В поисках терапии

Интересно, что самый первый препарат, который оказался эффективным против ВИЧ, был синтезирован еще тогда, когда ни о вирусе, ни о болезни не знали, и, вероятно, только первые пациенты с ВИЧ появились в Европе и в Америке. Азидотимидин (точнее –3’-Азидо-3’-дезокситимидин), он же AZT, он же зидовудин, был синтезирован еще в 1964 году группой американского химика Джерома Филиппа Хорвица, который работал в области поиска противоопухолевых препаратов. Ученые пытались найти средство, подавляющее рост опухолей, но поскольку AZT показал слабую активность, о веществе на некоторое время забыли.

Только после того, как в 1986 году было обнаружено, что AZT может блокировать репликацию вируса в культуре клеток, почти сразу же было организовано небольшое клиническое испытание на пациентах со СПИДом, которое показало, что AZT в целом нормально ими переносится. Такой быстрый переход от фундаментальной науки к клинике был связан с тем, что большинство пациентов со СПИДом, обнаруженных в начале 1980-х, были уже на последней стадии болезни, а попытки лечить оппортунистические инфекции не помогали. Поэтому быстро было организовано второе испытание, целью которого было определить, имеет ли AZT эффект на клинические проявления СПИДа.

Это испытание было начато в феврале 1986 года и было так называемым «двойным слепым»: когда ни пациенты, ни работающие непосредственно с ними доктора не знают, кто принимает плацебо, а кто лекарство. Эта информация доступна лишь независимой комиссии, которая время от времени собирается, смотрит на предварительные результаты и на их основании решает, имеет ли смысл продолжать испытание или его следует по какой-либо причине остановить. Испытание началось в феврале, а уже в сентябре эта комиссия решила, что его следует прекратить. За прошедшие 6 месяцев в группе, получавшей плацебо, умерло 19 человек (из 137), а в группе, получавшей AZT, умер 1 человек (из 145).

Лекарство оказалось настолько эффективно в предотвращении смертности, что продолжать давать контрольной группе плацебо было бы преступлением. Интересно, что в то время не было хороших методов по измерению количества вируса в крови. Все доступные тесты давали лишь ответ на уровне «есть/нет», в лучшем случае – «много/мало». Поэтому основными наблюдаемыми характеристиками были смертность и частота проявления оппортунистических инфекций (и те и другие снизились в AZT группе).

Параллельно с испытанием эффективности проводилось и исследование побочных эффектов лекарства. В группе с AZT чаще наблюдались тошнота, головокружение, бессонница, головные боли. Более того, в одном из четырех случаев наблюдались анемия и низкий уровень гемоглобина, требующий переливания крови. В одном из шести резко снизился уровень лимфоцитов-нейтрофилов. Чем хуже было состояние пациентов до начала испытания, тем серьезнее оказывались побочные эффекты. Лекарство работало, но было далеко не идеальным.

Тем не менее, это был первый значительный шаг на пути к действенной терапии. Был важен сам факт того, что против вируса можно разработать лекарство, которое будет эффективно в снятии симптомов СПИДа и снижении смертности. После этого и академия и фармацевтические компании бросились разрабатывать новые лекарства, более эффективные и менее токсичные. А AZT очень активно пользовались – настолько активно, что старший автор статьи помнит, как еще в январе 1992 года отвечал на вопрос в игре «Что? Где? Когда?», который звучал так: «Назовите три буквы, на которые надеются больные СПИДом». Вопрос был так себе, но говорит сам за себя.

Результаты второго клинического испытания AZT, показавшие, что лекарство может не только восстанавливать иммунную систему, но и предотвращать ее разрушение вирусом у ВИЧ-инфицированных, были опубликованы в 1989 году.

Хорошие новости, однако, сменились плохими, когда в лаборатории Дугласа Ричмана было открыто, что вирус может приобретать устойчивость к AZT. Устойчивые к AZT формы ВИЧ в скором времени стали серьезной проблемой для лечения СПИДа.

Сам Ричман так прокомментировал результат: «Будучи врачом-инфекционистом, я знал о важности устойчивости к антибиотикам у бактерий, а также тщательно следил за литературой об устойчивости вируса гриппа к амантидину и вируса герпеса к ацикловиру. Вскоре после оглашения результатов первого клинического испытания AZT (в котором я участвовал), я договорился, чтобы Брендан Лардер из Burroughs Wellcome (компания, разработавшая AZT) присоединился к моей лаборатории и начал изучать образцы, полученные в ходе этого испытания.

Результаты меня ничуть не удивили. Мы бы не стали искать устойчивые формы, если бы мы не ожидали их найти; однако научное сообщество в целом отнеслось к ним несколько скептически. Когда я написал свой первый грант по изучению устойчивости ВИЧ к лекарствам, он даже не прошел начального отбора; его завернули с комментарием, что обратная транскриптаза не способна мутировать. Реакция на наши исследования прошла через три стадии:

1. Устойчивость невозможна.

2. Результаты верные, но скорее всего не имеющие клинического значения.

3. Всем известно, что устойчивость важна, поэтому эти исследования не так уж интересны».

Что же делать? Быстро, очень быстро размножающийся вирус успевает мутировать и выработать устойчивость к тому или иному препарату. Можно ли сделать так, чтобы вирус не мог стать резистентным? Егор Воронин пишет, что на той самой конференции 1996 года в Ванкувере, на которой впервые были представлены результаты высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), которая действовала на основе комбинации сразу трех препаратов, подавляющих активность вируса на всех циклах его жизнедеятельности, были встречены аплодисментами. И это не удивительно: этот доклад возвещал тот факт, что СПИД отныне – не приговор.

Современная ВААРТ позволяет снизить вирусную нагрузку до нуля, то есть «загнать» вирус внутрь клеток, приведя его количество в крови до неопределяемого количества. Хорошие новости: при помощи ВААРТ человек с ВИЧ может прожить почти такую же долгую жизнь, как и человек без инфекции, современные виды терапии содержат «всего лишь» одну или две таблетки в день, говорят и об инъекциях пролонгированного действия. Поскольку свободного вируса в крови и тканях практически нет, появляется возможность зачать и родить здорового ребенка.

Плохие новости: принимать таблетки пока что приходится строго по часам, без пропуска – и до конца жизни. ВААРТ не спасает от самого вируса, и если прекратить прием препаратов, то вирус снова начнет определяться в крови и рано или поздно вызовет СПИД. Кроме того, лечение дорого. Разные страны справляются с этим по-разному. В России пациенты законодательно обеспечиваются препаратами, в Бразилии законодательно решено не обращать внимание на патенты и выпускать дженерики, в каких-то странах работает страховка.

Тем не менее, это – успех. Заболевание из смертельного превратилось в хроническое. По оценке Энтони Фаучи, главы Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США, только в 2010 году ВААРТ спасла около 700 тысяч жизней.

Есть еще одно «но». Это «но» называется движением ВИЧ-дениалистов, или ВИЧ-диссидентов, или ВИЧ-отрицателей. Такие люди опасны не только для себя. Они, будучи вирусоносителями, могут заражать здоровых людей. Беременная ВИЧ-диссидентка родит не здорового, а больного ребенка – и чаще всего таких детей не успевают спасти. ВИЧ-диссидент с именем (например, как лауреат Нобелевской премии Кэри Муллис, не вирусолог, а создатель метода полимеразной цепной реакции) заронит сомнения в десятки и сотни умов, а если ВИЧ-диссидент с положением, это может стать и национальной катастрофой. Как это случилось в ЮАР, где в 1999 году президентом стал отрицатель вирусной природы СПИДа Табо Мбеки, который начал увольнять с государственных должностей всех, кто считал иначе. Его протеже, министр здравоохранения Манто Чабалала-Мсиманг, естественно была ВИЧ-диссиденткой и открыто противодействовала «западной медицине» и распространению антиретровирусных препаратов. Итог – миллионы зараженных и более трехсот тысяч преждевременных смертей.