Повреждения гиппокампа у человека

В этой главе мы уже говорили о том, что избыток стресса и/или глюкокортикоидов может нарушать функционирование гиппокампа. Есть ли какие-либо свидетельства того, что это может приводить к органическим повреждениям гиппокампа, которые мы обсуждали? То есть может ли это разрывать нейронные сети вследствие атрофии процессов, препятствовать формированию новых нейронов, приводить к гибели нейрона из-за других неврологических расстройств или просто напрямую уничтожать нейроны?

К настоящему времени некоторое беспокойство вызывают шесть основных результатов исследований на людях.

Синдром Кушинга. Как мы уже говорили, синдром Кушинга связан с развитием опухоли, что приводит к выработке очень большого количества глюкокортикоидов. Одно из последствий этого – ухудшение связанной с гиппокампом памяти. Моника Старкмен из Мичиганского университета использует методы сканирования мозга пациентов с синдромом Кушинга, чтобы определить общий размер их мозга и размеры его отделов. Она сообщает, что у этих людей наблюдается избирательное уменьшение объема гиппокампа. Кроме того, чем выше уровень глюкокортикоидов, тем более выражена потеря объема гиппокампа и тем больше проблем с памятью.

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Как мы увидим в главе 15, это тревожное расстройство может развиться в результате самых разных травмирующих стрессоров. Исследования Дугласа Бремнера из Университета Эмори, а также других ученых показывают, что у людей с ПТСР вследствие повторной травмы (в противоположность тем, кто пережил единственную травму) – например, у солдат, несколько раз переживших серьезные бои, у тех, кто неоднократно подвергался насилию в детстве, – уменьшен объем гиппокампа. И в этом случае уменьшение объема касается только гиппокампа, и как минимум в одном из этих исследований было обнаружено, что чем более длительна история травм, тем меньше его объем.

Большая депрессия. Как мы увидим в главе 14, большая депрессия тесно связана с длительным стрессом. Примерно у половины пациентов, страдающих большой депрессией, отмечается повышенный уровень глюкокортикоидов. Иветт Шелайн из Университета Вашингтона и другие показали, что длительная большая депрессия также связана с уменьшенным объемом гиппокампа. Чем более долгая история у депрессии, тем больше потеря его объема. Кроме того, у больных с тем подтипом депрессии, который больше всего связан с повышенным уровнем глюкокортикоидов, объем гиппокампа меньше всего.

Постоянные нарушения биоритма. В главе 11 мы рассмотрим единственное, но очень интересное исследование с участием сотрудников авиакомпаний, у которых происходит смещение часовых поясов при межконтинентальных авиарейсах. Это исследование показало, что чем короче среднее время восстановления после каждого нарушения биоритма, тем меньше объем гиппокампа и тем больше проблем с памятью.

Нормативное старение. В работах Сони Лупьен из Университета Макгилла, а также в исследованиях других ученых изучались здоровые пожилые люди. Измерьте их уровень глюкокортикоидов в состоянии покоя, размер их гиппокампа и качество связанной с гиппокампом памяти. Через несколько лет повторите все эти измерения. Как мы увидим в главе 12, посвященной старению, с возрастом происходит некоторое повышение уровня глюкокортикоидов в состоянии покоя, хотя у разных людей показатели могут быть очень разными. Но в целом у тех, у кого с момента первого исследования уровень глюкокортикоидов повысился, были выявлены наиболее значительное уменьшение объема гиппокампа и наиболее значительное снижение памяти.

Взаимодействие между глюкокортикоидами и неврологическими расстройствами. Несколько исследований показали, что при одинаковой тяжести расстройств чем выше уровень глюкокортикоидов у больного в момент поступления в клинику, тем более выражены у него неврологические симптомы.

Все эти исследования демонстрируют, что глюкокортикоиды повреждают гиппокамп человека. Но все не так просто. Здесь есть некоторые проблемы и осложнения.

Некоторые исследования показали, что ПТСР связано со сниженным уровнем глюкокортикоидов. Поэтому гипотеза о том, что избыток гормонов повреждает гиппокамп, неверна. Однако похоже, что у больных ПТСР с низким уровнем глюкокортикоидов отмечается чрезмерная чувствительность к глюкокортикоидам. Таким образом, эти гормоны остаются среди главных подозреваемых.

Следующий вопрос. Неясно, вызвано ли уменьшение объема гиппокампа при ПТСР самой травмой или оно возникает в посттравматический период; на эту тему проведено как минимум одно превосходное исследование, заставившее по-новому взглянуть на обе эти идеи. Его авторы предположили, что маленький гиппокамп у испытуемых был еще до ПТСР и это повышает вероятность развития ПТСР после травмы.

Наконец, нужно помнить, что в исследованиях процесса старения изучаются чисто корреляционные зависимости. Другими словами, возможно, повышение уровня глюкокортикоидов с возрастом приводит к атрофии гиппокампа. Но существуют не менее веские причины считать, что происходит наоборот: прогрессирующая атрофия гиппокампа приводит к росту уровня глюкокортикоидов (как мы увидим в главе 12, так происходит потому, что гиппокамп также помогает уменьшать выработку глюкокортикоидов, а атрофированный гиппокамп не слишком хорошо справляется с этой задачей).

Иначе говоря, никто еще точно не знает, что происходит. Одна из самых больших проблем – нехватка исследований мозга после смерти. Можно провести большое посмертное исследование, которое бы показало, уменьшается ли объем гиппокампа из-за того, что в нем меньше миллионов нейронов, или из-за того, что связей нейронов с другими нейронами стало меньше и они более короткие. Или и то и другое. Если окажется, что в гиппокампе становится меньше нейронов, то мы могли бы даже сказать, произошло это из-за их гибели или из-за того, что затруднено их формирование. Или, опять же, и то и другое.

В действительности даже без посмертных исследований есть несколько подсказок о причинах уменьшения объема гиппокапма. Оказывается, если опухоль, вызвавшую синдром Кушинга, удалить и уровень глюкокортикоидов после этого возвращается к норме, гиппокамп начинает медленно восстанавливать нормальный размер. Как мы уже говорили, когда глюкокортикоиды иссушают отростки, соединяющие нейроны, этот процесс обратим – устраните избыток глюкокортикоидов и нейроны начнут восстанавливаться. Таким образом, скорее всего, уменьшение объема гиппокампа при синдроме Кушинга происходит из-за замедления этих процессов. И наоборот, уменьшение гиппокампа при ПТСР и большой депрессии, по-видимому, носит более постоянный характер и его объем не восстанавливается даже спустя десятилетия после травмы, а в случае большой депрессии – спустя годы и десятилетия после того, как депрессия перешла в стадию ремиссии после успешного лечения. Так что в этих случаях уменьшение объема гиппокампа, вероятно, происходит не из-за замедления процессов в нейронах, ведь эти процессы обратимы.

Кроме того, сейчас никто не знает, почему при депрессивных и посттравматических расстройствах уменьшается гиппокамп. В подобных случаях ученые обычно повторяют любимую мантру – необходимо больше исследований, но в данном случае действительно необходимо больше исследований. В настоящий момент справедливости ради стоит отметить, что появляются интересные, но пока не подтвержденные свидетельства того, что стресс и/или длительное воздействие глюкокортикоидов могут вызывать и структурные, и функциональные изменения в гиппокампе и эти изменения, которых мы, скорее всего, хотели бы избежать, могут быть весьма длительными.

Каковы наиболее важные выводы из этих результатов? Первая проблема – использование невропатологами синтетических глюкокортикоидов (например, гидрокортизона, дексаметазона или преднизона) после инсульта. Как мы говорили в главе 2, посвященной железам и гормонам, глюкокортикоиды входят в состав классических противовоспалительных препаратов, они используются для снятия отеков, в том числе отеков мозга, которые часто возникают после инсульта. Глюкокортикоиды эффективно блокируют отеки, возникающие, например, из-за опухоли мозга, но оказалось, что они практически бесполезны при отеках после инсульта. Еще хуже, появляется все больше свидетельств того, что эти знаменитые противовоспалительные средства на самом деле могут обострять воспаление в травмированном мозге. Тем не менее тысячи невропатологов до сих пор выписывают их пациентам, хотя ведущие специалисты в этой области уже лет десять говорят о том, что глюкокортикоиды могут ухудшать неврологические симптомы. Так что эти недавние результаты еще раз подтверждают: клиническое использование глюкокортикоидов не показано при неврологических заболеваниях, затрагивающих гиппокамп. (Однако оказывается, что большие дозы глюкокортикоидов иногда могут улучшать состояние пациента после повреждения спинного мозга по причинам, не имеющим никакого отношения к стрессу и основной теме этой книги.)

С этим связана еще одна проблема: врачи часто используют синтетические глюкокортикоиды для лечения заболеваний, не относящихся к нервной системе, и при этом может возникать опасность для гиппокампа. Меня особенно тревожит то, что касается способности этих гормонов ухудшать повреждение нейронов белком gp120 и их связи с деменцией, вызванной СПИДом. (Надеюсь, вы помните, что белок gp120 обнаружен в вирусе СПИДа и, по-видимому, он играет главную роль в разрушении нейронов и возникновении деменции.) Если после множества экспериментов окажется, что глюкокортикоиды способны усугублять когнитивные расстройства вследствие ВИЧ-инфекции, это будет очень тревожным сигналом. И не только потому, что люди со СПИДом находятся в ситуации стресса. А еще и потому, что больным СПИДом часто назначают очень большие дозы синтетических глюкокортикоидов для устранения других симптомов болезни.

Та же логика касается использования глюкокортикоидов в других сферах клинической медицины. Ежегодно в Соединенных Штатах выписывается около 16 миллионов рецептов на глюкокортикоиды. Чаще всего применяются очень небольшие дозы – гидрокортизоновая мазь при дерматите, инъекции гидрокортизона при отеке колена, возможно, даже стероидные ингаляторы при астме (при этом, вероятно, глюкокортикоиды не попадают в мозг). Но сотни тысяч людей принимают большие дозы глюкокортикоидов для подавления иммунных реакций при аутоиммунных заболеваниях (среди них – волчанка, рассеянный склероз и ревматический артрит). Как мы уже говорили, длительное действие глюкокортикоидов у таких людей может вызвать проблемы со связанной с гиппокампом памятью. Нужно ли избегать приема глюкокортикоидов для лечения аутоиммунных болезней, чтобы избежать преждевременного старения гиппокампа? Вряд ли. Такие болезни часто очень серьезны, а глюкокортикоиды могут очень эффективно снимать их симптомы. Но проблемы с памятью могут стать особенно неприятным и неизбежным побочным эффектом.

Еще более тревожный сигнал – если окажется, что глюкокортикоиды оказывают негативное влияние на гиппокамп человека (из-за них нейронам сложнее пережить негативное воздействие), вы не сможете вылечиться, даже если ваш невропатолог не назначит вам синтетические глюкокортикоиды. Ведь во время неврологических кризисов наше тело вырабатывает тонны глюкокортикоидов – у человека, приходящего в себя после неврологического инсульта, очень высокий уровень глюкокортикоидов в крови. Из исследований на крысах мы знаем, что массивное поступление глюкокортикоидов в кровь усугубляет симптомы, – если крысе удалить надпочечники сражу же после инсульта или эпилептического припадка либо ввести ей препарат, который ненадолго блокирует выработку глюкокортикоидов в надпочечниках, у нее будет меньше повреждений в гиппокампе. Другими словами, то, что мы считаем типичными повреждениями головного мозга после инсульта или эпилептического припадка, – это повреждения, усугубленные бешеной реакцией тела на стресс.

Если разобраться, это очень странно и неадекватно ситуации. За вами гонится лев; вы вырабатываете глюкокортикоиды, чтобы направить энергию в мышцы ног, – это помогает быстрее бежать. Вы идете на свидание с незнакомкой и вырабатываете глюкокортикоиды, чтобы направить энергию в мышцы ног, – хотя бежать вам вряд ли придется. У вас происходит большой эпилептический припадок, вы вырабатываете глюкокортикоиды, чтобы направить энергию в мышцы ног, – и тем самым еще больше ухудшаете состояние своего мозга. Это не менее странно, чем сама реакция на стресс – она далеко не всегда идет телу на пользу.

Почему возникают такие неадекватные реакции? Наиболее вероятное объяснение состоит в том, что тело просто не приобрело в процессе эволюции способности не вырабатывать глюкокортикоиды во время неврологического кризиса. Стрессогенная выработка глюкокортикоидов работает примерно одинаково у всех млекопитающих, птиц и рыб, и только во второй половине XX века у одной-двух «западных» популяций одного из этих биологических видов появился шанс выжить после инсульта. Раньше просто не было достаточного эволюционного давления для возникновения более логичной реакции тела на массивные неврологические расстройства.

Мы уже 50 или 60 лет размышляем о том, что язва, артериальное давление и различные аспекты нашей сексуальной жизни особенно чувствительны к стрессу. Нам также известно, что стресс может нарушать память и снижать способность к обучению. В этой главе мы предположили, что влияние стресса на нервную систему, возможно, приводит даже к повреждению нейронов. В следующей главе мы продолжим эту тему и поговорим о том, каким образом стресс может ускорять старение мозга. Известный «нейробиолог» Вуди Аллен однажды сказал: «Мозг – второй из моих любимых органов». Думаю, в списках приоритетов большинства из нас мозг занимает даже более почетное место.