Поскольку вирус гриппа постоянно мутирует, иммунная система, реагируя на него, подвержена влиянию первородного антигенного греха (подробнее этот эффект описан в главе про коклюш). Встречая новый штамм вируса, иммунная система вырабатывает больше антител к предыдущему штамму, чем к новому, что приводит к обострению болезни {33}.

Согласно исследованию 2011 года, эффективность вакцины не снижается монотонно с увеличением антигенного расстояния между вакцинным и циркулирующим штаммом. Минимальная эффективность вакцины приходится на некоторое промежуточное расстояние между штаммами. Поскольку эффективность вакцины на этом промежуточном антигенном расстоянии между вакцинным и циркулирующим штаммами ниже эффективности на большем антигенном расстоянии, первородный антигенный грех может привести к тому, что привитые станут более восприимчивы к вирусу, чем непривитые {34}. Этот феномен, возможно, объясняет, почему в те годы, когда вакцинный штамм не угадали, вакцина не просто бесполезна, а, наоборот, лишь усугубляет течение болезни {19}. Вакцинный штамм угадывают реже чем в 50 % случаев.

В исследовании 2008 года сообщается, что вакцинация может значительно влиять на мутацию вируса и ускорять его эволюцию, если она (вакцинация) обеспечивает частичный или несовершенный иммунитет. Это было продемонстрировано на цыплятах. У привитых от гриппа наблюдалось в 2 раза больше мутаций вируса, чем у непривитых цыплят. Авторы заключают, что в сезоны с высоким прививочным охватом следует ожидать мутирующие штаммы вируса {35}.