Глава 14

Перспективы исследований и терапии

Мы живем в эпоху, когда происходит смешение двух соприкоснувшихся источников знаний: знаний о геноме человека и о функциональном строении мозга. Их союз может быть разносторонним и плодотворным. В совокупности они могут подарить нам возможность понять механизмы, по которым возникают основные психические заболевания, и использовать это знание для приуменьшения страданий миллионов людей. Время, когда мы можем объявить реальную войну психическим заболеваниям, с пусть небольшой, но надеждой на победу, наконец настало.

Нэнси C. Андреасен. «Прекрасный новый мозг. Покоряя психические расстройства в эпоху расшифрованного генома».

Нэнси Андреасен – выдающийся американский психиатр и ученый, работающая в Университете Айовы. Она является автором основополагающих научных трудов и научно-популярных книг. Среди них имеется и книга, посвященная вопросам креативности: ««Созидающий мозг: нейронаука гениальности». В своей работе ««Прекрасный новый мозг. Покоряя психические расстройства в эпоху расшифрованного генома» Нэнси Андреасен представила вероятные направления развития психиатрии (на польском языке книга вышла в 2003 году). Андреасен интерпретирует результаты последних нейробиологических исследований, теоретических и практических открытий с умеренным оптимизмом и распространяет свои позитивные ожидания также на область маниакально-депрессивного расстройства.

Прогресс в интеграции данных картирования человеческого генома с техниками картирования морфо-функциональных особенностей головного мозга ознаменовался новыми важными открытиями, в том числе в области исследований биполярного аффективного расстройства. Развитие молекулярной генетики позволило за последние 20 лет расшифровать генетический код человека и разработать новые молекулярно-генетические методы. Как результат, на различных хромосомах были идентифицированы многочисленные фрагменты ДНК, несущие на генном уровне предрасположение к биполярному аффективному расстройству. Более того, обнаружены отдельные гены, наличие или особенности конфигурации которых могут принимать участие в патогенезе биполярного аффективного расстройства. В настоящее время известно, что генетическая основа заболевания представляет собой констелляцию факторов, сопряженных со многими генами. При этом вклад каждого отдельного гена в развитие болезни не слишком велик, а в случае некоторых генов для реализации их патологического начала требуется наличие особых внешних триггеров (например, стрессового воздействия). Существуют гены, участвующие в формировании специфических личностных черт или таких клинических особенностей маниакально-депрессивной болезни, как, например, быстрая цикличность или суицидальное поведение.

Некоторые гены предрасположенности к биполярному расстройству были установлены благодаря имеющимся нейробиологическим теориям или на основании данных о механизмах действия эффективных лекарственных средств. К ним относятся гены, кодирующие разные этапы нейротрансмиссии и внутриклеточной передачи информации, определяющие нейропластичность и периодичность биологических циклов (ген CLOCK). В этом отношении особенно перспективным представляется изучение группы генов-кандидатов (позиционируемых генов), выявленных в ходе обнаружения сцепленных с болезнью локаций на определенных хромосомах. В качестве примера можно привести ген DAOA и другие гены, которые, как изначально считалось, ассоциированы с шизофренией. Многие из этих генов связаны с активностью глутаматергической системы, значение которой с позиций патогенеза и терапии биполярного аффективного расстройства до сих пор не изучалось. Подобные открытия могут в будущем способствовать разработке новых методов лечения, основанных на ранее неизвестных биологических аспектах болезни. Выделение гена DGKH, кодирующего один из компонентов внутриклеточного фосфоинозитолового каскада (который играет важную роль в механизме действия всех известных стабилизаторов настроения), являет пример такого рода открытий.,

С недавнего времени применительно к молекулярно-генетическим исследованиям стала использоваться концепция эндофенотипа. Эндофенотип – специфическая, генетически детерминированная клиническая или нейробиологическая особенность, присутствующая как у больных, так и у здоровых членов семьи. При этом данные особенности у здоровых родственников могут быть менее выраженными, чем у страдающих заболеванием. После определения эндофенотипа становится проще обнаружить его ассоциацию с определенным геном, группой генов или фрагментом хромосомы, чем если бы взаимосвязь этих генов с заболеванием изучалась наугад. С различного рода эндофенотипами можно соотнести нейропсихологические (например, активность префронтальной коры), нейрофизиологические (выявляемые при изучении вызванных потенциалов) или структурные (объем переднего отдела поясной извилины) особенности. Поскольку за болезнью стоят клинические эндофенотипы, то результаты последнего эпидемиологического исследования могут позволить нам определить «биполярный» эндофенотип, который, несомненно, связан с базовыми особенностями заболевания. Можно ожидать, что и «психотический» фенотип также будет все больше использоваться в контексте продолжающегося обсуждения гипотетических общих генов, которые могут лежать в основе и биполярного расстройства, и шизофрении.

Большой объем новых данных по «эмоциональным процессам головного мозга» и их роли в развитии маниакально-депрессивных нарушений поступает из быстро развивающейся области функционального изучения мозга, особенно из нейровизуализационных исследований, которые демонстрируют работу интересующих нас структур мозга во время выполнения тестов на когнитивные и эмоциональные функции. Много информации приходит благодаря активным поискам патогенетических факторов биполярного аффективного расстройства и динамичному развитию раздела нейробиологии, именуемого аффективной нейробиологией. Вопрос о том, какие структуры и пути мозга вовлечены в «эмоциональный мозг», остается открытым. Значительным достижением аффективной нейробиологии стало выяснение функциональной нагрузки некоторых нервных путей, пролегающих через миндалину, префронтальную кору и поясную извилину. Это существенно расширяет наше понимание гипотез о «центральном генезе» симптомов биполярного расстройства и о «центральных механизмах действия» различных методов его терапии.

В последние годы в научную общественность прочно ворвались представления о роли миндалины как ключевой структуры, отвечающей за нашу способность испытывать и формировать эмоции и эмоциональную память. Аналогичным образом получили широкое распространение и данные о значении префронтальной коры в когнитивных, мотивационных и эмоциональных процессах. В последнее время существенно возрос объем исследований сложных психических процессов во взаимосвязи с функциями передних отделов поясной извилины. В 2005 году публике был представлен новый метод лечения депрессивных расстройств – глубокая стимуляция одной из зон этого участка головного мозга (она носит название зона Бродмана). У пациентов, прошедших этот вид лечения, наблюдалось эффективное снижение активности этой области. Даже после относительно короткого курса у них отмечалось существенное улучшение настроения, снижение напряженности, повышение способности идти на социальные контакты. Совсем недавно группа исследователей из Нью-Йоркского университета показала, что возбуждение передней части поясной извилины и миндалины может быть связано с формированием оптимистичного взгляда на будущее.

Какое же применение могут найти новые фундаментальные открытия в клинической практике? Для того чтобы научное открытие в области молекулярной генетики или функциональной нейровизуализации проделало путь от чисто научного вопроса до практического использования, обычно требуется несколько лет. Новые наработки в сфере фармакотерапии главным образом влияют на ход лечения определенного заболевания. Появление множества новых психотропных препаратов, а в особенности новых антипсихотиков, немедленно породило волну исследований, касающихся возможности их применения при маниакально-депрессивной болезни. И уже результаты этих исследований в кратчайшие сроки сказываются на содержании стандартов лечения.

Открытие психотропной активности лития (и многих других препаратов в различных областях медицины) явилось «побочным продуктом», случайной находкой при изучении других предполагаемых свойств вещества. К таким ситуациям применимо понятие serendipity – интуитивная прозорливость. Именно научная интуиция позволила сделать многие важные открытия, когда изучение было направлено в совершенно другую сторону. Это понятие пришло к нам из древней персидской сказки «О трех принцах Серендипа» (Шри-Ланка), которые в своем длительном путешествии неизменно совершали случайные открытия. Джон Кэйд использовал урат лития для проверки гипотезы о подагрическом генезе психических расстройств, поскольку это вещество является наиболее хорошо растворимой солью мочевой кислоты. Однако его работа привела к неожиданным наблюдениям за поведенческими эффектами и этой, и других солей лития у морских свинок. Его нетрадиционный взгляд на проблему и решительные действия способствовали тому, что и сегодня, спустя шестьдесят лет после публикации в журнале «Medical Journal of Australia», литий остается одним из самых востребованных психотропных препаратов. Следует отметить, что тот путь, которым литий нашел свое применение в психиатрической практике, с позиций современной действительности был бы расценен как грубое нарушение принципов надлежащей клинической практики (GCP) по процедурам внедрения новых препаратов.

Вальпроевая кислота и ее соли, которые сегодня активно используются в качестве противосудорожного средства и нормотимика первого поколения, также были обнаружены случайно. Эта история практически повторила ситуацию с лития уратом с его хорошей растворимостью, однако в данном случае уже сама вальпроевая кислота использовалась в качестве мощного растворителя при изучении потенциального противосудорожного вещества хеллина и его производных. Лишь только после того, как выяснилось, что противосудорожный эффект оставался неизменным вне зависимости от дозы изучаемого препарата, была выдвинута гипотеза об обусловленности наблюдаемого действия влияниями вальпроевой кислоты.

Французские психиатры, открывшие антипсихотическое действие хлорпромазина, первоначально намеревались исследовать его седативную активность. Их гипотеза зиждилась на первоначальных наблюдениях о возможной пользе этого вещества при хирургических операциях, выполняемых под общим наркозом, ввиду его способности повышать глубину анестезии. Кроме того, до этого открытия были описаны антигистаминные свойства хлорпромазина. Трициклическая структура его молекулы вдохновила последующих исследователей на поиск других психотропных препаратов среди веществ со сходным строением. Роланд Кун открыл антидепрессивную активность имипрамина как раз во время поиска нового трициклического антипсихотика. Аналогична история случайного открытия противосудорожных свойств у карбамазепина, который уже с 1970-х годов стал использоваться и как стабилизатор настроения. Изучение клозапина началось в 1960-е годы, когда он проходил тестирование на предмет наличия у него анальгезирующей активности и свойств угнетать перистальтику кишечника. Спустя несколько лет препарат был опробован при психических расстройствах, и оказалось, что он действовал как антипсихотик, но не вызывал экстрапирамидные побочные эффекты. В середине 1990-х годов у клозапина были выявлены свойства стабилизатора настроения.

Разработка современных психотропных препаратов все больше и больше опирается на исследования, производимые над специфическими мишенями для фармакологического воздействия. Это касается, к примеру, антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и некоторых новых антипсихотиков, которые, помимо антидофаминергической активности, проявляют серотонинергические свойства. Однако приведут ли результаты последних нейробиологических и генетических исследований маниакально-депрессивной болезни к созданию новых препаратов? Наиболее многообещающими выглядят исследования, нацеленные на поиск веществ, проявляющих сходную с типичными стабилизаторами настроения (препаратами лития или вальпроевой кислоты) фармакологическую активность. Сюда можно отнести ингибиторы гликоген синтазы киназы 3 типа (GSK-3) и ингибиторы протеин-киназы C (PKC). Первые из них продемонстрировали свою эффективность на экспериментальных моделях мании на мышах, а один из представителей последних, тамоксифен (зарегистрирован для лечения злокачественных новообразований), прошел фазы доклинических исследований, и в настоящее время его потенциальная антиманиакальная активность изучается в клинических условиях., Перспективными выглядят исследования парентерального введения кетамина, общеанестетического средства, угнетающего активность глутаматергической NMDA-системы при резистентных депрессиях. Эти исследования свидетельствуют о важной роли глутаматергической системы при аффективной патологии (депрессии).

Создание стандартов фармакотерапии биполярного аффективного расстройства преследует цель оптимизировать применение различных препаратов (и прежде всего стабилизаторов настроения) во всевозможных комбинациях. Клинический опыт до сегодняшнего дня свидетельствует в пользу их применения. В настоящее время в центре особого внимания исследователей находится группа больных, превосходным образом отвечающих на терапию литием, а ее составляют до трети всех пациентов с биполярным расстройством. Эти больные при монотерапии литием демонстрируют полное выздоровление. Была проведена работа по выявлению общих для этой когорты пациентов специфических клинических особенностей и молекулярно-генетических маркеров. Предварительный опыт свидетельствует, что монотерапия любым другим стабилизатором настроения первого или второго поколения эффективна также не более чем в 30 % случаев, хотя клинические проявления заболевания у этих пациентов могут отличаться от набора симптомов у превосходных респондеров на литий. На сегодняшний день не получено данных молекулярно-генетических исследований, позволяющих идентифицировать больных, которые бы ответили на применение других нормотимиков. В этой связи в настоящее время использование определенных стратегий комбинированного применения стабилизаторов настроения (с другими нормотимиками или препаратами прочих групп, например, в сочетании с антидепрессантами) является важным элементом надлежащей практики терапии биполярного аффективного расстройства. Наблюдаемая в Польше ограниченная доступность новых антипсихотиков и отсутствие у них зарегистрированных показаний для лечения биполярного расстройства может являться серьезной проблемой, негативным образом сказывающейся на стоимости лечения.

Поддерживающая психотерапия позволяет оптимизировать лечение маниакально-депрессивной болезни. Ее необходимым элементом является массивное психообучение. С его помощью больные и их родственники получают необходимые знания болезни и возможностях ее лечения. Психообучение повышает готовность пациентов принимать лечение и дает им возможность развивать копинг-стратегии при различных связанных с заболеванием состояниях. С тех пор как Интернет в последние годы стал важнейшим способом распространения информации о психических расстройствах, он также должен быть вовлечен в различные всесторонние программы лечения болезни. Воодушевляют также результаты применения у больных с биполярным аффективным расстройством таких психотерапевтических методик, как семейная, когнитивно-поведенческая терапия и терапия социальных ритмов. Учитывая предыдущий опыт, можно ожидать, что и в ближайшем будущем эти терапевтические подходы продолжат свое развитие. В США постоянно растет количество групп взаимопомощи для людей, страдающих аффективными расстройствами. Если в 80-е годы прошлого века сфера активности этих групп охватывала только депрессивные нарушения, то начиная с 1990-х годов их деятельность распространилась и на биполярное аффективное расстройство. Одним из важнейших достижений работы этих групп стало снижение социальной стигматизации, сопутствующей психическим расстройствам. Из таких групп в Польше главным образом функционируют группы поддержки больных шизофренией. Тем не менее, рост общественного интереса к биполярному аффективному расстройству и «американизация» социальной жизни должны привести к положительным сдвигам в этой области.

В этом году отмечалась 110-я годовщина с того времени, когда Эмиль Крепелин сформулировал свою концепцию manischdepressives Irresein и противопоставил маниакально-депрессивный психоз шизофрении, которая в то время носила название «раннее слабоумие» («dementia praecox»). Как отмечалось ранее, данная дихотомия явила собой поворотный момент в формировании диагностической концепции и сохранила свое влияние на протяжении всего 20-го столетия. В начале XXI века этот вопрос стал предметом широкого обсуждения ввиду достигнутого научного прогресса в психиатрии. С позиций современных молекулярно-генетических и психофармакологических исследований данная дихотомическая модель теряет свою актуальность. Да и сам Крепелин признавал, что существует множество промежуточных форм болезней, которые невозможно определенно отнести ни к manisch-depressives Irresein, ни к dementia praecox. Развитие молекулярной генетики в последние 10 лет продемонстрировало, что генетическая основа обоих заболеваний пересекается, при этом, однако, на генном уровне имеются различия, характерные для каждой болезни по отдельности. Новые антипсихотики продемонстрировали широту спектра психотропной активности, которая не только направлена на проявления шизофрении (антипсихотический эффект), но и определяется стабилизирующими настроение свойствами, что оправдывает их применение при аффективной патологии (особенно при биполярном расстройстве). Все это может свидетельствовать о существовании, по крайней мере, частичного континуума (генетического и фармакологического) между шизофренией и биполярным аффективным расстройством. И все же результаты новых исследований не дают нам достаточных оснований отбросить крепелиновскую концепцию, а скорее выступают в качестве важного дополнения к ней. Во времена Крепелина не существовало эффективных средств терапии, и, таким образом, первостепенное значение приобретал долгосрочный прогноз течения заболевания, на основании которого и была сформулирована клиническая теория психических расстройств. В настоящее время основной задачей психиатрии видится поиск эффективных методов лечения, чему и способствуют новые генетические и фармакологические открытия.

Понятие «психоза» как общего для шизофрении и биполярного аффективного расстройства элемента как раз и связано с представлениями о континууме состояний между этими двумя заболеваниями. У некоторых больных биполярным расстройством психотическая симптоматика – бред и галлюцинации – может включаться в клиническую картину как депрессивных, так и маниакальных синдромов. До последнего времени клинические исследования были сфокусированы на определенных типах психотических симптомов (например, бред преследования, величия или депрессивный бред), однако они по большей части пренебрегали клиническим контекстом. В этом отношении были выделены конгруэнтный и инконгруэнтный настроению бред. Но все же остается неясным, одинаковы ли нейробиологические механизмы возникновения психотической симптоматики при маниях, депрессиях и шизофрении? Имеются данные, что стабилизаторы настроения первого поколения могут проявлять в той или иной степени выраженное антипсихотическое действие при маниях, а некоторые антидепрессанты могут оказывать его при депрессиях. Однако антипсихотическое действие препаратов этих групп не реализуется у больных шизофренией. Несут ли в себе общие для шизофрении и биполярного аффективного расстройства гены предрасположение к развитию психотических симптомов? Это может быть так, тем более что к этим генам относятся и те, которые кодируют элементы дофаминергической системы. А роль последней в генезе психотических явлений не подвергается сомнению. Робин Мюррей, видный британский психиатр нашего времени, предложил вместо термина «психоз» использовать термин «синдром дофаминовой дизрегуляции». На сегодняшний день все используемые при терапии шизофрении антипсихотики вызывают блокаду дофаминовых D2-рецепторов. И в этом правиле не имеется исключений. Однако вскоре это может измениться, поскольку в исследованиях уже получены данные о том, что новый препарат, блокирующий метаботропные глутаматергические рецепторы 2/3 групп, реализует антипсихотическое действие у больных шизофренией.

Согласно Крепелину, manisch-depressives Irresein включает в себя больных биполярным аффективным расстройством, смешанными состояниями и рекуррентными депрессиями. Основным критерием такого соотнесения выступал периодический интермиттирующий характер течения заболевания. Последователи неокрепелиновской классификации аффективных расстройств обращаются к оригинальной концепции Крепелина. Хагоп Акискал, выступая от их лица, постулирует существование спектра биполярных нарушений, к которому, помимо депрессий, относятся короткие и мягкие формы гипоманиакальных состояний и прочие проявления биполярности. Фредерик Гудвин, один из авторов руководства «Маниакально-депрессивный психоз», считает, что и часто обостряющиеся депрессии (с числом эпизодов, превышающим 4) следует относить к расстройствам биполярного спектра. По его мнению, важной характеристикой нарушений биполярного спектра является не только сама биполярность, но и периодичность/ нестабильность течения. Эти представления нашли отражение в подзаголовке руководства: «Биполярные аффективные расстройства и рекуррентная депрессия». Он утверждает, что выделение расстройств биполярного спектра может иметь вполне определенные и существенные терапевтические последствия – например, значительное улучшение эффективности терапии рефрактерных депрессий.

Предпринимались и продолжают предприниматься попытки повысить уровень социальной толерантности к психическим заболеваниям. В частности, иногда можно услышать, что люди с психическими расстройствами «разнообразят нашу жизнь». И конечно же это в полной мере относится к больным биполярным аффективным расстройствам, которые зачастую наделены яркими творческими и художественными способностями. Психологические и нейробиологические механизмы, лежащие в основе взаимосвязи между биполярной болезнью и креативностью, подробно обсуждались в главе 10. В этой связи напрашивается вопрос: не может ли прием адекватной терапии оказывать влияние на творческий потенциал людей с диагностированным маниакально-депрессивным расстройством?

Первым, кто попытался ответить на этот вопрос, стал Могенс Шоу, который в 1979 году наблюдал за состоянием 24 художников, принимавших литий. Из них 12 указали, что их творческие возможности выросли, 6 отметили их небольшое снижение, а еще 6 не обнаружили никаких изменений. В другом исследовании были получены данные, что терапия литием может несколько снижать активность ассоциативных мыслительных процессов. Однако подобные исследования не проводились при использовании остальных нормотимиков. Правда, необходимо отметить, что правильное лечение маниакально-депрессивной болезни приводит к значительной стабилизации общего фона настроения и предупреждает развитие обострений заболевания, а вместе с тем снижает необходимость в госпитализациях и вероятность формирования суицидальных тенденций и сопутствующей наркомании. В моей практике все пациенты, занимавшиеся творчеством, в результате лечения отмечали значительную стабилизацию своей жизни в ее профессиональном, социальном и семейном аспектах, что благоприятно сказывалось на их творческой активности.

В настоящее время ведется разработка новой версии Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-V). При этом в процессе его создания оставляются допуски, призванные обеспечить совместимость DSM-V с готовящейся Международной классификацией болезней 11 пересмотра (МКБ-11). Планируется, что публикация DSM-V придется на 2021 год. Большинство экспертов сошлось во мнении, что DSM-IV имеет чрезмерно описательный характер. Данные последних эпидемиологических, нейробиологических и фармакологических исследований оставляют надежду, что информация о генетических причинах заболевания и особенностях терапевтического ответа на определенные препараты будет учтена в новых версиях диагностических систем.

Прорывные открытия в области исследований биполярного аффективного расстройства публикуются в самых престижных научных журналах, таких как «Science» и «Nature». Наиболее важный журнал, посвященный исключительно проблемам, возникающим вокруг данного заболевания, называется «Bipolar Disorders». Одним из его главных редакторов является Сэмюэль Гершон, переехавший в США из Австралии (а его родители – уроженцы Польши), – последний из ныне живущих коллег Джона Кэйда. Ваш же покорный слуга выступает в качестве члена редакционной коллегии этого периодического издания.

Маниакально-депрессивное расстройство продолжает захватывать умы исследователей. Одной из величайших задач, которую предстоит решить ученым, является обнаружение взаимосвязей между составом генома больных этим заболеванием и происходящими в головном мозге процессами. Страдающие биполярным аффективным расстройством люди вследствие болезни испытывают крайние степени эмоций, выраженность которых может быть столь яркой, что угрожает их здоровью, нормальному ритму жизни и даже самой жизни. Но в наши дни все-таки у этих пациентов имеется возможность получить хорошую, а временами и превосходную терапевтическую поддержку. Современная психиатрия должна и далее продолжать двигаться по пути оптимизации лечения данной болезни, в направлении достижения максимального контроля над ее симптомами, чтобы наши больные могли проживать полноценную и успешную жизнь.