В поисках бледной трепонемы

Нужно сказать, что изучение сифилиса надолго затруднил в высшей степени примечательный персонаж – шотландский хирург Джон Хантер. Он действительно был великим хирургом, говорят, что именно он стал прототипом доктора Дулиттла и возможным «дедушкой» доктора Айболита. Но даже великие заблуждаются.

Хантер считал, что сифилис и еще одно заболевание, передающееся половым путем, гонорея (возможно, мы расскажем о ней в продолжении «Чумы» и «Холеры») вызываются одним и тем же возбудителем, и вознамерился доказать это героическим экспериментом: в 1767 году взял больного с гонореей, обмакнул в гонорейный гной иглу, и уколол себя в головку полового члена и в крайнюю плоть. А потом радостно размахивал (мы очень надеемся, что фигурально, а не буквально) перед коллегами результатами этого эксперимента: твердым шанкром на половом члене (по французски chancre – язвочка). Простим азартного ученого, его желание всегда и во всем быть правым наказало его очень давно: Хантер умер от сердечного приступа во время спора со студентами.

Для того чтобы доказать, что пациент Хантера просто-напросто болел сразу двумя заболеваниями (а при распутной половой жизни это ой как бывает, особенно в эпоху без латексных презервативов), французскому венерологу Филиппу Рикору пришлось поставить эксперимент, который ни один комитет по этике сейчас бы не разрешил. В 1830-х годах он заразил 700 приговоренных к смерти сифилисом и 667 – гонореей. И только это смогло показать сторонникам Хантера, что это – разные болезни, и от больного сифилиса можно заразиться только сифилисом и только им. Не самый человечный эксперимент, но, признаемся, по сравнению с «экспериментом Таскиги» и Гватемальским экспериментом, которые провели ученые из США, это был детский лепет. Но об этом чуть позже.

Возбудителя люэса искали долго. Успех улыбнулся в 1905 году двум ученым, микробиологу и дерматологу, работавшим в берлинской клинике Шарите. Более известным и «сильным» ученым был зоолог и микробиолог Фриц Шаудин, немец литовского происхождения. Он к тому времени уже прославился своими работами по сонной болезни, подтверждением работ Рональда Росса и Джованни Баттисты Грасси, а также изучением амебной дизентерии. Эрик Хоффман к тому времени подобной славы не имел. Именно эти специалисты смогли выделить из папулы (вид сыпи, бесполостной узелок на коже) на вульве больной с сифилисом странного микроба в форме спиральки. Они назвали его бледной трепонемой, Treponema pallidum. Это грамотрицательная бактерия из порядка спирохет.

К сожалению, если Хоффман прожил 91 год, скончавшись в 1959 году и пережив обе мировые войны, то Шаудин умер на следующий год – от амебной дизентерии, которую он изучал, и, вероятно, заразился ей во время экспериментов. Ему не было еще и 35. Трагическая ирония судьбы: ученик, друг и научный наследник Шаудина, воспитывавший его детей после смерти учителя, Станислав Провачек откроет возбудителя тифа и погибнет от него же.

Через год после открытия возбудителя, появился и первый способ диагностики. И тоже в Германии. Известные ученые Август Вассерман, Юлиус Цитрон и Альберт Нейссер, работавшие в Институте инфекционных заболеваний Роберта Коха разработали реакцию, как сейчас правильно говорить, на антифосфолипидные антитела к трепонеме. Так появилась знаменитая реакция Вассермана, которая в своем оригинальном виде практически не используется, однако по-прежнему все анализы на сифилис подчас называют именно так.

Соперник Мечникова и «волшебная пуля»

Бороться с сифилисом было очень трудно. И первый ход здесь сделал человек, получивший Нобелевскую премию совсем за другое. В своей книге «Нобелиаты: путь к успеху. 1901–1910» мы писали о том, как соперник Мечникова Пауль Эрлих мечтал о «волшебной пуле» против болезней и получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1908 года.

Мысль о «волшебной пуле» долго не покидала исследователя. Со своим ассистентом, японцем Сахаширо Хата, он перепробовал более 500 разных красителей, ожидая найти эффективное средство против трипаносомы – возбудителя сонной болезни.

Однажды, листая очередной химический журнал, он наткнулся на интересный препарат против заболевания – атоксил, или (в переводе с латинского) «неядовитый», который, как говорили авторы, прекрасно избавлял больных от их недуга. Самостоятельно изучив препарат, ученые пришли к выводу, что название лгало. Атоксил, содержащий в своем составе мышьяк, обладал колоссальным токсическим действием на зрительный нерв, помогая больным выздоравливать, но отбирая у них при этом зрение. Несколько лет потратили исследователи, прежде чем нашли более-менее эффективный и не такой токсичный аналог – арсенофенилглицин.

А когда Хоффман и Шаудин в 1905 году определили, что сифилис вызывается специфическим микробом, бледной спирохетой, очень похожим по строению на трипаносому, Эрлих начал искать «волшебную пулю» против него. Все это привело к созданию в 1909 году из атоксила вещества № 606 (он и правда оказался 606-м по счету из проверенных мышьякорганических препаратов), которое назвали арсфенамином или сальварсаном. Кстати, подлинную структуру его удалось установить только в следующем тысячелении: Эрлих предполагал, что его структура димерна, но масс-спектрометрические исследования 2005 года показали, что «препарат 606» оказался смесью тримера и пентамера.

В первых же клинических испытаниях, проведенных в Магдебургском госпитале, вещество показало высокую эффективность против сифилиса. Таким образом, сальварсан стал первым в истории медицины препаратом химиотерапии. Об открытии средства от сифилиса Эрлих объявил в 1910 году, и препарат сразу же начал свое путешествие по миру: например, в том же году его уже применяли в России. Впрочем, быстро выяснилось, что если дать пациенту недостаточно сальварсана, то бледная спирохета быстро вырабатывает к нему иммунитет. Так, Эрлих попутно открыл и лекарственную устойчивость, и создал новый препарат, более эффективный, – неосальварсан.

Здесь нужно упомянуть еще об одном открытии, которое Эрлих совершил во время работы над сальварсаном. Оно задало фармакологам задачу, не решенную адекватно до сих пор. Эрлих вводил в лабораторных животных токсичные красители. Вскрывая тела, он видел, что окрашиваются все ткани, кроме мозга. Поначалу он решил, что, поскольку мозг в основном состоит из липидов, они просто не прокрашиваются.

Последующие опыты показали, что если ввести краситель в кровь, то максимум, что он способен окрасить, – это так называемые хориоидальные сосудистые сплетения желудочков головного мозга, но дальше ему путь закрыт. Но если ввести краситель в спинно-мозговую жидкость, выполнив люмбальную пункцию, то мозг окрашивался, а вот остальное тело – нет. Стало ясно, что между кровью и центральной нервной системой существует некая преграда, которую многие вещества преодолеть не могут. Так был открыт гематоэнцефалический барьер, защищающий наш мозг от микроорганизмов и токсинов и ставший головной болью неврологов, которые пытаются лечить рак мозга. Именно гематоэнцефалический барьер не пускает химиотерапию к опухолям в голове.

Однако тут есть свои «но». Дело в том, что Эрлих в своих рассуждениях пошел по правильному пути, но вот привели они его к неправильным выводам. Он решил, что краситель из вен не попадает в мозговую ткань просто потому, что не имеет сродства к венам, и это оказалось в корне неверным. Последующие эксперименты с инъекцией токсинов (например, желчных кислот) прямо вглубь белого вещества, после чего нейротоксическая кома развивалась почти мгновенно, привели к появлению термина Blut-Hirn-Schranke («перегородка между кровью и мозгом»).

До готовой концепции ГЭБ оставалась самая малость, и сделала этот последний шаг Лина Штерн. Она создала уникальную методику по введению веществ прямо в четвертый желудочек мозга крыс, так чтобы при этом они оставались живыми, и можно было наблюдать за диффузией вещества. А в 1918 году вышла статья о защитном барьере между мозгом и кровяным руслом, переросшая к 1921 году в обзор и сообщение в Женевском медицинском обществе, где впервые и прозвучал термин «гематоэнцефалический барьер». Однако, это уже совсем другая история…