускорить старение.
Рис. 47. Джордж Сегэл. «Человек на стуле». Дерево и гипс, 1969
Если выяснится, что это относится также и к нам, это будет тем аспектом нашего старения, который таит в себе особую угрозу. Если мы пострадали в катастрофе, если теряем зрение или слух, если мы так ослаблены сердечной болезнью, что прикованы к постели, для нас становится недоступным многое из того, что наполняет жизнь смыслом. Но когда поврежден мозг, когда исчезает способность вызывать старые воспоминания или создавать новые, нас охватывает страх утратить разум и свою уникальную личность – именно этот вариант старения пугает нас больше всего.
Думаю, к настоящему времени, осилив 12 глав книги, даже самый терпеливый читатель должен устать от подробного описания разнообразных расстройств, которые может повлечь за собой стресс. Пора перейти ко второй половине книги, в которой рассматриваются управление стрессом, совладание с ним и индивидуальные различия в реакциях на стресс. Пора начать получать хорошие новости.
