Латентные вирусы

Кроме риновирусов и вируса СПИДа есть еще одна категория вирусов: те, которые после начального инфицирования могут стать латентными. «Латентность» означает, что вирус, однажды спрятавшись в некоторых клетках, впадает в спячку, скрываясь возле собственной ДНК клеток организма, но сам пока не делится. Позже в какой-то момент что-то будит «спящий» вирус, и он оживает. Происходит несколько циклов деления, вирусных частиц становится больше, а потом вирус снова прячется и переходит в латентное состояние. Классический пример – вирус герпеса. Инфицировав несколько нейронов, он может оставаться в латентном состоянии в течение многих лет и даже десятилетий, прежде чем обостряется снова.

Вирус герпеса разработал хитрую тактику. Он заражает несколько клеток, размножается, разрывает оболочку клеток в этом процессе, устраивает хаос, запускающий в иммунной системе все возможные аварийные сигналы, а когда активированные иммуноциты начинают его атаковать, ныряет в другой слой клеток. Когда иммуноциты приступают к уборке, вирус снова скрывается.

И у него есть еще одна хитрость. Он активируется не случайно. Он ждет, когда иммунная система зараженного организма ослабеет, а потом быстро совершает несколько циклов деления. А когда иммунная система слабее чаще всего? Точно. Существует масса свидетельств того, что латентные вирусы, например герпес, активируются во время физического или психологического стресса самой разной природы. Точно так же ведут себя некоторые другие вирусы, имеющие латентную стадию, скажем, вирус Эпштейна – Барр и вирус варицелла-зостер (вызывающий ветряную оспу и опоясывающий лишай).

Так что снимем шляпу перед этими чрезвычайно высокоорганизованными существами. Теперь самый важный вопрос. Откуда латентный вирус герпеса, который вообще-то является просто небольшой и слепой цепочкой ДНК, законсервированной в пучке нейронов, узнает, что у вас подавлен иммунитет? Одна из гипотез заключается в том, что герпес все время пытается выйти из латентного состояния, если иммунная система работает хорошо, ему это не удается. Вторая гипотеза состоит в том, что герпес каким-то образом оценивает состояние иммунной системы.

Ответ был найден в последние несколько лет. Герпес не оценивает состояние иммунной системы. Он оценивает нечто другое, что дает ему нужную информацию, – он оценивает уровень глюкокортикоидов. ДНК герпеса содержит цепочку, чувствительную к слишком сильным сигналам глюкокортикоидов, и когда их уровень растет, этот «датчик» ДНК активирует гены, запускающие выход из латентного состояния. Вирусы Эпштейна – Барр и варицелла-зостер также содержат цепочку, чувствительную к глюкокортикоидам.

А теперь еще более хитроумный трюк. Знаете, что еще может сделать герпес, если ему удалось заразить вашу нервную систему? Он заставляет ваш гипоталамус вырабатывать КРГ, активирующий выработку АКТГ, который увеличивает уровень глюкокортикоидов. Невероятно! Так что вам даже не нужен стрессор. Герпес заражает вас, искусственно подталкивает к шагу 2, повышая уровень глюкокортикоидов, в итоге вы оказываетесь на шаге 3, и это позволяет вирусу выйти из латентного состояния. Кроме того, повышенный уровень глюкокортикоидов ослабляет иммунную защиту против активированного герпеса. Это приводит к шагу 4, и герпес обостряется. А мы считаем себя очень умными, потому что у нас большой мозг и отстоящие большие пальцы.

Итак, мы рассмотрели несколько самых популярных тем психонейроиммунологии и увидели, что стресс может увеличивать вероятность или тяжесть (или и то и другое) некоторых заболеваний, связанных с подавлением иммунитета. Но это было лишь вступление к рассмотрению самого спорного и неоднозначного предмета в этой области. Это одна из самых важных тем этой книги. И научные данные в этой области явно противоречат общепринятым взглядам.

Стресс и рак

Повышает ли стресс риск онкологических заболеваний?

Первые доказательства того, что стресс может увеличивать риск заболевания раком, дают результаты исследований на животных. Уже существует литература с описанием проведенных на животных экспериментов, довольно убедительно показывающих, что стресс влияет на течение некоторых типов рака. Например, скорость развития опухолей у мышей может зависеть просто от того, в какой клетке содержат животное – чем более шумно вокруг, тем быстрее растет опухоль. Другие исследования показывают, что если крыс бьют током, но они могут избежать этих ударов, то отторжение пересаженной опухоли происходит у них в нормальном режиме. Если же животные не могут избежать ударов током, при одинаковой силе и частоте ударов, то крысы теряют способность отторгать опухоль. Подвергните мышей стрессу, поставив их клетку на вращающуюся платформу (например, на проигрыватель), и обнаружите тесную связь между частотой вращения и скоростью роста опухоли. Замените стресс вращения глюкокортикоидами, и рост опухоли также ускорится. Это результаты очень тщательных исследований, проведенных ведущими специалистами в этой области.

Можно ли сказать, что у этих животных стресс проходит все шаги психонейроиммунного маршрута? По крайней мере частично. Стрессоры, изучавшиеся в этих исследованиях, повышают уровень глюкокортикоидов. А глюкокортикоиды непосредственно влияют на биологию опухоли и через иммунные, и через неиммунные механизмы. Иммунная система, первый из этих механизмов, содержит особый класс клеток (самые известные – естественные клетки-киллеры), которые предотвращают развитие опухолей. В этих исследованиях было выявлено, что стресс уменьшает количество клеток-киллеров в крови. Второй маршрут, вероятно, неиммунологический. Как только опухоль начинает расти, ей нужно огромное количество энергии, и первым делом она посылает сигнал к самому ближнему кровеносному сосуду, побуждая его прорастить в нее сеть капилляров.

Такой ангиогенез обеспечивает ей поставку крови и питательных веществ. Глюкокортикоиды в концентрации, выработанной во время стресса, способствуют процессу ангиогенеза. Последний маршрут может быть связан с поставкой глюкозы. Раковые клетки очень активно поглощают глюкозу из крови. Вспомните зебру, бегущую от льва: процесс накопления энергии прекращается, чтобы увеличить концентрацию глюкозы в крови, которая будет использована мышцами. Но, как было установлено несколько лет назад в моей собственной лаборатории, если во время стресса у крыс повышается концентрация глюкозы в крови, как минимум один вид экспериментальной опухоли способен забирать глюкозу до того, как она поступит в мышцы. Склады энергии, предназначенные для мышц, освобождаются, и их содержимое передается голодной опухоли.

Итак, у животных мы видим некоторые связи между раком и стрессом, а также некоторые психонейроиммунные механизмы, объясняющие эти эффекты. Но относится ли это к людям? Две важные особенности исследований на животных серьезно ограничивают их отношение к человеку. Прежде всего, это исследования искусственно вызванных опухолей, где злокачественные клетки намеренно вводились или пересаживались животным. Так что здесь мы изучаем не влияние стресса на возникновение рака, а то, как стресс меняет течение болезни, созданной искусственно. Насколько я знаю, ни одно исследование на животных не показало, что стресс увеличивает риск спонтанного возникновения раковых опухолей.

Кроме того, в большинстве исследований изучались опухоли, вызванные вирусами. В таких случаях вирусы проникают в механизм воспроизводства здоровых клеток и заставляют их делиться неконтролируемым образом. У человека злокачественные образования чаще всего являются результатом генетических факторов или воздействия канцерогенных веществ, а не вирусов, а такие типы опухолей не были предметом исследования на лабораторных животных. Так что одно предостережение по поводу исследований на животных: стресс может ускорить рост многих типов опухоли, но изучавшиеся типы раковых образований имеют мало отношения к людям и вызываются искусственным способом.

Так что давайте обратимся к людям. Вот первый, самый простой вопрос: есть ли в науке свидетельства связи сильных стрессоров с увеличением риска рака?

Кажется, эта гипотеза подтверждается множеством исследований, но у них есть общий недостаток: они ретроспективны. Человек с диагнозом «рак» вернее вспомнит стрессовые события, чем тот, у кого обнаружили бурсит большого пальца левой ноги. Но что, если вы проводите ретроспективное исследование, где изучаете историю стрессоров, поддающуюся проверке, например смерть членов семьи, потерю работы или развод? В ряде исследований была выявлена связь между такими сильными стрессорами и дебютом рака толстой кишки 5–10 лет спустя. Несколько исследований, особенно с участием женщин с подозрением на рак молочной железы, были квазипроспективными, где история стрессов у женщин изучалась в то время, когда им делали первичную биопсию. Затем сравнивались истории тех, у кого диагноз подтвердился, и тех, у кого он не подтвердился. Некоторые из этих исследований показали связь между раком и стрессом. Вроде бы это должно нас убедить. Ведь ретроспективной субъективности не будет, если женщины еще не знают, больны они или нет. В чем здесь проблема? Очевидно, люди могут довольно точно предположить, больны они или нет, например на основании семейной истории болезни или из-за того, что они знают, что подвергались действию факторов риска. Поэтому такие квазипроспективные исследования можно назвать квазиретроспективными, и их надежность вызывает большие сомнения.

Если мы рассмотрим немногие проведенные проспективные исследования, то окажется, что не существует достоверных свидетельств связи между раком и стрессом. Например, как мы увидим в главе 14, посвященной депрессии, наличие большой депрессии тесно коррелирует и со стрессом, и с избыточной выработкой глюкокортикоидов. Одно известное исследование 2000 мужчин на заводе компании Western Electric показало, что депрессия удваивает риск рака даже несколько десятилетий спустя. Но тщательная повторная проверка этих данных показала, что связь между депрессией и раком отмечается только у тех мужчин, которые переживали ужасную депрессию из-за того, что долго подвергали себя действию определенных весьма канцерогенных веществ.

Последующие проспективные исследования других групп либо не показали связи между депрессией и раком, либо выявили очень слабую связь, не имеющую биологической значимости. Кроме того, эти исследования не исключали альтернативный «маршрут образа жизни», поскольку люди в депрессии чаще курят и пьют – и то и другое увеличивает риск рака. Похожие результаты дали тщательные проспективные исследования, где в качестве стрессора была выбрана тяжелая утрата, – они не показали никакой связи с риском заболеть раком.

Теперь перейдем к другим источникам. В главе 11 мы увидим, что недосыпание и нарушения режима сна и бодрствования (например, связанные с работой в ночную смену) – довольно сильные стрессоры. В поисках связи между стрессом и риском возникновения рака не так уж удивительно узнать, что у женщин, которые долго (в этих исследованиях – десятки лет) работали в ночную смену, растет риск рака молочной железы. Однако самое вероятное объяснение этой связи не имеет никакого отношения к стрессу. Смещенный график дня и ночи резко уменьшает уровень светочувствительного гормона мелатонина, а недостаток этого гормона значительно увеличивает риск многих типов онкологических заболеваний, в том числе рака молочной железы.

Здесь могут быть и более вероятные связи. Как мы уже говорили, люди, пережившие пересадку органа, находятся в группе риска отторжения нового органа, и одна из стратегий предотвращения этого – давать им глюкокортикоиды, чтобы подавить иммунную систему и не позволить ей отторгнуть орган. В небольшой группе таких пациентов повышен риск нескольких видов рака кожи (не самого серьезного, немеланомного типа). Кроме того, как мы отмечали, если иммунная система сильно подавлена в результате СПИДа, это также увеличивает риск нескольких типов раковых образований. Указывают ли эти результаты на более тесную связь между раком и стрессом? Нет. И вот почему: a) стресс никогда не подавляет иммунную систему до такой степени; б) даже если иммунная система сильно подавлена, раком заболевают очень немногие пациенты с пересаженным органом или со СПИДом; в) растет риск всего нескольких типов раковых новообразований.

Таким образом, кроме этих двух отчетов о раке толстой кишки, нет никаких свидетельств того, что стресс увеличивает риск рака (нужно отметить, этот вывод подтверждают многочисленные исследования рака молочной железы, хотя считается, что этот тип рака наиболее тесно связан со стрессом). Но нет ли группы людей, которые обладают определенными (и неудачными) стратегиями совладания со стрессом, увеличивающими риск раковых заболеваний? В главе 5 мы уже говорили о том, что люди с некоторыми типами личности более склонны к функциональным расстройствам желудочно-кишечного тракта. Есть ли типы личности, предрасполагающие к раку, можно ли описать их в контексте неумения справляться со стрессом?

Некоторые ученые считают, что да. Много работ в этой области было проведено на примере рака молочной железы, отчасти из-за распространенности и серьезности этой болезни. Однако та же зависимость была обнаружена и в случае других злокачественных образований. Ученые говорят, что человек с типом личности, предрасполагающей к раку, склонен подавлять эмоции, держать их внутри, и в первую очередь гнев. Это интровертированные, скромные люди, которые склонны к подчинению и хотят всем понравиться. Согласно этой теории, если вы не даете выхода своим эмоциям, это увеличивает вероятность того, что вы заболеете раком.

Почти все эти исследования были ретроспективными или квазипроспективными, и мы уже видели, какие проблемы связаны с такими исследованиями. Тем не менее проспективные исследования также показывают такую связь, хотя и слабую.

Относится ли это к шагам 1–4 психонейроиммунного маршрута? Насколько мне известно, этого еще никто не доказал. Как мы увидим в главе 15, у людей, склонных сдерживать чувства, отмечается повышенный уровень глюкокортикоидов, так что здесь мы находимся на шаге 2. Но, насколько мне известно, никто не привел доказательств для шага 3 – подавления иммунной функции, хотя это очень важно с точки зрения риска онкологии. Кроме того, ни одно из хороших проспективных исследований не исключило «маршрут образа жизни» (курение, алкоголь или, в случае рака молочной железы, избыточное потребление жиров). Так что на этом нам придется остановиться.

Итак, в целом, за исключением двух исследований, касавшихся одного типа рака, мы не имеем достоверных свидетельств того, что стресс повышает риск возникновения рака у человека.