Глава 12

Лечение на заре XXI века

Жизнь коротка, искусство вечно, удобный случай скоропреходящ, опыт обманчив, суждение трудно. Поэтому не только сам врач должен употреблять в дело все, что необходимо, но и больной, и окружающие, и все внешние обстоятельства должны способствовать врачу в его деятельности (пер. В. И. Руднева, 1998).

Гиппократ. «Афоризмы».

Афоризм Гиппократа, стоящий в эпиграфе данной главы, открывает и его знаменитый труд. В начале XXI века он остается столь же актуальным, каким был 2500 лет назад, и в полной мере относится к терапии биполярного аффективного расстройства. Несмотря на все достижения психофармакологии и психотерапии, ключевым фактором, определяющим результат лечения, остается хороший терапевтический альянс между врачом, пациентом и его родственниками. Поскольку после манифестации маниакально-депрессивная болезнь остается с пациентом на всю жизнь, необходимо, чтобы эти отношения принимали форму долгосрочного сотрудничества, основанного на предоставлении достоверной информации относительно расстройства и использовании преимуществ современных методов лечения.

Не так давно во многих странах собирались экспертные группы, которые разработали алгоритмы лечения различных психических заболеваний. Задачей этих рекомендаций является облегчение процесса принятия психиатрами решений в зависимости от клинических и прочих особенностей состояния пациента, которые могут в значительной мере варьировать у разных больных. Эти алгоритмы (стандарты) нуждаются в периодических пересмотрах и дополнениях, чтобы в них учитывались как все современные лекарственные средства, так и данные последних контролируемых исследований эффективности старых и новых препаратов. Существуют публикации, которые целиком и полностью посвящены стандартам терапии маниакально-депрессивной болезни. Всестороннее обозрение польских стандартов проведения психофармакотерапии рекуррентных аффективных расстройств было опубликовано в 2004 году в журнале «Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii». В первом номере этого же журнала за 2007 год вышла статья, в которой нашли отражение обновленные данные по некоторым вопросам лечения маниакально-депрессивного расстройства.

Идеальный препарат для терапии маниакально-депрессивной болезни должен быть эффективным при обеих фазах заболевания, а при долгосрочном применении – предотвращать развитие обострений мании или депрессий. Группа препаратов, отвечающих данным требованиям, называется стабилизаторами настроения (нормотимиками). Первым эффективным средством из данной группы стал литий, который успешно применяется в клинической практике начиная с 1960-х годов.

Стабилизаторы настроения должны обладать как терапевтической, так и профилактической эффективностью при полярных психопатологических состояниях маниакально-депрессивной болезни (то есть и маниях, и депрессиях). Препараты лития, обсуждению которых целиком посвящена предыдущая глава книги, полностью удовлетворяют этим требованиям. Помимо эффективности при маниакальных и депрессивных состояниях, нормотимики должны также предотвращать развитие рекуррентных депрессивных или маниакальных эпизодов и не повышать вероятность перехода состояния в противоположное. Дополнительным критерием можно считать доказанную эффективность в течение, по крайней мере, одного года. Типичные нейролептики (антипсихотики) не отвечают данным критериям, поскольку их прием может вызывать возникновение депрессий. Это же касается и другого класса препаратов – антидепрессантов – из-за их способности индуцировать мании или гипомании (в особенности это касается трициклических антидепрессантов).

Историю развития стабилизаторов настроения можно разделить на два периода. Стабилизаторами настроения первого поколения являются появившиеся за период с 1960-х по 1980-е годы препараты лития и два противосудорожных средства – вальпроевая кислота (и ее соли) и карбамазепин. Препараты второго поколения (которые стали доступны с середины 1990-х годов) включают так называемые атипичные антипсихотики и новый антиконвульсант ламотриджин.

Химическая структура вальпроевой кислоты (рисунок 1) довольна проста, но, естественно, не столь незатейлива, как у лития. Ее противосудорожная активность была случайно открыта в начале 1960-х годов, когда вещество использовалось при изучении эффектов других антиконвульсантов. На рубеже 6-го и 7-го десятилетия XX века группа французских врачей во главе с Пьером Ламбером наблюдала у производных вальпроевой кислоты антиманиакальную активность и профилактические свойства в отношении обострений аффективных эпизодов. Для описания данного эффекта был введен термин тиморегулятор. Антиманиакальное действие вальпроатов со времен их открытия было подтверждено во множестве исследований, в том числе при проведении прямых сравнений с литием. Последнее из этих исследований – европейское исследование Нью-Дели – продемонстрировало сопоставимую эффективность вальпроатов и лития при проведении как купирующей, так и долгосрочной терапии, хотя данные большинства исследований указывают на более высокую эффективность вальпроевой кислоты по сравнению с литием при терапии смешанных маниакальных состояний.

В 1980-е годы во 2-й психиатрической больнице Института нейропсихиатрии в Варшаве (возглавляемой Станиславом Пужински) был проведен ряд исследований, направленных на изучение профилактического действия вальпромида (амида вальпроевой кислоты). Изученное вещество проявляло терапевтическую активность у больных, которые до этого не отвечали на применение лития. С начала 1990-х годов для лечения мании и профилактики эпизодов биполярного расстройства наибольшую распространенность приобрел препарат, в составе которого в одинаковых молярных концентрациях содержались вальпроат натрия и вальпроевая кислота. При долгосрочном применении вальпроаты показали свою более высокую эффективность при маниакальных состояниях в сравнении с депрессивными.

Рис. 1. Химическое строение вальпроевой кислоты.

Первое сообщение об антиманиакальных и профилактических свойствах другого противосудорожного средства, карбамазепина (рисунок 2), поступило от группы японских психиатров, опубликовавших эти данные в начале 1970-х годов. Трициклическая структура карбамазепина роднит его с антидепрессантами и нейролептиками, внедренными в клиническую практику в 1950-е и 1960-е годы. Эффективность карбамазепина при маниакальных и гипоманиакальных состояниях была продемонстрирована в многочисленных исследованиях. Наиболее масштабное сравнительное исследование профилактической эффективности карбамазепина и лития было проведено немецкими исследователями в 1990-е годы. В это исследование вошел 171 пациент, за ними осуществлялось катамнестическое наблюдение на протяжении 2,5 лет. Согласно заключению авторов, карбамазепин оказался несколько менее эффективным, чем литий, у больных, страдающих биполярным аффективным расстройством I типа (особенно у пациентов с «классической» формой болезни). Тем не менее, при лечении атипичных форм заболевания, протекающих с вкраплениями шизофренической симптоматики, неконгруэнтным настроению бредом и симптомами, свидетельствующими об органическом поражении мозга, он проявил более высокую активность.

Благоприятное влияние карбамазепина на депрессивные расстройства было показано в 1980-е годы. Проводимые в психиатрической больнице в Быгдоше под моим руководством исследования подтвердили данное действие, причем более высокая антидепрессивная активность карбамазепина отмечалась у пациентов с биполярным течением болезни, изменениями на ЭЭГ и органическими знаками. Антидепрессивное действие карбамазепина также наблюдалось у больных с атрофией мозолистого тела. Кроме того, исследования, проводившиеся в психиатрической больнице в Познани, показали, что у больных с рефрактерными депрессиями антидепрессивная терапия может быть усилена параллельным введением карбамазепина.

В начале 1950-х годов появились первые нейролептические препараты. В 60-х годах, благодаря работам Арвида Карлссона, стал известен основной механизм их действия (способность блокировать дофаминергические рецепторы головного мозга)., Для лечения маниакальных состояний стали использовать такие антипсихотики, как хлорпромазин или галоперидол. Антидофаминергическая активность этих препаратов лежит в основе их антипсихотического и антиманиакального действия, а также связана с формированием характерных побочных эффектов: синдрома Паркинсона и усиления секреции гормона пролактина. Однако известно, что краткосрочное и длительное применение типичных нейролептиков при аффективных расстройствах может приводить к развитию депрессивной симптоматики.

Препараты из класса атипичных антипсихотиков (антипсихотиков второго поколения), первым представителем которых стал клозапин, осуществляют свое действие не только через влияние на дофаминергическую систему, но и в значительной мере затрагивают серотонинергическую нейропередачу, которая также нарушена при эмоциональных расстройствах. Иначе говоря, антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов представляет собой один из ключевых механизмов действия атипичных антипсихотиков (клозапина, рисперидона, оланзапина, кветиапина и зипрасидона). Считается, что именно подобный мультирецепторный (мультитаргетный) механизм действия является ключевым фактором в реализации широкого спектра терапевтической активности этих препаратов при шизофрении, который выходит за рамки простого купирования психотической симптоматики. При применении антипсихотиков второй генерации экстрапирамидные и другие побочные эффекты развиваются реже. Появление атипиков ознаменовало собой прорыв в вопросах терапии шизофрении. Поскольку, как выяснилось позднее, большинство из препаратов этой группы проявляет нормотимическое действие, их можно рассматривать в качестве стабилизаторов настроения второго поколения.

Рис. 2. Карбамазепин имеет трициклическую химическую структуру, что роднит его с нейролептиками и антидепрессантами первого поколения.

Клозапин появился в Европе в 1970-е годы, а в США – в 1990-е. Он не вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, однако у некоторых больных может приводить к снижению числа лейкоцитов, вплоть до потенциально угрожающего жизни агранулоцитоза. Данный факт привел к тому, что клозапин стал использоваться зачастую в последнюю очередь, после того как другие препараты показали свою неэффективность. У больных, принимающих его, необходимо с периодическими интервалами изучать состав крови на предмет содержания лейкоцитов. Тем не менее, клозапин продемонстрировал исключительные результаты при лечении шизофрении, особенно в резистентных случаях заболевания, а его превосходная антиманиакальная активность была показана уже в начале 1980-х годов в Познанском научно-исследовательском центре. После поступления клозапина на американский рынок на рубеже 1980-х и 1990-х годов была подтверждена его эффективность при стойких маниакальных состояниях, сопровождающихся сильной ажитацией и выраженной психотической симптоматикой. Кроме того, благоприятное действие препарата было показано при терапии больных с биполярными и шизоаффективными расстройствами (в том числе и в фармакорезистентных случаях). В 1995 году американский психиатр Карлос Зарат постулировал, что клозапин обладает нормотимическим действием. Эта точка зрения находит широкий отклик и в наши дни. К настоящему времени, однако, не было получено данных о наличии у препарата антидепрессивного эффекта, хотя не приводилось данных и об индуцированных его приемом депрессиях. Таким образом, в качестве стабилизатора настроения клозапин назначается на этапе острых психотических или маниакальных синдромов. В этой связи его можно назвать «стабилизатором подъемов».

Другой атипичный антипсихотик, оланзапин, также проявляющий стабилизирующую настроение активность, в настоящее время широко используется с этой целью. Вопросу изучения терапевтического и профилактического действия оланзапина при биполярном аффективном расстройстве посвящено множество исследований, в которых препарат сравнивался с плацебо и нормотимиками первого поколения. Монотерапия оланзапином при маниях (в том числе психотических и смешанных состояниях) оказалась столь же эффективной, как применение галоперидола и вальпроатов. В одном из исследований профилактического потенциала оланзапина принимавшие его больные отслеживались на протяжении 1 года.

При применении оланзапина аффективные фазы отмечались у 45 % больных (что составило 2/3 от случаев депрессий), тогда как при приеме плацебо – у 80 %. Два исследования, в которых проводилось сопоставление профилактической эффективности оланзапина и лития, а также оланзапина и вальпроатов, не показали различий между группами по частоте обострений. При сравнительном изучении оланзапина и лития у пациентов, принимавших антипсихотик, была выявлена достоверно более низкая частота обострений мании. Кроме того, проводилось изучение терапевтической эффективности монотерапии оланзапином, оланзапина в комбинации с антидепрессантом флуоксетином и плацебо при биполярных депрессиях. Исследование показало, что наивысшей эффективностью в отношении депрессивных синдромов обладала комбинированная терапия, однако и монотерапия оланзапином достоверно превышала по эффективности плацебо. Заболеваемость маниями во всех трех группах была сопоставимой и находилась в диапазоне от 5 до 7 %.

В последние годы была собрана убедительная доказательная база в пользу наличия нормотимического действия еще у одного атипичного антипсихотика – кветиапина. Кветиапин, как и клозапин, с легкостью диссоциирует от дофаминовых рецепторов, что приводит практически к полному отсутствию потенциала вызывать двигательные нарушения (экстрапирамидные побочные эффекты). Кветиапин обладает эффективностью при лечении острых маниакальных эпизодов. В исследовании, в котором профилактическая эффективность кветиапина сравнивалась с эффективностью стабилизаторов настроения первого поколения (литием и солями вальпроевой кислоты), не было выявлено достоверных различий между всеми терапевтическими группами по частоте наступления обострений за 12-месячный период. Последние исследования также показали выраженную антидепрессивную активность кветиапина в дозах от 300 до 600 мг/день при биполярных депрессиях.

К числу стабилизаторов настроения второго поколения недавно добавили арипипразол – первый атипичный антипсихотик, действующий как парциальный агонист дофаминовых D2-рецепторов, то есть способный выступать как в качестве их агониста, так и антагониста в зависимости от состояния. Кроме того, арипипразол значимо связывается с серотониновыми 5HT_1A и 5HT₂ рецепторами, что может означать, что препарат может оказывать терапевтическое действие при аффективных расстройствах. Следует отметить, что недавние исследования препарата доказали его эффективность в отношении маниакальных синдромов. Кроме того, он может обладать в некоторой степени выраженным антидепрессивным эффектом и повышать эффективность антидепрессантов при рефрактерных депрессиях. Последние работы американских исследователей продемонстрировали, что применение арипипразола в монотерапии на протяжении 2 лет предотвращало развитие аффективных фаз (в особенности маниакальных).

Другие атипичные антипсихотики – рисперидон и зипрасидон – также продемонстрировали эффективность при маниакальных состояниях. Имеются данные, которые оправдывают их применение при рефрактерных и психотических депрессиях в рамках стратегии усиления антидепрессивной терапии., Тем не менее, до сих пор не было опубликовано результатов ни одного долгосрочного исследования (с периодом наблюдения более 1 года), изучавшего возможную профилактическую активность этих препаратов.

Кроме атипичных антипсихотиков, к стабилизаторам настроения второго поколения причисляют ламотриджин, появившийся на рынке в начале 1990-х годов и позиционировавшийся в качестве противосудорожного препарата. Его терапевтическое и профилактическое свойства при аффективных расстройствах были выявлены в конце 20-го – начале 21-го столетий. Ламотриджин – стабилизатор настроения, обладающий исключительными свойствами, поскольку его эффективность при депрессивных фазах выше, чем при маниакальных. Таким образом, по контрасту с клозапином, ламотриджин можно назвать «стабилизатором спадов». То же касается и профилактических свойств препарата, которые, в отличие от лития, характеризующегося преимущественной направленностью профилактического действия по отношению к маниям и гипоманиям, наиболее отчетливо реализуются при депрессивных эпизодах. Предпринимались попытки идентифицировать особенности клинического состояния, которые позволили бы максимально точно прогнозировать высокий терапевтический ответ при применении ламотриджина. Выяснилось, что наибольшую выгоду от приема препарата могут получить больные с хроническим течением болезни, наличием феномена быстрой цикличности, злоупотребляющие психоактивными веществами, имеющие коморбидные тревожные нарушения и наследственное отягощение по шизоаффективным, тревожным и рекуррентным депрессивным расстройствам. Антидепрессивная активность ламотриджина проявляется как при биполярных, так и при коротких униполярных депрессиях (последние считаются нарушениями, принадлежащими к расстройствам биполярного спектра). Наше недавнее исследование показало, что эффективность аугментации антидепрессивной терапии ламотриджином при рефрактерных депрессиях может быть сопоставима с усилением лечения литием.

С позиций фармакологии начала XXI века адекватное лечение биполярного аффективного расстройства заключается в умелом использовании стабилизаторов настроения на всех фазах заболевания. Однако при определенных клинических обстоятельствах не следует сбрасывать со счетов возможность применения антидепрессантов и «классических» нейролептиков. У некоторых больных наилучшие терапевтические результаты наблюдаются при комбинировании двух или более нормотимиков или их сочетании с антидепрессантами. Разные варианты комбинированной терапии все шире и шире включаются в стандарты лечения биполярного аффективного расстройства. Однако оптимальная стратегия должна также включать и психотерапевтическую поддержку. Необходимо также тесное и активное сотрудничество с пациентом и его семьей.

У пациентов в состоянии гипомании основу лечения обычно составляет монотерапия стабилизатором настроения первого поколения (литий, вальпроат, карбамазепин) либо атипичные антипсихотики (с антиманиакальной активностью) в дозах меньших, чем требуется для терапии выраженного маниакального синдрома. В ситуации, когда наблюдается недостаточное улучшение состояния, рекомендуется добавить второй нормотимик или применить комбинацию стабилизатора настроения и атипичного антипсихотика.

Терапия маниакальных фаз, когда у больных отмечается возбуждение с отказом от перорального приема медикаментов, может быть затруднительной. В таких случаях целесообразно применение инъекционных форм антипсихотиков: галоперидола или зуклопентиксола ацетата – препаратов, чаще всего использующихся при купировании острых состояний. Однократная доза последнего сохраняет свое действие на протяжении 1–2 дней. Иногда клиническая ситуация диктует необходимость дополнительного парентерального введения бензодиазепинов – клоназепама, диазепама или клоразепата. После того, как пациент соглашается с пероральным приемом препаратов, следует добавить стабилизатор настроения первого поколения. В этот же момент типичные нейролептики следует заменить атипичными антипсихотиками, чтобы снизить риск экстрапирамидных побочных эффектов и избежать возможного развития вторичной депрессии. Тем пациентам с выраженными маниакальными расстройствами, которые соглашаются с приемом пероральных препаратов, с самого начала лечения показана комбинация стабилизаторов настроения первого и второго поколений. При смешанных маниях наилучшие результаты достигаются при применении солей вальпроевой кислоты, атипичных антипсихотиков или их комбинации.

Продолжительность терапии маниакального эпизода должна составлять несколько месяцев, а после достижения приемлемого клинического ответа необходимо проводить поддерживающую терапию тем же препаратом(ами). В настоящее время длительное поддерживающее лечение рекомендовано пациентам уже после первого маниакального эпизода. К сожалению, при ведении молодых пациентов, еще не испытавших на себе бремени заболевания, не удается достигнуть плодотворного и долгосрочного сотрудничества. В таких случаях стабилизатор настроения можно плавно отменить через 6–9 месяцев терапии.

Оптимальная стратегия лечения биполярных депрессий до сих пор является предметом споров, и особенно это касается вопроса монотерапии антидепрессантами. Поскольку при маниакально-депрессивной болезни антидепрессанты могут вызывать инверсию аффекта и индуцировать маниакальные либо гипоманиакальные состояния, а особенно при биполярном расстройстве I типа, таким больным требуется специальное наблюдение. Вероятность сдвоенной фазы, когда мания сменяет депрессию, при естественном течении заболевания составляет от 4 % до 8 %, монотерапия же антидепрессантами может значительно повысить данный риск. Потенциал к индукции маниакального аффекта наиболее выражен у трициклических антидепрессантов и венлафаксина, нежели у селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Таким образом, антидепрессанты при биполярном расстройстве I типа должны назначаться только в комбинации со стабилизаторами настроения. В то же время некоторые исследователи полагают, что использование некоторых антидепрессантов (СИОЗС) при биполярном расстройстве II типа не составляет в этом плане угрозы и указывает, что даже длительные курсы их приема (месяцы) не ассоциируются с индукцией маниакальных или гипоманиакальных расстройств.

В случаях легких и умеренных депрессий в первую очередь назначается стабилизатор настроения, а если пациент его уже принимает, добавляется второй. В большинстве случаев различные стандарты диктуют использовать литий, однако в недавнем прошлом эти рекомендации пополнились ламотриджином и кветиапином. Для полноценной реализации антидепрессивного эффекта лития зачастую требуется от 4 до 6 недель, в случае же ламотриджина аналогичное время необходимо потратить на титрование дозы препарата из-за возможности возникновения серьезных аллергических кожных реакций. И лишь при неудаче указанных выше действий следует рассматривать применение антидепрессантов.

Относительно долгосрочного совместного применения комбинации антидепрессантов и стабилизаторов настроения при биполярном расстройстве I типа поступают разноречивые данные. Некоторые авторы считают, что антидепрессивная терапия по мере улучшения состояния должна быть отменена из опасений спровоцировать подъемы и возможности формирования быстрой цикличности. Другие же исследователи указывают, что примерно у 20 % больных отмена антидепрессантов влечет за собой обострение депрессии, а их длительное применение не вызывает повышения риска инверсии аффекта на маниакальный, однако круг клинических особенностей состояния таких пациентов еще не очерчен.

В этой связи следует обговорить случаи так называемых рефрактерных (резистентных) депрессий, поскольку зачастую больные с подобными затяжными, не поддающимися лекарственной терапии состояниями страдают недиагностированным биполярным аффективным расстройством. Термин «резистентная к терапии депрессия» относится к тем ситуациям, когда состояние больного не улучшается в достаточной степени по результатам адекватного применения, по крайней мере, двух антидепрессантов. Результаты исследования DEP-BI, которое обсуждалось в 4 и 6 главах книги, указывают, что рефрактерные депрессии встречаются чаще при биполярном, чем при униполярном, течении аффективной патологии, а добавление к антидепрессанту нормотимика при таких состояниях нередко оказывается эффективным. Наиболее широко при данных обстоятельствах применяются препараты лития; однако недавно были получены сведения, что и другие стабилизаторы настроения, как первого, так второго поколения, могут привести к высоким терапевтическим результатам.

Как упоминалось в главе 11, приблизительно треть больных биполярным расстройством составляют популяцию «пациентов, превосходно отвечающих на литий», у которых применение монотерапии литием является крайне эффективным и достаточным для успешной профилактики аффективных фаз. Касательно аналогичной эффективности других стабилизаторов настроения данных имеется гораздо меньше, хотя приводятся сведения, что хороший ответ при их применении в виде монотерапии достигается примерно в такой же или чуть меньшей пропорции, при этом особенности клинического состояния таких больных могут отличаться. Тем не менее, согласно результатам многочисленных исследований, профилактическая эффективность комбинации двух стабилизаторов настроения представляется более высокой, чем при применении одного из нормотимиков в виде монотерапии. В одном из таких исследований проводилось сравнение 3-летнего применения лития, карбамазепина и их комбинации по показателю длительности ремиссии до наступления следующего аффективного эпизода, которая в трех терапевтических группах составила 90, 66 и 179 дней, соответственно. А в субпопуляции больных с быстрой цикличностью фаз заболевания улучшение отмечалось в 28 %, 19 % и 56 % случаев, соответственно. Добавление оланзапина к стабилизаторам настроения первого поколения приводило к достоверному повышению профилактической эффективности по сравнению с монотерапией нормотимиками.

Также изучалась комбинация стабилизаторов настроения первого поколения и кветиапина. По результатам полуторалетнего наблюдения исследователи пришли к заключению, что добавление в схему лечения кветиапина приводит к статистически значимому сокращению числа маниакальных, смешанных и депрессивных эпизодов по сравнению с периодом до назначения кветиапина.

Прежде чем выбрать стабилизатор настроения для проведения долгосрочной (а зачастую пожизненной) терапии, необходимо провести тщательное обследование особенностей течения заболевания. При этом необходимо учитывать тип биполярного аффективного расстройства, характер преобладающих аффективных эпизодов (маниакальные или депрессивные), частоту их возникновения и качество наступающих ремиссий. У больных с частым возникновением эпизодов суицидального поведения предпочтительно применение препаратов лития, у которого выявлено «антисуицидальное» действие. Тем больным, у которых по данным нейровизуализационных обследований или ЭЭГ выявлены структурные изменения головного мозга, в первую очередь показано назначение антиконвульсантов (карбамазепина, вальпроата, ламотриджина). Пациенты, злоупотребляющие психоактивными веществами (будь то алкогольная или другие виды зависимости), наибольшую выгоду могут получить от использования антиконвульсантов и некоторых атипичных антипсихотиков (клозапина, кветиапина).

При классическом течении биполярного расстройства I типа (с умеренной частотой маниакальных и депрессивных эпизодов, наличием четких интермиссий при отсутствии органических причин состояния) предпочтительна терапия литием. Если в течение 1 года не удалось достигнуть оптимального терапевтического эффекта, терапия может быть усилена за счет добавления еще одного стабилизатора настроения первого поколения или атипичного антипсихотика, обладающего нормотимической активностью.

Когда заболевание протекает с преобладанием маний, профилактическую терапию можно начать с назначения оланзапина. В случае его недостаточно высокой эффективности может быть добавлен стабилизатор настроения первого поколения. Если же течение болезни характеризуется преимущественным возникновением депрессивных фаз, следует рассмотреть возможность применения ламотриджина. При недостаточной эффективности последнего терапию можно усилить за счет присоединения нормотимика первого поколения, предпочтительно лития.

При атипичных формах биполярного аффективного расстройства (протекающих со смешанными состояниями, инконгруэнтным бредом, коморбидными тревожными расстройствами) предпочтительно назначение противосудорожных препаратов (вальпроатов, карбамазепина). При необходимости можно подсоединить литий или атипичные антипсихотики. Лечение заболевания, протекающего с быстрой цикличностью, требует немедленного назначения комбинации из двух нормотимиков первого поколения (обычно лития в сочетании с вальпроатом или карбамазепином). Если потребуется, можно добавить еще один стабилизатор настроения третьим препаратом. При терапии резистентных форм заболевания препаратом выбора является клозапин, который можно назначить совместно с нормотимиком первой генерации.

При классической форме биполярного расстройства II типа первая линия терапии складывается из назначения солей лития, которые можно комбинировать с другим стабилизатором настроения первого поколения, если того требует клиническая ситуация. При нетипичном течении болезни основу терапии составляют вальпроаты или карбамазепин, к которым, в случаях неудовлетворительного ответа, можно присоединить препараты лития. Терапевтические результаты монотерапии ламотриджином при биполярном расстройстве II типа с быстрой цикличностью также свидетельствуют о перспективности его использования. Если не достигается приемлемого уровня ответа, то имеет смысл провести аугментацию лечения стабилизатором настроения первого поколения, предпочтительно литием.

По всей видимости, немногим более чем половине пациентов для обеспечения оптимального уровня профилактики эпизодов биполярного аффективного расстройства требуется назначение двух нормотимиков первого поколения (лития, карбамазепина, вальпроатов) или комбинации из стабилизаторов настроения первого и второго поколения. Применение таких подходов позволяет подобрать адекватное течению болезни лечение, адаптированное под нужды других особенностей клинической ситуации.

Следует помнить, что даже оптимальная терапия может быть неэффективной, если пациент не соблюдает режим терапевтических предписаний. Согласно исследованиям, значительная доля пациентов не принимает препараты в соответствии с инструкциями. Лишь около половины больных следуют рекомендациям врачей, четверть – выполняют их частично, а еще четверть не прислушиваются к ним вовсе. Причиной несоблюдения предписанного режима лечения могут являться нежелательные эффекты препаратов. В этой связи представляется чрезвычайно важным, чтобы врачи были осведомлены о потенциальных побочных эффектах лекарственных средств, что позволяет их предвидеть и даже частично избежать. Одно из последних исследований обнаружило, что приверженность к терапевтическим назначениям может быть выше среди больных, получающих комбинированную терапию, чем при использовании монотерапии.

Попытки поиска подходов к лечению маниакально-депрессивной болезни были всегда нацелены на разработку оптимальной стратегии, исходящей из понимания того, что патогенез заболевания «биологически детерминирован». Тем не менее даже наиболее оптимизированная фармакотерапия не способна полностью защитить от обострений. За этим стоят такие факторы, как некомплаентность, нестабильная психосоциальная ситуация и стрессовые воздействия. Нефармакологические, психотерапевтические вмешательства при биполярном аффективном расстройстве могут в значительной мере дополнить фармакотерапевтические. Их разработка активно велась с 1990-х годов. Некоторые из методик (психообучение, семейная терапия) были заимствованы из опыта работы с больными шизофренией. Другие (когнитивно-поведенческая и интерперсональная терапия) использовались ранее для лечения депрессий. Специально под биполярное аффективное расстройство создавалась терапия социальных ритмов. Каждый из этих психотерапевтических подходов повышает эффективность биологического лечения, способствует адгерентности к приему препаратов и нацелен на улучшение психосоциального функционирования и формирование успешных стратегий совладания.

Психообучение – наиболее значимый вид психотерапевтической поддержки при ведении больных с биполярным аффективным расстройством. Оно может проводиться как в индивидуальном, так и групповом формате. Метод основан на приятии больным биологической модели заболевания и предоставлении информации о пользе проведения адекватной долгосрочной фармакотерапии. Главной задачей психообучения видится повышение приверженности к приему препаратов. Другой важной задачей методики является развитие необходимых стратегий преодоления при появлении ранних продромальных признаков обострения. Групповые сеансы также позволяют осуществлять интенсивный обмен больных опытом. Их проведение также может способствовать улучшению настроения, повышению самооценки и десенсибилизации к стигматизирующему клейму, ассоциирующемуся с болезнью.

Одна из лучших программ психообучения была разработана в Центре лечения маниакально-депрессивной болезни Университета Барселоны (под руководством психиатра Эдуардо Виеты в сотрудничестве с психологом Франциском Коломом). Она включает в себя 21 групповую сессию (в каждую группу набираются от 6 до 12 пациентов, находящихся в ремиссии). Длительность сессии составляет 90 минут. В течение первых 45 минут ставится проблема, которая в дальнейшем обсуждается всей группой (темами для рассмотрения могут быть, к примеру, факторы, способствующие обострению, рисование графиков изменения настроения за определенный период и так далее). Эффективность методики была изучена в одном исследовании, в котором участвовали две группы пациентов: в первой группе больные посещали занятия по психообучению, во второй – совершали свои обычные визиты к лечащим врачам. Согласно результатам исследования, в первой группе на протяжении длительного периода отмечалось 50 %-ное снижение числа обострений: маниакальных, гипоманиакальных, смешанных и депрессивных. Достигнутый положительный эффект не исчерпался ни через 6 месяцев, ни через 2 года.

Цель когнитивно-поведенческой терапии пациентов заключается в развитии у больных способности распознавать и контролировать взаимодействия между своими эмоциями, мыслями и поведением, в том числе и по отношению к получаемым препаратам. По результатам применения данного подхода можно ожидать улучшения настроения и повышения социального функционирования больных. Семейная терапия нацелена на развитие осведомленности членов семей больных о заболевании пациента, а также на формирование социальной поддержки с их стороны. Одной из локальных задач, решаемых методикой, является снижение выражения негативных эмоций по отношению к пациенту его родственниками. Интерперсональная терапия призвана прояснять характер взаимоотношений между настроением, событиями жизни и межличностными проблемами.

Терапия социальных ритмов, разработанная Эллен Фрэнк, работающей в Университете Питтсбурга, основана на предположении, что в патогенезе маниакально-депрессивной болезни играют роль нарушения восприятия внешних социальных стимулов (нем. Social Zeitgebers). Подобные нарушения могут возникать вследствие стресса, который приводит к нарушению биологических ритмов и, как следствие, к формированию эпизода болезни. При помощи терапии социальных ритмов больные учатся оптимизировать организацию своего дня, а также контролировать свою деятельность во взаимосвязи с настроением. Данный вид психотерапии обычно комбинируется с интерперсональной (объединенная интерперсональная терапия и терапия социальных ритмов или IPSRT).

Недавно были опубликованы результаты исследования, изучавшего эффективность психосоциальных вмешательств в комбинации с фармакотерапией при лечении пациентов с биполярным расстройством, находящихся в состоянии ремиссии. Оказалось, что через 9 месяцев у больных, проходивших интенсивные (по 3–4 сессии в месяц) психосоциальные курсы (включая когнитивно-поведенческую, семейную, интерперсональную терапию и терапию социальных ритмов), отмечался более высокий уровень общего функционирования, функционирования в межличностной сфере и качества жизни по сравнению с пациентами, терапия которых включала только несколько сессий психообучения. Достоверных различий по показателям профессионального функционирования и активности в свободное время между группами обнаружено не было.

Рассмотрев всю представленную выше информацию, можно сделать вывод, что разработанные на сегодняшний день подходы к терапии маниакально-депрессивной болезни вполне соответствуют тем требованиям, которые отец медицины Гиппократ озвучил в своем афоризме, процитированном в начале этой главы.