Стрессоустойчивость и горметины
Старение – это процесс постепенного угнетения основных функций организма (регенерационных, репродуктивных и др.), при котором организм теряет способность саморегуляции, перестает противостоять стрессам, болезням и травмам, что делает гибель более вероятной и приближает ее наступление. Некоторые авторы рассматривают старение как хронический стресс. Таким образом, стрессоустойчивость является ключевым фактором нашего долголетия.
Стрессоустойчивость – способность клеток и организма противостоять разрушительному действию стресс-факторов. К стресс-факторам на клеточном уровне можно отнести избыток или недостаток определенных питательных веществ, наличие химических токсикантов, недостаток или избыток кислорода, ионизирующие излучения и жесткий ультрафиолет, инфекции и воспаление, нейрогуморальный стресс, тепловой и холодовой шок.
Таблица 15
Уровни и механизмы обеспечения стрессоустойчивости
Стрессоустойчивость представлена четырьмя эшелонами защиты. Это: а) предотвращение повреждения, б) репарация (восстановление) повреждения, в) замещение поврежденной структуры, г) ее удаление. По уровням организации механизмы стрессоустойчивости можно условно разделить на три блока (табл. 15).
Многочисленные исследования, выполненные в экспериментах на модельных животных, а также медицинские данные свидетельствуют, что стрессоустойчивость определяет долголетие.
• Искусственный отбор животных на устойчивость к одному из стресс-факторов повышает их устойчивость к другим стресс-факторам и ведет к долгожительству.
• Животные, несущие мутации, сокращающие их жизнь, имеют сниженную стрессоустойчивость.
• Животные с мутациями, приводящими к долгожительству, характеризуются повышенной устойчивостью к голоданию, окислительному стрессу, тепловому и холодовому шоку.
• Умеренные стрессы закаливают защитные системы, продлевая жизнь.
• Искусственная активация генов, обусловливающих повышенную стрессоустойчивость, продлевает жизнь.
• Эволюционно близкие виды животных, имеющие разную продолжительность жизни, отличаются и по стрессоустойчивости.
• 100-летние долгожители не отличаются приверженностью к здоровому образу жизни, переживают столько же стрессов, что и основная часть популяции.
• При старении происходит снижение стрессоустойчивости.
Приведем один из свежих примеров. Продолжительность жизни африканского грызуна голого землекопа, самого знаменитого млекопитающего, характеризующегося пренебрежимым старением, превышает продолжительность жизни мыши в 10 раз. Как и предполагалось, клетки соединительной ткани голого землекопа выдерживают во много раз бо́льшие дозы стресс-факторов (тяжелых металлов, токсинов), чем ткани мышей (табл. 16).
Таблица 16
Различия устойчивости к токсикантам фибробластов голого землекопа и мыши (по Lewis et al., 2012)
Известный врач и алхимик Парацельс, живший в XVI веке, заметил, что различные токсичные вещества в малых дозах могут быть полезны. В конце XIX века немецкий исследователь Шульц показал это в научных экспериментах. В 1943 году Сазам и Эрлих предложили назвать такую необычную зависимость эффекта воздействия от дозы гормезисом, от греческого слова «hormaein», означающего «стимулировать». Однако с тех пор отношение к явлению гормезиса в разных областях науки сложилось различное. Тогда как в фармакологии и науке о питании подобное явление давно имеет практическое применение (в качестве факторов гормезиса выступают микроэлементы, витамины, гормоны), в других направлениях науки оно категорически отвергается. Например, мало кто признает положительное влияние малых доз ионизирующих излучений.
Тем не менее в биогеронтологии накоплены данные о замедлении старения под влиянием умеренных стрессовых воздействий. В частности, в экспериментах на нематодах и дрозофилах наблюдали увеличение продолжительности жизни после кратковременного воздействия высоких температур.
В отличие от хронического температурного стресса, ускоряющего старение, кратковременный тепловой шок приводит к увеличению продолжительности жизни, то есть оказывает стимулирующее, закаливающее действие. Несмотря на то что в результате подобного воздействия увеличение продолжительности жизни обычно не превышает 20 %, его механизм представляет большой интерес.
Перегрев активирует высококонсервативную в эволюции программу быстрой перестройки метаболизма клетки и синтеза специфического набора так называемых белков теплового шока. Их научное название – «шапероны». Некоторые являются настолько важными, что присутствуют в очень высоких концентрациях даже в клетке, не подвергавшейся стрессовому воздействию (1–5 % общего белка). Они помогают белкам с поврежденной структурой вернуть исходную «рабочую форму», «растаскивают» белковые агрегаты и т. п. Умеренный стресс стимулирует их работу и увеличивает их количество, что позволяет лучше справляться с последующими, в том числе более жесткими, стрессами.
Защитная роль белков теплового шока была показана не только при температурном стрессе, но и при повреждающем действии ионизирующей радиации, кислородном голодании, окислительном стрессе.
Участие белков теплового шока в противодействии старению доказывается тем, что изменение их активности генетическими манипуляциями изменяет продолжительность жизни модельных животных.
УЗНАЙ БОЛЬШЕ
Роль шаперонов в поддержании конформационного гомеостаза белков
Как оказалось, по механизму гормезиса продлевается жизнь не только под воздействием умеренного температурного стресса, но и при действии кислородного голодания, а также при внесении в пищу многих веществ-геропротекторов природного происхождения (полифенолов, терпеноидов, ресвератрола, кверцетина, куркумина, глюкозамина).
Когда говорят о влиянии свободных радикалов на продолжительность жизни, незаслуженно редко вспоминают концепцию митохондриального гормезиса (митогормезиса). Согласно этой концепции свободные радикалы могут не только ускорять процессы старения, но и замедлять их. Все дело в дозе и длительности воздействия, а также в спектре самих свободных радикалов. В нескольких словах концепция митогормезиса сводится к следующему.
Стимуляция митохондриальной функции при стрессе или физической нагрузке сопровождается не только активизацией клеточного дыхания, но и образованием дополнительного количества свободных радикалов.
Влияя на соотношение окисленного и восстановленного НАД (донора электронов при клеточном дыхании), а также на активность сигнальных белков, свободные радикалы стимулируют образование новых митохондрий, активизируют гены стрессоустойчивости и регуляторы энергетического метаболизма клетки (например, PGC-1).
Если подавить этот процесс, воздействуя на организм антиоксидантами, митогормезис пропадает.
По этой причине, например, у спортсменов, принимающих в процессе тренировок антиоксиданты, не развивается состояние тренированности. Для нас более важно понимать, что вместе с остановкой митогормезиса исчезает его благоприятное влияние на продолжительность жизни.
Рис. 19. Функция белков теплового шока в обеспечении стрессоустойчивости
Показано влияние умеренного психологического стресса на долголетие. Как это ни банально, эффект от такого стресса во многом зависит от того, как человек к нему относится. Если человек «пессимист» и боится вредного влияния стресса на его здоровье, то для него действительно возрастает риск преждевременной смерти, для «оптимистов» же, не видящих связь стресса со здоровьем, попадание в стрессовые ситуации снижает риск смерти. Умеренный психологический стресс может стимулировать образование новых нервных клеток, укреплять иммунную систему, улучшать память, обучение, делать человека более коммуникабельным и собранным.
Таким образом, умеренные стрессы полезны, а глубокие или длительные – вредны. Увеличение продолжительности жизни под действием умеренных стрессов связывают с активизацией механизмов стрессоустойчивости, в то время как снижение при действии сильного стресса – с истощением защитных систем и накоплением повреждений.
УЗНАЙ БОЛЬШЕ
Активация стресс-резистентности:
• митогормезис.
• AMPK, SIRT1, FOXO, HSF-1, NRF-2, HIF-1.
• увеличение уровня шаперонов, генов репарации ДНК, антиоксидантных ферментов, аутофагии.
• замедление метаболизма (падение уровня ошибок и перераспределение затрат на рост и деление клеток на починку).
