Что говорит современная наука?

На данный момент ученое сообщество к консенсусу по поводу того, почему заболевание все-таки начинает развиваться, так и не пришло. Узнали многое: например, то, что в гене под непонятным названием C9orf72 вдруг появляется много четырехспиральных ДНК (в норме спираль носителя генетической информации двойная), из-за чего нарушается транскрипция (перевод наследственной информации на «язык» РНК), и, соответственно, трансляция – синтез белка. Открыли и наследственные формы бокового амиотрофического склероза, которые, правда, составляют лишь 5 % от всех встречающихся случаев. Зато теперь известно, что проблемы здесь создает мутация в гене супероксиддисмутазы-1, находящемся на 21-й хромосоме.

Помимо этого, примерно определились с патогенезом и выявили, что из-за слишком большого количества глутаминовой кислоты (нейромедиатор) нейроны пере-возбуждаются и погибают. Причем, есть данные, что на ранних стадиях болезни это даже хорошо – то есть повышение возбудимости здоровых нейронов компенсирует «силы» погибших. Но потом возбуждение с ростом глутаминовой кислоты все больше возрастает, и патологический круг замыкается: организм начинает вредить сам себе, и просыпается так называемая эксайтотоксичность.

Некоторые случаи, связанные со случайным, иначе говоря, спорадическим проявлением болезни, сочетаются с мутациями в гене TARDBP, из-за чего вне ядра в цитоплазме появляется белок TDP-43 (обычно он находится в ядре) и, как поп-звезда, спустившаяся в метро, начинает собирать вокруг себя толпу других белков, мешая нормальному внутриклеточному движению. Помимо этого подобными свойствами обладают еще продукты гена FUS или гена «слияния в саркоме» (Fusion in Sarcoma), который тоже поражает мутация.

Совсем недавно заговорили о терапевтическом потенциале аутофагии, то есть о процессе, благодаря которому клетка «съедает» собственные продукты жизнедеятельности, не давая им накапливаться внутри себя, и перерабатывает их в топливо, которое снова идет на клеточные нужды. Именно за открытие в далеком 1993 году генов, отвечающих за такое безотходное потребление, в 2016 году удостоился Нобелевской премии по физиологии или медицине японец Ёсинори Осуми.

Нейробиологи из Вюрцбургской университетской больницы выяснили, что этот самый процесс аутофагии про болезнях мотонейронов, в том числе при БАС, попросту ломается. Естественно, тоже из-за мутации. Поломка происходит в гене PLEKHG5, из-за чего в синаптических окончаниях, которые с помощью нейромедиатора передают возбуждение на мышцу, скапливается сильно много пузырьков с этим медиатором. В нормальной клетке лишние пузырьки утилизируются, а больная от них избавиться уже не может. И в итоге погибает.

Нам очень не нравится такое писать, но от бокового амиотрофического склероза эффективного лечебного средства пока так и не придумали. Однако, ученые по всему миру борются за это самым активным образом – открывают новые мишени, испытывают новые химические соединения, создают новые способы диагностики, позволяющие заподозрить недуг на ранней стадии, когда еще можно попытаться как-то помочь и затормозить процесс.

Даже на исследования деньги собирают, что называется, всем миром – десятки тысяч людей приняли участие во флешмобе Ice Bucket Challenge, во время которого выливали на себя ведро ледяной воды. Это позволило собрать средства на крупнейший в истории изучения болезни проект «Генетическая расшифровка для помощи при БАС» (Genomic Translation for ALS Care), в который вошли более 80 ученых из 11 стран мира и благодаря которому они изучили как можно большее количество ДНК больных пациентов (сюда вошло около 1500 человек), открыв новые поврежденные гены.

В дальнейшем эти гены могут стать мишенями для генетической терапии, которая постепенно начинает выходить из области чистой науки в клиническое применение. Методы генетической модификации, например, FDA в 2017 году уже разрешило для лечения некоторых видов лимфом и слепоты.

Есть и проверяемые способы редактирования генома при БАС. Так, в декабре 2017 года в журнале Science Advances вышла статья, где исследователи из Университета Калифорнии в Беркли поделились обнадеживающими результатами лечения болезни Шарко, правда, пока только у мышей и только с носителями мутантного гена супероксиддизмутазы-1. Для этого они воспользовались не так давно открытой технологией редактирования генома CRISPR/ Cas9, подсмотренной у бактерий. Специально обученный вирус доставлял ген Cas9 в глиальные клетки, соседствующие с мотонейронами, который «вырезал» вредную мутацию.

Помогла методика CRISPR/Cas9 и при мутации гена FUS, успешно избавив от нее клетки. Но вполне эффективно борются с результатами деятельности «нехороших» генов также разные методы их фармакологического или генетического отключения.

Есть и уже конкретные успехи в лечении людей. В мае 2017 года появилось сообщение о препарате Эдаравон, который за долгие годы (новых лекарств не появлялось с 1995 года) стал первым утвержденным FDA лекарством для лечения БАС. Молекула эдаравона обладает антиоксидантными свойствами и снижает количество разрушительных свободных радикалов в клетке, что предотвращает развитие окислительного стресса и сохраняет нейронам жизнь. Вот только цена вопроса пока сильно «кусается» – годовой курс лечения в США стоит около 150 000$. Но умеренный положительный эффект все же есть.

Еще некоторые исследования только будут запускаться. Ученые в госпитале Седарс-Синай в Лос-Анджелесе получили одобрение FDA на проведение клинического испытания по комбинации генной терапии и терапии стволовыми клетками. Ранее Ассоциация по борьбе с БАС сертифицировала этот госпиталь как передовой научно-исследовательский центр по поиску лекарства от болезни Шарко.

Также завершилась вторая фаза исследования NurOwn. Инновационная биотехнологическая компания Brainstorm, которая занимается использованием стволовых клеток в терапии неизлечимых заболеваний, объявила о начале проведения третьей фазы в конце 2017 года. NurOwn – это платформа клеточной терапии, источник которой – мезенхимальные клетки из костного мозга пациентов с БАС. Исследователи наделяют мезенхимальные клетки способностью производить факторы роста для нейронов, которые представляют своего рода питание для клеток и обладают значительным защитным потенциалом. Посмотрим, что из этого получится.

А пока для взаимодействия с миром обездвиженные больные могут воспользоваться российской разработкой – программой «Нейрочат», которая создана на основе интерфейса мозг-компютер и предназначена для набора и обмена сообщениями через интернет с помощью силы мысли. Терминал «Нейрочата» представляет собой беспроводную гарнитуру с электродами, которая надевается на голову пациента и подключается к компьютеру. Система, основанная на ЭЭГ-сигналах, позволяет пациенту мысленно выбирать символы с виртуальной клавиатуры, а затем отправлять его адресату. Конечно, скорость такой печати невысока – лишь 5–6 символов в минуту, но для человека, полностью лишенного возможности говорить, это бесценно.

Charles Bell. On the nerves; giving an account of some experiments on their structure and functions, which lead to a new arrangement of the system. Esq. Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1821 111, 398–424.

Waller A. Experiments on the section of the glossopharyngeal and hypoglossal nerves of the frog, and observations of the alterations produced thereby in the structure of their primitive fibres. Philos. Trans. R. Soc. London 1850, 140:423-29.

Charcot J-M. De la sclerose laterale amyotrophique. Prog Med. 1874;2:325–327, 341–342, 453–455.

Charcot J-M, Joffroy A. Deuxcas d’atrophie musculaire progressive avec lesions de la substance grise et de faisceaux anterolateraux de la moelle epiniere. Arch Physiol Norm Pathol. 1869;1:354–357; 2:628–649; 3:744–757.

Lewis P. Rowland. How Amyotrophic Lateral Sclerosis Got Its Name. The Clinical-Pathologic Genius of Jean-Martin Charcot. Arch Neurol. 2001;58(3):512–515.

Thomas Gaj, David S. Ojala, Freja K. Ekman, Leah C. Byrne, Prajit Limsirichai and David V. Schaffer In vivo genome editing improves motor function and extends survival in a mouse model of ALS. Science Advances, 2017. doi:10.1126/sciadv.aar3952

Wenting Guo, Ludo Van Den Bosch et al. HDAC6 inhibition reverses axonal transport defects in motor neurons derived from FUS-ALS patients. Nature Communications, 2017. doi:10.1038/s41467-017-00911-y