4. Многомиллиардный блокбастер

Новые лекарства часто возникают из больших идей, и у сэра Марка Фельдманна такая имелась. Он родился в Польше в декабре 1944 года, сразу после войны его семья перебралась во Францию, а затем, когда Фельдманну было восемь, – в Австралию. «У иммигрантов силен настрой много работать и преуспеть», – считает он; его трудовая этика досталась ему от отца, который горбатился бухгалтером, а по ночам учился . В медицинской школе в Мельбурне Фельдманн скучал от зубрежки человеческой анатомии, а вот смутные соображения и новорожденные идеи, которые он отыскивал в научных статьях, воодушевляли его. Занимаясь исследованиями для своей диссертации в Институте Уолтера и Элайзы Холл в Австралии – «на топливе из кофе и музыки “Роллинг Стоунз”» , – он сделал первый серьезный шаг к тому, что стало его великим вкладом в иммунологию и в конечном счете обеспечило облегчение от боли миллионам людей, а также породило промышленность, в которой сейчас крутятся многие миллиарды долларов.

Все началось с неудовлетворенности. Недавно установили, что иммунный отклик обеспечивается множеством разных клеток, а открытие дендритных Стайнманом лишь подчеркнуло это (см. главу 2); глядя в микроскоп, Фельдманн видел, что иммунные клетки подвижны и перемещаются . Исследования же на изолированных иммунных клетках, которые вел он сам, напротив, казались редукционистскими, слишком далекими от того, что действительно происходит в человеческом организме. «Представления, возникающие в отдельно взятых обстоятельствах, зачастую нельзя экстраполировать на сложную не редукционистскую действительность», – писал он позднее . Конечно, все научные эксперименты редукционистские в той или иной мере: из них почти невозможно – или невозможно вовсе – что-либо заключить, не выделяя хотя бы до некоторой степени тот или иной аспект целого, который мы желаем изучить. Но Фельдманну хотелось понимать, что происходит в теле, во всей системе целиком, а не в иммунных клетках определенного типа. Он обратился мыслями к тому, как разные иммунные клетки общаются друг с другом.

Чтобы исследовать это общение, он взял склянку с двумя стеклянными пробирками, одна внутри другой, на концах обеих – мембраны, и заполнил склянку бульонной культурой . Культура вольно проникала через мембраны, однако частицы покрупнее – клетки – пролезть не могли. В этот прибор – во внутреннюю и внешнюю пробирки – можно было помещать иммунные клетки всевозможных видов и держать их врозь, однако они при этом находились в одной и той же бульонной культуре. Он обустроил несколько таких склянок и, сравнивая, что в них творится, с теми склянками, где не было отделенных друг от друга пробирок и где клетки перемещались как придется и свободно взаимодействовали друг с другом, cмог оценить, какие виды иммунных откликов требовали прямого соприкосновения клеток, а какие возникали опосредованно, благодаря выделениям клеток в жидкость. Горстка других ученых проделывала похожие эксперименты по всему миру, и, хотя они почти совсем не понимали, каков точный состав жидкости, все они, по сути, изучали воздействие цитокинов. В 2016 году я спросил у Фельдманна, что он понял из тех первых экспериментов, и ученый ответил, хмыкнув: «Мы обнаружили, что жизнь – сложная» .

Фельдманн стал одним из участников первого семинара 1976 года, посвященного цитокинам; итого в гостинице рядом с Американским национальным институтом здоровья собралось около сорока ученых – они задались целью составить внятное представление о том, что такое цитокины. Поначалу задача казалась едва ли не безнадежной: разные цитокины никак не выделишь, а значит, и не установишь, каждый ли сам по себе влияет на тот или иной тип иммунных клеток или же это воздействие сразу нескольких цитокинов . Лишь после того, как обнаружились гены цитокинов, это позволило производить различные белки-цитокины по отдельности и лишь так удалось начать систематическое изучение воздействий каждого. Выяснилось, что у каждого цитокина есть множество разных задач, а это сначала показалось противоречием: в то время считалось, что у любого белка в теле может быть только какая-то одна работа . Многие обозначения, применявшиеся к цитокинам, пришлось отбросить, поскольку некоторые, как оказалось, применялись к одной и той же молекуле. В конце концов, когда удалось разработать инструменты, чтобы как следует разобраться в мире цитокинов, вспыхнула своего рода золотая лихорадка, и некоторых ученых, зачарованных перспективой барышей и славы, она зарядила (или опьянила, в зависимости от вашего взгляда на это).

В октябре 1984 года на четвертом семинаре по цитокинам предполагаемая нравственная чистота науки приняла удар. На первоклассном курорте в баварских Альпах Филип Орон из лаборатории Чарлза Динарелло в Массачусетском технологическом институте (МТИ) объявил, что его группа выделила ген одного из видов цитокинов – IL-1 . Один ученый, присутствовавший в зале, живо вспоминает воодушевление , а другой называет тот миг «большим событием семинара» . В начале своей речи председатель заседания объявил, что фотографировать строго запрещено – таково условие, которое Орон выдвинул, прежде чем согласиться представить свои данные. В ходе речи Орон очень коротко дал присутствовавшим посмотреть на генетическую последовательность для IL-1 . Не успела речь Орона завершиться, как кто-то ринулся к микрофону и вскричал: «Это не IL-1!» .

Возмутителем спокойствия оказался Кристофер Хенни, который в 1981 году стал соучредителем биотехнологической компании «Иммунекс» со штаб-квартирой в Сиэтле . Хенни приближался к сорокалетию, когда они со Стивеном Гиллисом основали «Иммунекс», оба в ту пору трудились в сиэтлском Центре исследований рака Фреда Хатчинсона. «Я не представлял себе, как буду заниматься одним и тем же еще двадцать пять лет, – говорит Хенни. – Некоторые ребята обесцвечивают волосы, надевают золотые цепи на шею и гоняются за девчонками. Я же решил основать компанию» . В микрофон Хенни объявил, что его компания выделила ген IL-1, а последовательность, которую только что показал Орон, – не она . Орон потребовал, чтобы Хенни показал правильную, по его мнению, последовательность этого гена. Но Хенни отказался и вернулся на свое место.

В отчете о семинаре, опубликованном вскоре, отмечалось, что «это несоблюдение этикета оказалось крайне удивительным… особенно от Кристофера Хенни, у которого еще до возникновения “Иммунекса” сложилась долгая и почтенная университетская карьера» . Вскоре после тех событий «Иммунекс» опубликовал в журнале «Нейчер» последовательности двух видов гена IL-1, альфа- и бета-. Одна из двух оказалась точной копией гена, который нашли и показали на семинаре исследователи из МТИ . Группа из МТИ обнародовала в «Нейчер» письмо, где заявила, что вот доказательство их правоты, а у «Иммунекса» не было никаких причин так некрасиво себя вести на семинаре по цитокинам . Однако дело не только в задетой гордости. С командой из МТИ работала маленькая биотехнологическая компания «Систрон». Они с «Иммунексом» подали на регистрацию патент, связанный с генами IL-1. Пока разбирались, кто, чего и когда добился, чтобы разрешить патентное разногласие, выяснили, что это не просто обычное научное соперничество.

«Систрон» обвинила «Иммунекс» в жульничестве и заявила, что соучредитель «Иммунекса» Гиллис получал данные об одном из двух генов, кодирующих IL-1, когда «Нейчер» предоставил ему статью ребят из МТИ для коллегиальной рецензии; эта процедура должна быть конфиденциальной . На основании полученной рецензии «Нейчер» отказался публиковать эту статью. Но главное, что патентная заявка, поданная «Иммунексом», содержала ошибки в генной последовательности, идентичные тем, какие были в черновом варианте статьи из МТИ, а такое по чистой случайности очень маловероятно. «Систрон» заявила: это доказывает, что «Иммунекс» подал патентную заявку на IL-1, применяя генетические данные, увиденные ими в статье, которую им предоставили для коллегиальной рецензии. «Иммунекс» возразила, что это попросту канцелярская ошибка. Их адвокаты основывали свою линию защиты на том, что никаких жестких правил при составлении коллегиальной рецензии на научные статьи все равно не существует .

Тяжба длилась двенадцать лет и разрешилась договоренностью, согласно которой «Иммунекс» выплатила 21 миллион долларов «Систрону» . Судя по всему, и Хенни, и Гиллис лично участвовали в выплате . К тому времени «Систрон» пережила банкротство, а ценность патентов, из-за которых и получился весь сыр-бор, все равно сделалась невелика: большие дозы IL-1 оказались ядовитыми . «Иммунекс» же, напротив, к тому времени открыла и изучила целый длинный список генов, важных для иммунной системы, и в 2002 году компанию приобрела другая биотехнологическая компания, «Эмген», – за 16 миллиардов долларов . Хенни и Гиллис стали директорами нескольких других биотехнологических компаний.

За год до альпийской распри вокруг IL-1 – пока «Иммунекс» и группа Динарелло из МТИ наперегонки рвались выделить ген цитокина – Фельдманн был в отпуске в городке с руинами замка XV века, на испанской Коста-Браве. На него, расслабленного вдали от любой суматохи, снизошло озарение. Он беспокоится, что долгих отпусков в современных лабораториях нередко избегают. «Отпуск, – писал он, – позволяет не только порадоваться семье, друзьям и великолепию нашей планеты, но и дает время подумать творчески и стратегически» . Его великая мысль, которую он позднее опубликовал в журнале «Лэнсет», касалась происхождения аутоиммунных заболеваний .

Он размышлял, способны ли иммунные клетки активировать друг друга посредством выделения цитокина так, чтобы эта активация делалась самовоспроизводящейся и тем самым создавала порочный круг, в котором иммунная система будет возбуждаться чрезмерно и вредить телу. Мощная свежая мысль. У Фельдманна почти не было доказательств своей правоты, однако он все равно эту мысль высказал – «со слегка избыточной самоуверенностью юных», по его же словам . В наши дни почти невозможно опубликовать подобную идею без обильных подкрепляющих данных, особенно в таком престижном журнале, как «Лэнсет», однако тогда в биологической науке было другое время: ученых меньше, меньше и соперничества за место в журналах, и редакторы, вероятно, выказывали больше открытости статьям, посвященным просто соображениям, нежели теперь. Так или иначе, соображения иногда способны подтолкнуть нас вперед даже при полном отсутствии доказательств, и самое главное следствие идеи Фельдманна, по крайней мере с медицинской точки зрения, заключалось в том, что пресечение деятельности цитокина могло бы, наверное, не дать иммунным клеткам накручивать друг друга и тем самым предотвратить аутоиммунное заболевание.

Фельдманн решил сосредоточиться на одной конкретной аутоиммунной болезни – ревматоидном артрите, затяжном воспалении в суставах, из-за которого возникает боль, малоподвижность, а иногда и инвалидность. Эта болезнь поражает примерно каждого сотого человека в любой стране . Не очень понятно, с чего именно начинается этот недуг, и у разных людей он возникает, видимо, по-своему, однако симптомы появляются из-за того, что иммунные клетки скапливаются в суставах и со временем приводят к разрушению хрящей и костей. В некоторой небольшой мере ревматоидный артрит наследуется, с этим заболеванием связывают сорок шесть генов . Однако если у человека с ревматоидным артритом есть однояйцевый близнец (у которого в точности такой же набор генов), вероятность того, что и у близнеца разовьется эта болезнь, – всего лишь один к пяти. Так происходит потому, что на развитие недуга влияют многие негенетические факторы, и они пока неясны. Например, обильное употребление кофе (четыре или более чашек в день, по данным одного исследования) связывают с небольшим увеличением риска заболеть, как сообщает одна статья . Эта связь не вполне ясна, впрочем, поскольку разные исследования пришли к разным выводам , но даже если считать это фактом, трудно понять, действительно ли болезнь – прямое следствие злоупотребления кофе, а также не показатель ли такое злоупотребление какой-нибудь другой причины. Когда Фельдманн взялся возиться с ревматоидным артритом, эксперты сходились во мнениях, что это очень сложное заболевание, на него влияет множество факторов, а потому простое лечение – и уж тем более одно лекарство, нацеленное на какую-то конкретную молекулу, – вряд ли поможет.

После защиты диссертации Фельдманн перебрался в Лондон – отчасти потому, что «там было больше денег на исследования, чем в Австралии» . Здесь клинический исследователь сэр Равиндер «Крошка» Мэ́ини помог Фельдманну сосредоточиться на ревматоидном артрите. Мэини родился в Лудхияне, Индия, в 1937 году, в 1942-м переехал в Уганду, где его отец стал министром в британском угандийском правительстве, а затем в 1955-м – в Великобританию . Его посоветовали Фельдманну как врача, открытого новым идеям. Через два дня после их телефонного разговора Мэини прибыл к Фельдманну в лондонский кабинет, и так началась долгая дружба. «Состоялась встреча умов», – вспоминает Мэини . Хотя для успешного сотрудничества дружба не требуется, Фельдманн считает, что доверие, возникающее в дружбе, необходимо . Оба привнесли в этот тандем разный опыт и разное воспитание: Фельдманн был лучше известен как иммунолог, а у Мэини имелись нужные клинические знания, однако у обоих хватало общего, чтобы удавалось общаться на одном и том же жаргоне. Ни тот, ни другой не был ни вожаком, ни ведомым: они стали двумя половинами команды. Мэини называет это «союзом» .

Выбор ревматоидного артрита как предмета исследования среди всех аутоиммунных болезней оказался важным: добыть нужные ткани человеческого организма было нетрудно. Мэини мог запросто брать шприцем пробы из суставов пациентов, тогда как ткани, нужные для исследования других аутоиммунных расстройств, были и остаются труднодоступными – например, ткани мозга при рассеянном склерозе или поджелудочной железы при диабете. Наш тандем решил, что перво-наперво следует выяснить, какие из всех цитокинов, производимых иммунными клетками, накапливаются в воспаленных суставах пациентов с артритом . Изучение клеток и жидкости, взятых из суставов пациентов, – вот что выделило Фельдманна и Мэини среди большинства других ученых, и оно же наставило их на верный путь к решению задачи, как побороть болезнь. Они обнаружили, что в пробах есть много разных цитокинов, однако одного – с неудобным названием «фактор некроза опухоли альфа» (обычно сокращается до ФНО) – было особенно много .

То, что ФНО – фактор, выделяемый иммунными клетками и способный приводить к почернению и омертвению опухолей, установили в 1975 году . Это немедленно разогрело интерес к цитокинам – возникла надежда, что убийцу опухолей можно применять в лечении раковых пациентов, но надежда выдохлась, когда стало ясно, что сам этот цитокин довольно ядовит для тела даже в дозах, меньших, чем нужно, чтобы воздействовать на опухоль. Однако у всякого цитокина есть множество задач, а способность больших доз ФНО убивать опухоли не очень интересовала Фельдманна и Мэини. Они хотели проверить, что произойдет, если пресечь деятельность ФНО в воспаленных суставах пациентов с артритом. Для этого им нужен был анти-цитокин – а это нечто, производимое в виде антитела .

Антитела выделяются белыми кровяными тельцами – В-клетками, это «волшебные пули» нашего организма, так их назвал в 1890-х немецкий нобелевский лауреат Пауль Эрлих. Это растворимые белковые молекулы, прилепляющиеся к всевозможным микробам, а также к потенциально опасным молекулам и нейтрализующие их. Любая отдельная В-клетка производит антитело с уникально устроенным кончиком, и такой кончик – как раз та часть антитела, которая прилепляется к молекуле-мишени, именуемой антигеном, и это может быть, например, нечто на внешней поверхности бактерии или вируса. Впрочем, антитела организованы не так, чтобы связываться с микробами как таковыми. Очертания кончика любого антитела – почти случайны, они складываются в результате обрезки и перестановки генов, создающих антитело, и этот процесс сам по себе замечательный. В-клетки, выработавшие антитело, способное прилипать к здоровым клеткам и тканям, подлежат уничтожению (или деактивации), чтобы в кровяном русле оставались лишь те В-клетки, которые способны производить антитела, цепляющиеся к чему-либо чужеродному для тела. С этим процессом мы познакомились в главе 1, и вот так эти клетки способны отличать свое – составляющие вашего организма, от чужого – всего, что не часть вас.

Если рассказывать подробнее, то любая В-клетка располагает версией своего собственного антитела, оно крепится к поверхности клетки (это рецептор В-клетки, о нем тоже шла речь в главе 1), и таким образом клетка способна определить, когда в теле есть что-то, к чему способно прицепиться ее антитело. Когда у В-клетки правильное антитело, умеющее связываться с чем-то чужеродным и вредным, такая В-клетка размножается, чтобы ее полезное антитело вырабатывалось обильно и было готово нейтрализовать вторгающиеся молекулы или микробов. У среднего человека в иммунной системе находится 10 миллиардов В-клеток, любой из нас способен произвести 10 миллиардов разных антител, каждое умеет распознавать всякое такое, чего раньше в теле не было, и тем самым обеспечивать производство антител против почти чего угодно чужеродного организму. Жизненно необходимо, чтобы иммунная защита расправлялась с микробами, с какими тело прежде не сталкивалось, – в том числе и с микробами, которые прежде даже не существовали. Для задач Фельдманна и Мэини значимо и вот что: любое животное способно производить антитела против белка, взятого у любого другого животного. Следовательно, мышь, если ввести ей цитокин ФНО, сможет произвести антитела, которые сцепятся с цитокином человека и не дадут ему действовать; эти антитела – анти- цитокины.

Именно такое антитело создал ученый Ян Вильчек в Медицинской школе Нью-Йоркского университета. Вильчек родился в Чехословакии в 1933 году в еврейской семье; родители гордились своим происхождением, но религиозными не были. В 1942 году семье Вильчеков дали поблажку от чудовищных притеснений, каким подвергали евреев: им разрешили не носить желтые звезды Давида, например, и продолжать работать . Такие поблажки стоили немалых расходов, вероятно, даже мзды, а также принятия христианства, но официально их предоставляли потому, что стране нужно было продолжать работать в некоторых направлениях: мать Вильчека была офтальмологом, а отец работал в угледобыче – и то и другое вроде как значимо . Восьмилетнего Вильчека выслали для полной сохранности в сиротский приют, который держали католические монахини . После того, как в 1944 году немецкие войска подавили восстание словацкого сопротивления, родители Вильчека забеспокоились, что новое жесткое правительство отменит их льготы. Вильчек с матерью много месяцев прятались среди немногих крестьян в глухомани, а позднее – в уединенной деревне .

После войны семья воссоединилась, Вильчек отправился в медицинскую школу в коммунистической Чехословакии, где «царила атмосфера страха и подозрительности» . В то время понятие «ген» было практически запрещено, потому что Сталину нравилось прямое наследование черт, выработанных в пределах одной жизни, и многие несогласные ученые угодили за решетку . В 1957 году, когда Вильчек еще был студентом, он вдохновился изучением цитокинов, послушав лекцию Алика Айзекса, участвовавшего в открытии интерферона, – тот посещал Чехословакию . Поскольку по-английски Вильчек говорил очень хорошо, его назначили Айзексу сопровождающим, и так они узнали друг друга чуть ближе . Позднее это знакомство оказалось важным.

После медицинской школы Вильчек примкнул к исследовательскому центру, занимавшемуся вирусами, а в 1960 году обнародовал статью в «Нейчер», где привел доказательства существования интерферона . Директор исследовательского института хотел, чтобы Вильчек публиковался в местном журнале «Акта Вирологика», но – и это значимо, как вскоре выяснится, – Вильчек тому совету не внял.

В 1964 году Вильчек со своей женой Марицей, историком-искусствоведом, сбежали из Чехословакии . Поскольку он публиковался в «Нейчер», а не в «Акта Вирологика», у Вильчека на руках оказалось три приглашения на работу, когда он еще даже не выехал из Европы на свою новую родину – в США . Он выбрал Медицинскую школу Нью-Йоркского университета, где далее строил всю свою научную карьеру. Вильчек позднее узнал еще одну причину, почему ему предложили место на факультете без собеседования: Айзекс, которого Вильчек сопровождал семью годами раньше, отрекомендовал его письмом.

Судьба Вильчека – история потрясающих достижений, последовавших за трудной юностью. С авторских выплат, получаемых за создание антител против ФНО, Вильчек основал свой именной фонд, который помогает иммигрантам вносить свой вклад в жизнь США. В 2005 году он получил столько денег за свое достижение, что смог поднести Медицинской школе Нью-Йоркского университета самый большой дар из всех, какие когда-либо получали организации здравоохранения в Нью-Йорке: 105 миллионов долларов . Из этих денег учредили новые профессорские ставки, оплатили строительство нового общежития для учащихся, выделили исследовательские и студенческие стипендии – и профинансировали многое другое. Иногда – очень нечасто – карьера в фундаментальной науке может оказаться прибыльной. Вильчек посмеивается: «Цели разбогатеть у меня толком-то и не было никогда. Честно говоря, я по-прежнему всего этого стесняюсь» .

Для создания антитела Вильчеку пришлось сначала приобрести образец цитокина человека ФНО и ввести его мыши. В конце 1985 года компания «Дженетек» выделила ген, отвечающий за выработку ФНО, и синтезировала заметные количества этого белка – экспрессией гена в бактериях. Вильчек смог закупить образцы в 1988 году благодаря сотрудничеству с компанией по другому проекту. Чтобы произвести антитело в организме мыши, он применил метод, разработанный Сезаром Милстайном и Жоржем Кёлером в Кембридже в 1975 году; это невероятно важный метод, за него Милстайн и Кёлер получили в 1984 году Нобелевскую премию . Сперва Вильчек иммунизировал мышь белком ФНО, полученным у «Дженетека», а затем, через несколько дней, выделил из мышиных селезенок В-клетки, зная, что многие из них будут производить антитела против ФНО. Вне животного организма В-клетки долго не живут – несколько недель в лучшем случае, если инкубировать их в культурном бульоне, но Вильчек ловко придумал, как поддерживать в клетках жизнь, и эта ловкость принесла Милстайну и Кёлеру Нобелевскую премию : нужно соединить В-клетки с клетками опухоли миеломы и создать новые, их называют гибридомами, они наделены особенностями роста, как у опухоли, и производства антител, как у исходной В-клетки. В результате получаются бессмертные версии мышиных В-клеток. Затем Вильчек изолировал каждую отдельную гибридому – забирая пипеткой крошечные количества взвеси, содержавшей клетки, и помещая эти капельки в многочисленные ямки прямоугольной пластиковой лабораторной чашки. Затем антитело, произведенное каждой клеткой, можно было проверить на способность пресекать деятельность ФНО. Клетки, которые производили подходящее антитело, затем выращивались, и так можно было обеспечивать едва ли не беспредельное количество антител против ФНО.

Антитела этого типа называются моноклональными – они происходят из одной-единственной В-клетки. Этим методом можно создавать белок, форма которого позволяет ему соединяться с любой молекулой по нашему желанию. Антитела применяются как лекарства, а также во всевозможных научных экспериментах – чтобы помечать те или иные отдельные клетки, пресекать деятельность чего-нибудь или, наоборот, активировать что-то, проверять интенсивность, с которой выделяются те или иные вещества, и так далее. «Ни один другой класс реагентов не будит в нас творческого порыва и не двигает нас к нашим целям, к успеху и даже к воплощению мечты с воодушевлением, какое связано с моноклональными антителами», – как сказал один специалист .

У Вильчека имелась долгосрочная договоренность с компанией «Сентокор», в ту пору еще молодой, на разработку коммерческих применений антител, выделенных в его лаборатории . За это компания покрывала некоторые лабораторные расходы Вильчека , в том числе и зарплату постдиссертационного исследователя Цзюньмина «Джимми» Лэ , помогавшего синтезировать антитело для ФНО . Однако потенциальную медицинскую ценность этого антитела осознали в другом месте Нью-Йорка. Брюс Бётлер, нобелевский лауреат, с которым мы познакомились в главе 1, участвовавший в открытии того, как толл-подобные рецепторы сцепляются с бактериями, работал на заре своей карьеры с Энтони Керами в больнице Рокфеллеровского университета, он открыл мышиную версию ФНО. В 1985 году Керами обнаружил, что ФНО – один из цитокинов, производимых мышами при сепсисе, заболевании, возникающем из-за чрезмерного иммунного отклика, обычно при бактериальномзаражении . Что важно, Бётлер с Керами выяснили: если не дать ФНО действовать, это может защитить мышь от симптомов сепсиса.

У людей сепсис (его еще называют септическим шоком, когда среди симптомов есть падение кровяного давления) способен убить пациента за несколько часов, и поскольку во многих случаях эту болезнь антибиотиками подавить нелегко, она приводит к десяткам миллиардов долларов больничных расходов в одних только Штатах . «Сентокор» уже обозначил препараты от сепсиса как значимую цель компании . И вот, вдохновленный работой Бётлера и Керами, «Сентокор» теперь желал попробовать лечить сепсис человека блокадой ФНО.

Прямиком к людям антитело Вильчека применять было нельзя. Поскольку антитело произведено организмом мыши, его нужно было видоизменить так, чтобы оно больше походило на антитела, производимые организмом человека. В противном случае само антитело будет воспринято как нечто чужеродное человеческому организму и, возможно, вызовет иммунный отклик. Чтобы этого избежать, сегменты генов, отвечающих за производство антитела мыши, соединили с человеческими генами и так получили наполовину мышиное, наполовину человеческое антитело . Если точнее, то на 34 % мышиное и на 66 % человеческое: передний конец остался от мыши – чтобы сцепляться с цитокином ФНО, а задний – от человека. Химера, вроде льва с головой козла, только в молекулярных масштабах.

В 1991 году «Сентокор» опробовал химерное антитело на пациентах с сепсисом . Хотя никаких вредоносных побочных эффектов замечено не было, не выявили и отчетливого лечебного воздействия. То, что действовало на мышей, с человеком не очень получилось – распространенное в медицинских условиях дело. Казалось, что антитела от ФНО могли бы в конце концов оказаться инструментом науки – вероятно, в диагностических анализах уровня цитокина в крови, – но не лекарством . Но тут, в начале 1991 года, Фельдманн посетил «Сентокор» и представил компании проект проб антитела на пациентах с ревматоидным артритом.

Фельдманн уже тогда располагал некоторыми данными в поддержку мысли, что ФНО значим при ревматоидном артрите и что, кажется, можно помогать пациентам, пресекая его действия. Группа Мэи- ни выявила, что этот цитокин присутствует в нужное время в нужном месте и потому как-то связан с симптомами болезни. В группе ФельдманнаФионула Бреннэн (к несчастью, она умерла в 2012 году от рака груди) наблюдала за тем, что происходит, если антитело против ФНО добавить к клеткам, изъятым из больного сустава пациента. Эврика! Бреннэн обнаружила, что, когда ФНО заблокирован, клетки перестают производить другие цитокины . Она повторила эксперимент семь раз – чтобы уж наверняка . Результат означал, что ФНО – вершина каскада событий или же узловая точка событийной сети, приводящей к производству других цитокинов, способствующих воспалению. Эти результаты противоречили всему, что было общепринято в научном сообществе того времени: за сложное заболевание, подобное воспалению при ревматоидном артрите, не может отвечать одна-единственная молекула. К тому же большинство ученых считало, что цитокиновая система содержит в себе много всякого избыточного, а потому, если пресечь деятельность одного компонента, на воспаление это заметно не повлияет, поскольку другие цитокины продолжат действовать. Догма ошибочна, утверждал Фельдманн: блокировка одного лишь цитокина ФНО способна устранить эту аутоиммунную болезнь.

Другой участник группы Фельдманна, Ричард Уильямз, проверил это соображение на мышах. Симптомы, пусть они и не ключевая причина, артрита человека воспроизвели в мышах – иммунизацией животных коллагеном, чтобы против этого белка развился иммунный ответ, а этот белок – главный компонент хрящевой ткани, и потому суставы у мышей распухли. Затем больным мышам вводили антитело против ФНО, и при больших дозах воспаление уменьшилось, а хрящевые ткани мышей не пострадали . Так доказали, что мышей можно избавить от симптомов артрита инъекцией антител против ФНО . Но в «Сентокоре» по-прежнему относились скептически – сработает ли это на людях? – отчасти потому, что единственный ревматолог, трудившийся в компании, имел свои соображения о препаратах, действенных при ревматоидном артрите .

Важная деталь: Джеймз «Джим» Вуди, работавший над диссертацией под руководством Фельдманна в Лондоне, стал научным руководителем в «Сентокоре», и ему вся эта затея понравилась. Более того, он вышел на работу в «Сентокор», зная, что на горизонте маячит возможность сотрудничества с Фельдманном, и помог подготовить компанию к другим проектам с участием своего научного руководителя, и потому, когда Фельдманн явился со своей идеей лечения ревматоидного артрита, компания уже знала его как выдающегося ученого. Вильчек считает, что без Вуди в «Сентокоре» и его поддержки бывшему шефу компания не стала бы пробовать антитела анти-ФНО на пациентах с ревматоидным артритом, потому что «ну слишком вилами по воде писано» . Но Вуди в «Сентокоре» был, и «Сентокор» согласилась предоставить нужное для небольшого исследования количество антитела. Для того, чтобы все задвигалось, нередко необходимы личные связи.

«Сентокор» поддержала Фельдманна и Мэини и их небольшую экспериментальную работу в лондонской больнице Чэринг-Кросс – сперва всего десять пациентов, затем еще десять, все эксперименты – без контрольной проверки с плацебо. Проверку с плацебо не производили, потому что исследование считали чисто научным экспериментом, хотели посмотреть, помогает ли пациентам блокировка ФНО хоть как-то, и – хотя задним числом это кажется странным – компания не думала всерьез, что сами антитела против ФНО можно применять как лекарство . Мэини привлек пациентов, которым не помогали никакие другие доступные в то время лекарства. Все, к кому он обращался, были рады участвовать, невзирая на объясненные риски в эксперименте, который мог оказаться опасным .

Исследования «Сентокора» 1991 года на пациентах с сепсисом показали, что антитела против ФНО, по крайней мере в общих чертах, безопасны, но Фельдманн с Мэини, тем не менее, соблюдали осторожность, и любое вливание проводили медленно. У постели первого пациента, принятого на лечение 28 апреля 1992 года, медсестра просидела всю ночь. Но волноваться не следовало. При введении антитела многие пациенты сообщили, что им полегчало тут же. «Восхитительное было время, – вспоминает Фельмданн, – все пациенты, которых мы лечили, резко пошли на поправку» . Графики, столбчатые диаграммы и статистический анализ запечатлевали результаты – уменьшение отеков и чувствительности суставов пациентов формально оказались значительными через две недели , – но видеозаписи с участием пациентки номер восемь говорят сами за себя.

До лечения пациентка номер восемь очень медленно поднимается, а затем спускается по нескольким ступенькам, по одной за раз, держится за поручни и ей явно больно. Через четыре недели лечения она сбегает по той же лестнице, как любой здоровый человек. Внизу вскидывает руки и восклицает: «Та-дам!» Счастье у нее на лице – напоминание о том, ради чего все это затевалось.

Вильчек вспоминает, как посмотрел эту запись в конторе «Сентокора» вскоре после того, как ее сделали . И хотя в этом маленьком исследовании не было контрольной группы пациентов, Вильчек со всей ясностью понял, что такая разительная перемена в самочувствии пациента – точно не эффект плацебо, то есть не следствие умственного ожидания положительного исхода. Но оставалось еще ответить на очень большой вопрос: как долго продержится это улучшение? Все втянутые в эксперимент – пациенты, врачи и ученые – понимали важность последующих нескольких месяцев. Все пациенты вернулись к нормальной жизни, здоровье их улучшилось. Зубной врач – пациент номер три – уже через две недели после лечения смог играть в гольф, а чуть погодя вернулся к работе . Но, к сожалению, хорошие новости оказались недолговечны. Болезнь вернулась ко всем.

Очевидно, антитело – не метод излечения, зато оно способно облегчать симптомы. Это означало, что следующий логический шаг – опробовать преимущества неоднократной блокировки цитокина. Фельдманн и Мэини получили этическое разрешение повторно лечить тех же пациентов, и, как и в прошлый раз, всем подопытным стало лучше. Тем не менее результаты получились единичные – и без контрольной группы: всего двадцать пациентов получили первую дозу, а после возобновления болезни повторно лечили восьмерых. Как научный эксперимент эта проба оказалась познавательной, однако дальнейшее медицинское развитие темы требовало настоящих клинических испытаний, со случайной выборкой и двойным слепым методом: ни медики, ни пациенты не должны знать, кто получает новое лекарство, а кто – нет.

Результаты первого формального испытания оказались недвусмысленными: антитела против ФНО улучшают самочувствие пациентов с ревматоидным артритом. Подробный анализ того, что происходит в крови пациентов, выявил, что антитело действует в точности так, как предсказывали Фельдманн и Мэини: пресечение деятельности одного этого цитокина уменьшает производство других цитокинов, вызывающих воспаление, и биопсии показали, что в больные суставы проникает меньше иммунных клеток. Фельдманн считает, что такой подробный анализ происходящего в организме у пациентов – биопсии и анализ 400 миллилитров крови каждого – состоялся, потому что эксперимент вели ученые, а не компания. Большинство клинических программ, как считает Фельдманн, не тратят на анализ процессов у пациентов ни время, ни деньги в таком объеме, а это большое упущение .

Это не значит, что в руках у ученых все спорилось. Было дело, холодильник разморозился, и важнейшие препараты испортились. «Физически больно думать о том, сколько мощных научных возможностей упущено», – вспоминает Фельдманн . В следующих клинических испытаниях – так называемая фаза III, полномасштабное сравнение антител против ФНО с существующими препаратами, – «Сентокор» рвался как можно скорее утвердить антитело как лекарство, а потому было взято меньше проб, и, по словам Фельдманна, упор на подробный анализ делать не стали.

Исследования на фазе III выявили, что антитела против ФНО – действенное лечение и оно лучше других доступных в то время методов. Эксперименты на мышах показали, что преимущества этого метода усиливаются, если сочетать антитело с другими лекарствами, помогающими подавить иммунный отклик. Это прямиком привело к тому лечению, которое сейчас обычно прописывают пациентам: антитела против ФНО чаще всего назначают вместе с другим лекарством – метотрексатом, его действие на организм многообразно: оно, среди прочего, как выясняется, подавляет иммунный отклик Т-клеток. Это один из первых примеров использования набора лекарств для лечения болезни, и ныне это гораздо более распространенная практика, чем в то время. Полифармацевтика, как именует ее Фельдманн .

Стремление «Сентокора» лечить от сепсиса так и не увенчалось успехом: эта болезнь по-прежнему легендарно неподатлива в лечении, особенно потому, что шквал воспаления в теле нарастает так быстро, что совладать с ним необычайно трудно. Когда стало ясно, что попытки лечить от сепсиса бесплодны, цена акций «Сентокора» рухнула – с пятидесяти до шести долларов за акцию, всего за несколько месяцев 1992 года, а кадров от 1600 осталось всего 400 человек . Лечение с помощью анти-ФНО спасло компанию. Химерное мышино-человеческое антитело против ФНО вышло на рынок под коммерческим названием «Ремикейд» . Благодаря этому в 1999 году компанию купила «Джонсон-энд-Джонсон» – за 4,9 миллиардов долларов . Вильчек вспоминает, что цена тогда показалась высоченной – поначалу продажи «Ремикейда» шли медленно, уж таким это лекарство виделось радикально новым, и врачи не бросились его применять, – однако позднее стало понятно, что эти 4,9 миллиарда – купля по дешевке .

Фельдманн жалеет, что блокировка ФНО – еще одно британское изобретение, внедренное в Штатах. Он обращался к британским компаниям, но те не заинтересовались; рискнуло лишь харизматическое начальство «Сентокора» . Многие соперники «Сентокора» в США, включая «Эббот», «Рош» и «Иммунекс», продолжили разрабатывать другие лекарства, тоже блокирующие ФНО. Бётлер помог создать одну из возможных альтернатив – растворимую белковую версию природного рецептора этого цитокина. По сути, этот препарат действует как муляж рецептора, чтобы цитокин не связывался с настоящим рецептором иммунной клетки. Клиническая разработка лекарства Бётлера, которую вел «Иммунекс», началась через два года после «сентокоровской», но они так гнали, что уже к ноябрю 1998 года их препарат стал первым лекарством анти-ФНО – под названием «Энбрел» . Другие американские компании произвели альтернативные варианты антитела против ФНО, в том числе и полностью человеческую версию; она появилась в продаже в 2002 году . Все эти лекарства оказались очень действенными. По договоренности внутри фармацевтической промышленности и согласно постановлениям Европейской комиссии, лекарство считается блокбастером, если его продажи достигают одного миллиарда долларов, и «сентокоровское» антитело – многократный блокбастер. Британские компании по большей части проворонили этот метод лечения, а он в одном лишь 2012 году собрал 9,3 миллиардов долларов. Можно относиться к этому как к значимому или как к обыденному, однако вот что, несомненно, важно: благодаря лекарствам, блокирующим ФНО, куда меньшему числу страдающих ревматоидным артритом приходится пользоваться инвалидным креслом.

Даже если бы ревматоидный артрит оказался единственным недугом, который можно лечить блокировкой ФНО, этот метод все равно был бы блокбастером, однако его применение, как выяснилось, гораздо шире. Пресечение деятельности этого цитокина помогает остановить воспаление во многих других системах организма: в пищеварительной, например, – при болезни Крона или при колите; на коже – как при псориазе; в позвоночнике – при анкилозирующем спондилите. «Сентокоровское» антитело против ФНО применяется для лечения по крайней мере 1,8 миллиона человек .

Этот успех не дался ни легко, ни прямым путем: «Сентокору» понадобилось сделать множество мелких шажков, чтобы создать мышино-человеческое антитело, испытанное Фельдманном и Мэини и основанное на первом антителе, полученном Вильчеком. Победа состоялась благодаря воображению и тяжкому труду, но еще и благодаря цепочке совпадений, случайных событий и благоприятного стечения обстоятельства. Размышляя обо всем этом в своих мемуарах, Вильчек цитирует Э. Б. Уайта, автора детских книг «Стюарт Литтл» и «Паутина Шарлотты»: «Не надо приезжать в Нью-Йорк, если не намерен быть везучим» .

Все, кто внес непосредственный вклад в разработку лечения с помощью антител против ФНО, достойны прославления. Многие – и заслуженно – получили престижные научные награды. В 2013 году Вильчек удостоился американской Национальной медали в области технологий и инноваций от президента Барака Обамы; президент в нескольких трогательных фразах описал жизнь Вильчека. Вильчек жалел, что его родителей уже нет в живых и им этого не услышать . В 2003 году Фельдманн и Мэини получили почетную Премию Альберта Ласкера за клинические медицинские исследования, а в 2014 году – канадскую Международную премию Гайрднера. Однако те, кто занимался другими цитокинами и другими заболеваниями, тоже вели важную научную работу. В конце концов, вполне могло оказаться, что пациентам с ревматоидным артритом способна помочь блокировка другого цитокина – на самом деле нам известно, что прекращение действия IL-6 тоже помогает, – и так могло сложиться, что блокировка ФНО все же способствует преодолению сепсиса, например. Чтобы разобраться во всех вариантах, нужна целая община.

Вообще-то, в отличие от вакцинации, открытой задолго до того, как сложилось внятное понимание, как она действует, лечение антителами возникло прямиком из понимания молекул и клеток, составляющих нашу иммунную систему, а это знание добыли тысячи ученых. Мы излагаем истории отдельных людей – и, вероятно, эго подталкивает ученых к действию, – но ни один ученый не трудится сам по себе. В некотором смысле этот метод лечения удалось разработать коллективным научным устремлением понять иммунитет. Мэини особенно гордится этим – что его работа помогла показать, как пристальное молекулярное исследование в иммунологии можно применить к медицине .

* * *

У науки не бывает окончания – совершаются открытия, находятся новые методы лечения, но все ведет дальше, к чему-то еще. Разработка метода лечения с помощью антител против ФНО стала поворотной точкой: отсюда получил развитие новый подход в борьбе с болезнями – управление иммунной системой, а не прямая война с микробами посредством антибиотиков, скажем, что по-своему очень отличается от вакцинации. Следующий грандиозный замысел Фельдманна – возможности лечения многих других болезней путем блокировки цитокинов. Хотя мы пока не знаем, в какой мере астму, диабет, кашель, обычную простуду и инсульты можно лечить, воздействуя на концентрацию цитокинов, эти и многие другие недуги – потенциальные цели. Фармацевтические компании и многие научные исследовательские лаборатории занимаются этими вопросами, ставя на то, что успех блокировки ФНО – не одиночный выброс статистики, а рассвет чего-то еще более масштабного.

Надо сказать, что блокировка ФНО – не безупречное лекарство, совсем нет. С таким методом лечения есть по крайней мере три заметные не- увязки. Во-первых, блокада этой части иммунной системы неизбежно ослабляет защиту организма от инфекций . Серьезные неприятности случаются редко, но людям с латентным туберкулезом, у которых нет никаких явных признаков болезни, поскольку их иммунная система подавляет инфекцию, грозит повышение риска заболеваемости: болезнь вспыхивает, если иммунная система подорвана лекарством против ФНО .

Во-вторых, при лечении препаратами против ФНО у заметной доли пациентов улучшения не наступает: у целых четверых из десяти страдающих ревматоидным артритом самочувствие исправляется незначительно . Комбинации лекарств способны усилить отклик, но, увы, мы пока не умеем определять заранее, кому это поможет, а кому – нет. Стандартная клиническая практика – продолжать методом проб и ошибок: пациентам просто прописывают лекарства, блокирующие ФНО, а если заметных улучшений в течение трех с чем-то месяцев не происходит, их переводят на другой тип лечения анти-ФНО или вообще на что-то другое. Мэини полагает, что в определении, будет ли у пациента положительный отклик на лечение антителами или нет, важный фактор состоит в том, насколько давно началось заболевание . Если воспаление в суставах происходит долгое время, считает Мэини, воспалительные процессы, вероятно, усложняются и их труднее подавить, хотя это предположение все еще неоднозначно. Не исключено, что такова одна из причин, почему некоторые пациенты поначалу хорошо откликаются на лечение антителами, но со временем лекарство перестает действовать . Третья незадача состоит в том, что блокировка ФНО – действенный способ облегчить, но не устранить болезнь . Поиск целительного средства продолжается.

У исследований Фельдманна и Мэини были и далеко идущие последствия для примененного ими типа лекарств – антител. В то время потенциал антител как лекарственных препаратов широко не признавали – потому что они были и остаются дорогими в производстве. Гибридомы В-клетки, синтезирующие антитела, нужно выращивать в бульоне, содержащем примерно пятьдесят различных компонентов. Даже в оптимальных условиях, при правильном помешивании в биореакторе, каждая клетка производит мизерное количество антител, а их потом нужно обрабатывать до определенного стандарта чистоты и лишь тогда безопасно применять как лекарство. Несколько компаний, в том числе «Сентокор», опирались на то, что антитела заработают им денег, но даже эти компании полагали, что, скорее всего, им куда легче удастся получить официальное разрешение на использование препарата для диагностических анализов крови, чем для настоящего лечебного применения. Первый продукт «Сентокора» на основе антител – препарат для анализа крови на вирус гепатита В, например . Терапевтический и коммерческий успех антител против ФНО показал истинные масштабы потенциала этого вида лекарств.

Антитела против ФНО – не первые одобренные препараты этого типа; первым стало антитело, продаваемое под маркой «Ортоклон», его одобрили в 1985 году, а разработали для связывания белых кровяных телец Т-клеток и их устранения или деактивации. Была надежда, что это антитело способно остановить иммунный отклик у пациентов при трансплантации, который может привести к отторжению пересаженного органа. Это антитело одобрили к применению при пересадке почек, сердца и печени, но ныне он не используется. Препарат не сработал как следует, а побочные эффекты оказались серьезными: у некоторых людей развились осложнения, угрожающие жизни, скорее всего – из-за того, что это лечение иногда подталкивает Т-клетки обильно выделять цитокины. С тех пор, как Милстайн и Кёлер узнали, как производить антитела по заказу, казалось, что у антител должно быть место в медицине . На практике же понадобилось ждать почти два десятилетия, пока разработают препарат анти-ФНО, – это устремление было подобно погоне за радугой.

Одно из самых важных антител, полученных в последствии, – ритуксимаб. Это антитело не блокирует цитокин, а напрямую воздействует на иммунные клетки – особенно на В-клетки. Оно сцепляется с белковой молекулой на поверхности В-клетки, и эта клетка разрушается одним из трех способов. Первый: антитело способно заставить В-клетку саморазрушиться. Миллиарды наших клеток погибают ежедневно, обеспечивая тем самым здоровый круговорот клеток в организме; ритуксимаб попросту запускает тот же механизм клеточной смерти. Второй способ: антитело уничтожает В-клетку, прицепляясь передним концом к ней самой, а вторым привлекая факторы крови, убивающие В-клетку. Или же задний конец антитела опознается клетками – естественными киллерами, они облепляют В-клетку и уничтожают ее. Оба эти процесса – тоже часть нашей природной иммунной защиты: именно так антитела обычно прицепляются к микробам или зараженным клеткам, ко всему чужеродному, что нужно атаковать. Ритуксимаб, попросту говоря, делает так, что иммунная система распознает В-клетку как нечто подлежащее уничтожению.

Из-за уничтожения В-клеток, происходящего благодаря этому антителу, ослабевает воспаление в суставах, а потому ритуксимаб прописывают как альтернативное лекарство тем пациентам с ревматоидным артритом, кому не помогло лечение антителами против ФНО . Однако ритуксимаб сперва одобрили не для помощи людям с ревматоидным артритом, а как лекарство от рака – в 1997 году. С тех пор его применили к более чем 750 000 раковых пациентов. На первый взгляд, кажется маловероятным, что препарат от рака способен помочь от ревматоидного артрита: у этих болезней мало общего. Но антитело, убивающее В-клетки, полезно для некоторых типов рака – хронической лимфоцитной лейкемии или неходжкинской лимфомы, – при которых именно В-клетки разбушевались и стали злокачественными. Более того, это антитело настолько важно, что значится в международном списке ключевых лекарств, составленном Всемирной организацией здравоохранения; в этом списке каждое лекарство присутствует из-за своего «выдающегося потенциала в здравоохранении» .

Накопление подробностей о том, как именно действуют антитела, привело к усовершенствованию их устройства: например, их можно производить так, чтобы в их структуре появлялись слегка разные составляющие, благодаря которым антитело действеннее провоцирует атаку клеток-киллеров. Подробное знание привело и к открытию, что у некоторых людей есть генетическая вариация, из-за которой их клетки-киллеры менее действенно убивают клетки, покрытые антителом. Есть данные, что у пациентов с лимфомой эта генетическая вариация соотносится с меньшими успехами в лечении посредством ритуксимаба (но это предмет разногласий, поскольку в одних исследованиях такие результаты есть, а в других нет) .

Не все антитела, сцепляющиеся с В-клетками, в равной мере действенно приводят к их смерти, а потому важная новая задача исследований – разобраться, почему ритуксимаб настолько действен. У нас в лаборатории мы применяем первоклассные лазерные микроскопы – каждый по полмиллиона фунтов ценой, – чтобы делать видеозаписи процесса связывания ритуксимаба с раковой клеткой, после чего на нее нападают иммунные клетки . Мы обнаружили, что ритуксимаб не покрывает раковую клетку равномерно, а обычно скапливается на одной ее стороне, привлекая кое-какие белки в ту область, где собрались антитела, и направляя другие белки к противоположному концу клетки. По сути, это антитело создает у более-менее сферической раковой клетки перед и зад, или, выражаясь более научно, поляризует ее. Мы выяснили, что с такой поляризацией раковые клетки убить легче, почему – пока неизвестно.

Просто наблюдая за происходящим в микроскоп, можно сделать вывод, что лекарственная эффективность ритуксимаба отчасти связана с его способностью менять структуру раковой клетки – делать ее особенно уязвимой для иммунных клеток. Из этого следует, что при создании новых лекарств на основе антител, нацеленных на уничтожение тех или иных клеток, полезно оценивать не только те антитела, которые липнут к клеткам подходящей разновидности, но и те, что вызывают полезные изменения в структуре клетки-мишени. Впрочем, это передний край нашей нынешней науки – вообще-то, скорее гипотеза, нежели установленный факт, – и трудно с уверенностью предполагать, насколько это значимо, потому что мы можем лишь наблюдать за этой деятельностью в лабораторной посуде. Увы, невозможно посмотреть, происходят ли эти же события внутри пациентов. Как ни крути, именно это и утверждал Фельдманн с самого начала: нам необходимо знать, что творится в организме, где в деле вся система целиком, а не выборочные клетки в лабораторной чашке. Линза, применяемая в микроскопе или телескопе, открыла нам всевозможные новые миры – в космосе, в прудах, внутри нас самих. Новые технологии, позволяющие нам видеть все глубже – особенно то, что мы видим внутри человеческого организма, – еще долго будут играть все более значимую роль в медицинских исследованиях.

Успехи применения антитела против ФНО и ритуксимаба породили моду на поиски новых лекарств на основе антител, но к 2006 году импульс угас. Скандал разразился после клинических испытаний лекарства на основе антител – TGN1412: эти испытания привели к ужасному результату. В тех испытаниях, инициированных маленькой компанией, быстро ставшей неплатежеспособной, применялось антитело, разработанное для активации Т-клетки без привычного участия дендритных клеток – «пожарной тревоги», обнаруженной Стайнманом, благодаря которой засекается опасность. Экспериментаторы опирались на соображение, что так Т-клетки деятельнее возьмутся расправляться с раковыми клетками.

У животных это лекарство не наделало никаких неприятностей, и его решили попробовать на людях – к счастью, в малых дозах. Все шесть пациентов, которым ввели лекарство, пережили отказ сердца, печени и почек, а также «многие месяцы ада» – так выразился в интервью Би-би-си один из пострадавших . Как мы уже выяснили, люди откликаются на лекарства зачастую не так, как мыши. У пациентов это лекарство активировало Т-клетки так сильно, что они принялись нападать на здоровые клетки и ткани тела. Чрезмерно деятельные иммунные клетки к тому же высвободили цитокины в таких количествах, что они стали ядовитыми для организма. То, что произошло с теми пациентами, подобно симптомам при сепсисе – чрезмерный отклик иммунной системы, вызванный острой бактериальной инфекцией. У всех пациентов открылся жар, у одного – воспаление легких, циркуляция крови нарушилась, пальцы на руках и ногах почернели. Хорошо, что никто не умер, но само клиническое испытание – как есть трагедия.

Многие ученые сознаются, что понимают – задним числом, конечно, – что включение рьяного иммунного ответа в обход природных проверок и равновесий организма – почти наверняка скверная мысль. Впрочем, официальное расследование обнаружило, что все неприятности случились из-за «не предсказанного биологического воздействия препарата на людей» . Была та катастрофа предсказуемой или нет, скандал получился громадным, и из-за него произошли крупные перемены в том, как теперь одобряют испытания на людях. Например, группе пациентов ни в коем случае нельзя давать новое лекарство одновременно: интервалы позволяют проявиться побочным эффектам. В тогдашнем случае у пациентов развился воспалительный отклик, а его можно было засечь в первые же полтора часа . Даже такой краткий промежуток времени позволил бы избавить остальных пациентов от пережитых страданий. Впрочем, важный, пусть и чересчур яркий, урок для науки таков: вмешательство в иммунную систему человека подобно возне с атомной энергией – потенциал велик, зато ошибка может обернуться катастрофой.

Открытие лечения посредством антител против ФНО в итоге все же показало нам, что подробное знание об иммунитете стоит затраченных усилий – не только потому, что открывает нам тайную красоту того, как работает человеческий организм, но и потому, что в этой сфере науки лежат пути к новым лекарствам. И все же дорога к каждому новому препарату – не скоростная магистраль: это узкий проулок, никак не обозначенный спутниковой навигацией, и на нем полно тупиков. Быстрая езда небезопасна. Нам предстоит большая работа с картами иммунной системы, и тогда мы поймем, как и почему ее активность меняется, разберемся с границами, в которых она действует безвредно, и, что самое главное, как она связана с другими системами тела – и вот на это мы далее направим свое внимание.