Как вы уже знаете из этой главы, в последнее время ученые достигли значительных успехов в разрешении многочисленных загадок такой обманчиво простой клеточной мембраны. Но в общих чертах функции ее были известны еще много лет назад. Собственно говоря, именно в 1985 г. я впервые осознал, какие далеко идущие последствия может иметь изучение работы мембраны. Озарение, которое на меня тогда снизошло, чем-то напоминало поведение пересыщенных растворов. Внешне эти растворы выглядят как обычная вода, но в них так много растворенного вещества, что лишь еще одна его крупинка порождает бурную реакцию, в результате которой все растворенное вещество выпадает в виде огромного кристалла.

В 1985 г. я жил в съемном доме на просоленном карибском острове Гренада и преподавал в другой «оффшорной» медицинской школе. Было два часа ночи, и я сидел, перелопачивая свои многолетние записи по биологии, химии и физике клеточной мембраны, освежая в памяти механику мембраны и стараясь понять ее работу как системы обработки информации. И вот тут-то я и пережил момент озарения, который превратил меня… нет, не в кристалл, но в биолога, который поверил в первенство мембраны и потому не имел более морального права растрачивать жизнь попусту.

В тот ранний утренний час я коренным образом пересмотрел свои представления о структурной организации клеточной мембраны. Я как будто в первый раз посмотрел на выстроившиеся в ряд, словно солдаты на параде, фосфолипидные молекулы. Структуру, молекулы которой организованы регулярным, повторяющимся образом, принято называть кристаллом. Существует два основных типа кристаллов. Те, что знакомы большинству людей, представляют собой твердые, неподатливые минералы – к ним относятся алмазы, рубины и даже обычная соль. Кристаллы же второго типа, несмотря на то что их молекулы соединены в регулярную структуру, имеют более текучую консистенцию. Хорошо знакомым примером использования жидких кристаллов может служить индикатор электронных часов и экран ноутбука.

Чтобы лучше разобраться в том, что представляют собой жидкие кристаллы, вернемся к нашему сравнению с солдатами на параде. Когда марширующие солдаты поворачивают за угол, они сохраняют общий строй, хотя каждый из них движется индивидуально. Они ведут себя подобно текущей жидкости, но не утрачивают при этом своей кристаллической организации. Фосфолипидные молекулы клеточной мембраны ведут себя схожим образом. Их подвижная кристаллическая организация позволяет мембране динамически менять форму, сохраняя при этом свою целостность. Это – необходимое свойство гибкого мембранного барьера. В качестве определения я записал: «Мембрана – это жидкий кристалл».

После этого я задумался над тем обстоятельством, что мембрана, состоящая из одних только фосфолипидов, представляла бы собой аналог хлеба с маслом – без оливок. В описанном выше опыте подкрашенная жидкость в этом случае не смогла бы проникнуть сквозь «масляный» (липидный) барьер. Такой бутерброд из хлеба и масла не мог бы ничего проводить. Но если в игру вступают «оливки» – ИМБ, мембрана становится проводящей для одних веществ и непроводящей для других. Поэтому я продолжил свое описание мембраны следующим утверждением: «Мембрана – это полупроводник».

Наконец, я решил включить в свое описание две наиболее распространенные разновидности ИМБ. Таковыми являются рецепторы и класс эффекторов, называемых каналами, – именно эти белки позволяют клетке выполнять важнейшую функцию пропуска внутрь питательных веществ и выпуска наружу шлаков. Я уже готов был написать, что мембрана содержит «рецепторы и каналы», но тут до меня дошло, что рецепторы в данном случае – это, по существу, вентили. Соответственно, я закончил свое описание фразой: «Мембрана содержит вентили и каналы».

Я откинулся на спинку кресла и перечитал получившееся описание: «Мембрана – это жидкокристаллический полупроводник, содержащий вентили и каналы». Эта фраза меня словно ударила: я совершенно определенно уже слышал или читал что-то подобное – вот только не мог вспомнить, где именно. Но в одном был абсолютно уверен: речь там шла не о биологии.

И тут мой взгляд упал на угол письменного стола, где стоял новенький симпатичный «Макинтош» – мой первый персональный компьютер. Рядом с ним лежала ярко-красная книжка, а заголовок на ее обложке гласил: «Как работает ваш компьютер». Это было купленное мною на днях справочное руководство для пользователей. Схватив книгу, я пробежал глазами введение и почти сразу наткнулся на определение: «Микрочип – это полупроводниковый кристалл с электрическими вентилями и каналами».

В первые пару секунд я только молча сидел, огорошенный таким совпадением. Еще несколько секунд я лихорадочно сопоставлял и противопоставлял биологические мембраны и кремниевые полупроводники. Но настоящий шок испытал, когда понял, что сходство определений компьютерного чипа и клеточной мембраны не случайно. Мембрана в самом деле гомологична кремниевой микросхеме – т. е. представляет собой ее структурный и функциональный эквивалент!

Двенадцать лет спустя австралийский коллектив исследователей, возглавляемый Б. А. Корнеллом, опубликовал в журнале Nature статью, которая подтвердила мою гипотезу о гомологичности клеточной мембраны и компьютерного чипа. Исследователи выделили клеточную мембрану и присоединили к ней снизу кусочек золотой фольги. Затем они заполнили пространство между мембраной и фольгой раствором электролита. При стимуляции соответствующим электрическим сигналом каналы открывались и позволяли электролиту пройти сквозь мембрану. Что же до фольги, то она играла роль датчика, благодаря которому электрическая активность каналов могла быть измерена и отображена в виде цифровых показаний датчика. Это устройство показало, что клеточная мембрана не только выглядит как электронный чип, но и функционирует подобно ему. Корнеллу и его коллегам удалось превратить биологическую клеточную мембрану в электронное устройство с цифровой индикацией.

«Ну и что с того?» – спросите вы. Гомологичность клеточной мембраны и компьютерного чипа означает, что сравнение живой клетки и персонального компьютера не только правомерно, но и способно помочь нам лучше разобраться в том, как работает клетка. И первая сногсшибательная мысль, на которую наводит такое упражнение, состоит в том, что клетки программируемы подобно компьютерам. Из этой мысли тут же следует и другая – что программист в обоих случаях находится снаружи. Биологическое поведение и генная активность динамически связаны с информацией, поступающей в клетку из окружающей среды.

Суть в следующем: клетка является «программируемым чипом», поведение и генетическая активность которого управляется главным образом сигналами из окружающей среды, а не генами.

Полученное мной биологическое образование было столь же «ядроцентристским», как было геоцентристским астрономическое образование Коперника, так что мне потребовалось определенное усилие для осознания того факта, что ядро с его генами не задает программу для клетки. Данные из внешней среды вводятся в клеточный компьютер через посредство мембранных рецепторов – клеточной «клавиатуры». Рецепторы приводят в действие мембранные белки-эффекторы, играющие роль «центрального процессора» клетки. В свою очередь, этот «центральный процессор» преобразует информацию, поступающую из окружающей среды, в бинарный код, используемый оперативной системой компьютера. Рецепторно-эффекторные белковые комплексы представляют собой функциональное дополнение процессора компьютера. Входящая экологическая информация передается от рецептора к белку-эффектору, который преобразует входящий сигнал на поведенческий язык биологии.

В те ранние утренние часы я понял, что хотя биологическая мысль по-прежнему находится под властью генетического детерминизма, наиболее передовые исследования в области клеточной биологии, раскрывающие одну за другой секреты волшебницы-мембраны, наводят совсем на другие мысли.

В этот судьбоносный миг меня поразил приступ отчаяния, что рядом не было никого, с кем можно было бы разделить свой восторг. В моем доме не было даже телефона. Но я все же был преподавателем медицинской школы – и подумал, что даже в это время в библиотеке отыщется кто-нибудь из студентов. Поспешно набросив на себя, что подвернулось под руку, я побежал в сторону школы, чтобы рассказать кому-нибудь – ну хоть кому-нибудь! – о своем великолепном озарении.

Когда я, запыхавшись, с широко раскрытыми глазами вбежал в помещение библиотеки, то явно представлял собой живое воплощение пресловутого «рассеянного профессора». Остановив взгляд на одном из своих первокурсников-медиков, я подбежал к нему и провозгласил: «Только послушай, что сейчас скажу! Это что-то невероятное!» Где-то в дальних закоулках памяти у меня отложилось, как этот парень отшатнулся от меня – сумасшедшего ученого, ни с того ни с сего нарушившего покой полусонной библиотеки. Я тут же принялся изливать на него свое новое понимание клетки, пользуясь обычным для клеточного биолога жаргоном, изобилующим мудреными многосложными словами. Закончив свои объяснения, я умолк, ожидая то ли поздравлений, то ли криков «браво»… Но ничего подобного не услышал. Мой студент теперь сам сидел с широко раскрытыми глазами. «С вами все в порядке, доктор Липтон?» – только и смог он выговорить.

Я был раздавлен. Этот студент не понял ни одного слова из моей речи. Уже задним числом я догадался, что студент первого семестра и не мог разобраться, о чем я говорил с таким пафосом – у него для этого просто не было достаточной подготовки. И все-таки меня охватило отчаяние. В моих руках был ключ к тайне жизни, а рядом не было никого, кто мог бы меня понять! Вынужден признать, что и у большинства своих коллег, вполне поднаторевших в зубодробительной терминологии, я не имел особого успеха. Вот вам и волшебница мембрана.

В течение последующих лет я постепенно научился излагать свои идеи о волшебнице мембране так, чтобы их могли воспринять не только студенты-первокурсники, но и совершенно непосвященные люди. И продолжал подкреплять их новыми исследованиями. Благодаря этому я заполучил довольно-таки большое количество вполне благодарных слушателей – как среди медиков, так и среди непрофессионалов. Мне попадались даже слушатели, восприимчивые к тем идеям духовного характера, которые влекло за собой мое давнишнее озарение. В самом деле, переход к «мембраноцентричной» биологии – это было великолепно, но сам по себе он не мог бы заставить меня с криками нестись в библиотеку. Та карибская ночь не только преобразила меня как биолога. Она превратила меня из ученого-агностика в законченного мистика, убежденного в том, что вечная жизнь не ограничивается рамками тела.

О духовной части моей истории я расскажу в эпилоге, а пока хочу еще раз повторить те преподносимые волшебницей мембраной уроки, благодаря которым наша жизнь оказывается не следствием случайно выпавшей при рождении комбинации генетических игральных костей, а чем-то подвластным нашей собственной воле. Мы управляем своей биологией точно так же, как я управляю работой программы-редактора, в которой пишу эти строки. Мы имеем возможность редактировать данные, вводимые в наш биокомпьютер столь же сознательно, как выбирать печатаемые на экране слова. Как только мы поймем, как ИМБ управляют биологией, мы из беспомощных жертв генов станем хозяевами собственной судьбы.

Нельзя сказать, что ведущие ученые прониклись моей идеей трактовки мембраны, или наперебой стали озвучивать мое сообщение, что ИМБ делает нас хозяевами своей судьбы. Однако сейчас проводится масса исследований, в полной мере поддерживающих тот факт, что взаимодействие мембраны с внешней средой формирует биологические процессы.

Например, изучение потенциала клеточной мембраны, о котором говорилось выше, открыло для биологов-эволюционистов новые способы мышления, ведь ранее они изучали лишь роль сигналов молекул (гормонов, нейротрансмиттеров и других химических агентов) в управлении проектирования и создания частей тела. В 2011 г. группа биолога Майкла Левина из Центра регенеративной биологии и биологии развития в Университете Тафтса изменила биоэлектрическое напряжение в мембранах клеток головастиков. Удивительно, что в результате смены мембранного потенциала в клетках от спины до хвоста головастиков, полностью сформированные глаза выросли на спинах и на хвостах, а совсем не там, где они обычно растут. По мне, это впечатляющее доказательство свойств волшебницы мембраны!

Ключом к успеху исследования этой команды стало их открытие, что в период развития эмбриона головастика мембранный потенциал клеток, отвечающий за образование глазных капелек, составляет примерно от –70 до –20 милливольт. Благодаря вводу в мембраны клеток спины и хвоста головастиков ионно-кальциевых белковых каналов с регулируемым напряжением, группа Левина в своей лаборатории индуцировала в той же капельке напряжение –20 милливольт, вызвавшее рост глаза целиком. Исследование это поразительно потому, что оно дает возможность исправить врожденные дефекты и обновлять поврежденные человеческие органы. Оно также подчеркивает тот факт, что мембрана управляет поведением клетки не через химические, а «электрические» (подробнее в следующей главе!) сигналы извне. «Помимо прикладного использования новой глазной техники в регенеративной медицине, это еще и первый шаг к взламыванию биоэлектрического кода», – заявил Левин.

Исследования мембраны также способствовали восстановлению репутации холестерина, долгое время порицаемого как виновника таких современных заболеваний, как сердечные расстройства, сердечные приступы и инсульт. Высокий уровень холестерина, наряду с другими факторами, присутствует у 35 % больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Холестерин также скапливается в местах поврежденных сосудов, где клетки эндотелия – внутренней облицовки кровеносных сосудов – покрыты капельками этого вещества. Однако я предлагаю более детальный взгляд на холестерин, который упускают из виду, поспешно его демонизируя. Холестерин – это липидная молекула, жизненно важная для нашего повседневного выживания. Например, он предшествует синтезу важных стероидных молекул, среди которых соли желчных кислот, используемые в пищеварении, регуляторных стероидных гормонов эстрогена и кортизола, а также витамина D.

Холестерин, если быть ближе к теме этой главы, является важным компонентом мембраны, чьи функции обеспечивают выживание 50 триллионов клеток, что немаловажно и для нашего выживания. Он помогает мембране поддерживать очень важное сбалансированное действие: мембрана должна быть достаточно жесткой, чтобы физически сопротивляться напряжению заключенной в ней цитоплазмы, но в то же время достаточно эластичной, чтобы обеспечить гибкость, нужную для движения клеток.

Подвижность мембраны также очень важна при управлении функцией «мозга» клетки, поскольку она сказывается на способности к чтению и реагированию на информацию из окружающей среды. Для своего нормального функционирования ИМБ, в виде молекул рецептора и эффектора, должны взаимодействовать между собой, свободно циркулируя во внутренней части мембраны – ее маслолюбивого и гидрофобного ядра. Именно вязкость липидного ядра мембраны отвечает за способность белка свободно перемещаться. Если бы мембрана состояла только из фосфолипидных молекул, она была бы довольно подвижной, что повышало бы мобильность ИМБ, но при этом она была бы недостаточно жесткой, чтобы выдержать давление заключенной внутри цитоплазмы.

Молекула холестерина более жесткая, чем молекулы фосфолипидов. Поэтому при вводе холестерина в мембрану он обездвиживает окружающие фосфолипидные молекулы, создавая дополнительную жесткость, усиливающую мембрану, и препятствует притоку небольших ионов и молекул в клетку. Введенный холестерин, кроме того, создает дополнительное пространство между молекулами фосфолипидов – такое пространство удерживает их от «гелеобразования», при котором молекулы фосфолипидов из жидко-маслоподобного состояния перешли бы в твердо-маслоподобное. Таким образом, помимо функции усиления мембраны, холестерин действует как анти фриз, обеспечивая белкам и липидам более свободное перемещение.

Как ни странно, молекулы жесткого холестерина мембраны также могут ограничивать движения ИМБ. При соединении кластеров молекул холестерина с классом липидов, называемым сфинголипидами, они формируют структурно жесткие «рафты» (от англ. «затор»), ограничивающие движение попавших в ловушку ИМБ. Такое препятствие движению ИБМ – еще один пример объединения ради общего блага. Рафты играют роль «загонов», где кластеры ИМБ собираются в группы для совместной работы по контролю особых клеточных функций. Холестериновые рафты – клеточный эквивалент краткосрочной памяти, так как содержащиеся в них ИМБ представляют собой информацию о различном поведении клетки.

Такие жизненно важные функции говорят в пользу того, что холестерин нужно рассматривать не как страшного и опасного злодея, но как простого пехотинца, выполняющего свой долг по команде сверху. Лично я никогда не склонялся к тому, чтобы считать холестерин причиной сердечных заболеваний. При переходе от непринужденной жизни лектора на Карибах к куда более нервозной жизни ученого в исследовательской машине Стэнфорда, я проработал некоторое время в лаборатории Университета штата Пенсильвания. Я в шутку называл ее полустанком, а руководил им талантливый ученый Теодор М. Холлис, с которым я познакомился, когда он приехал на остров читать лекции в медицинской школе.

Когда я навестил его в лаборатории, Тед показал мне образцы крови особой породы крыс, используемой им для изучения атеросклероза у людей – при котором артерии уплотняются и сужаются, что делает его самым распространенным смертельным заболеванием в Соединенных Штатах. В организме этих животных было столько холестерина, что кровь их сделалась молочно-белой. Несмотря на явно токсичный уровень холестерина, у этих крыс не формировались эндотелиальные клеточные бляшки, что типично для атеросклеротических кровеносных сосудов. Секрет состоял в том… что помимо холестерина, Тед добавлял также безрецептурное антигистаминное лекарство (то самое, к которому вынуждены регулярно обращаться аллергики). Антигистамины ставили под сомнение явную роль холестерина в формировании атеросклерозных бляшек, поэтому работа Теда доказывала, что одно только присутствие холестерина не приводило к нарушениям функций кровеносных сосудов.

Поскольку антигистамины защитили крыс, то исследования Теда указывали на другого виновника – гистамин. (Примечание: хотя мой друг Тед и провел удивительное исследование на крысах, я не сторонник того, чтобы люди пичкали себя антигистаминами! Сейчас можно делать лишь предварительные выводы, и слишком часто биомедицина спешит с выпуском препарата, до конца не понимая его побочные эффекты.) Гистамин – гормон, связанный со стрессом, он подготавливает тело к борьбе с ожидаемыми травмами и воспалениями, когда воспринимаемый стрессовый фактор активирует реакцию «бей или беги». Спустя десятилетия роль гистамина в стимулировании атеросклероза была доказана. В недавнем исследовании на мышах гены, отвечающие за синтез гистамина, были выключены «экспериментальным методом». Такие генетически измененные мыши, неспособные вырабатывать гистамин, сопротивлялись влиянию стрессовых факторов, приводивших к воспалению и атеросклерозу у контрольных животных. Причем защитные эффекты, наблюдаемые у мышей без гистаминов, не зависели от уровня холестерина в сыворотке. Полученные при исследованиях на животных результаты подчеркивают роль, которую играют хронический стресс и выработка гистамина в начальной стадии и при обострении атеросклероза, а также при развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Вопреки расхожему мнению, что холестерин является виновником сердечных заболеваний, патология сердечно-сосудистой системы в основном может быть вызвана стрессовыми факторами окружающей среды, а не биохимическими дисфункциями.

Хотя данное исследование оспаривает стремление медицинского истеблишмента к осуждению холестерина, нужно понимать, что оно подпитывается интересами фармацевтики. Поэтому фармкомпании придумали очередную волшебную пулю – в этот раз статины. Эти вещества относятся к классу препаратов, используемых для понижения уровня холестерина в крови за счет ингибирования фермента печени, вырабатывающего 70 % холестерина в организме. Препараты на основе статинов изначально предназначались для больных с высоким риском сердечной недостаточности, но их продавцы выдвинули идею, что статины сгодятся и для профилактики и помогут снизить риск развития сердечных заболеваний.

Исследование под названием JUPITER, на которое часто ссылаются в кампании по продвижению статинов, показало, что в группе плацебо было шестьдесят восемь сердечных приступов и только тридцать один сердечный приступ в группе, принимавшей статины. Отсюда делают впечатляющие выводы: благодаря статинам возможные риски снизились на 58 %. Основываясь на этом, ученые высказались об эффективности статинов для профилактики сердечных приступов.

На первый взгляд это весьма впечатляющая статистика, однако вывод – не что иное, как манипуляция. Имелись две группы для экспериментального и контрольного исследований, каждая состояла из 8901 пациента. В реальных условиях риск сердечного приступа сравнивался с крайне низким показателем 0,76 % (68 из 8901) в контрольной группе. А в группе с применением статинов было 0,35 % (31 из 8901). Статистически защитный эффект статинов по сравнению со всей контрольной группой составил 0,41 % – снижение реального риска составило меньше половины процента. То есть на каждые 300 человек, принимающих дорогие статиновые таблетки, приходится лишь одна спасенная жизнь. Последующие исследования показали, что предполагаемые профилактические эффекты с понижением уровня холестерина были значительно преувеличены. Добавлю, что производитель таблеток на основе статина AstraZeneca, используемых в исследовании, и был спонсором дискредитированной сейчас программы JUPITER.

Применение статинов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний вызвало рост продаж статиновых препаратов, однако не повлияло на ход войны с этими заболеваниями. На самом деле затраты на лечение возросли при довольно незначительных результатах. Хотя в одном только 2013 г. статинов в США было продано на 29 миллиардов долларов – борьба с холестерином едва ли повлияла на сердечно-сосудистые заболевания. В лучшем случае, статиновые препараты снизили реальный риск сердечных приступов примерно на 0,3 %, в то время как побочный эффект применения таких лекарств составил от 15 до 40 %. Недавние независимые исследования показали, что использование статинов для профилактики сердечных приступов и смертности имеет минимальный эффект, если имеет вообще.

Статиновый подход к лечению сердечных заболеваний является очередной дорогостоящей войной с весьма неутешительными прогнозами. Пока что мы не нашли «оружия» против массового разрушения сердец. Вместо того чтобы продолжать его поиски, пришло время (в действительности об этом следовало задуматься еще вчера) пересмотреть выводы о том, что холестерин виновен в проблемах сердечно-сосудистой системы. Нам необходимо переключить внимание на стрессовые факторы окружающей среды, а не считать главной причиной генетические и биохимические расстройства.

Первопричины 90 % сердечно-сосудистых заболеваний не в органической дисфункции механизмов клетки – скорее всего, они связаны с поведенческой реакцией, которую вызывают в нашей крови сигналы из окружающей среды. Чтобы поддерживать жизнь и координировать функцию 50 триллионов клеток, наш мозг выделяет гормоны крови, стрессовые и воспалительные агенты. Понимание этого возвращает нас к истории волшебницы мембраны, потому что клеточная мембрана представляет собой информационный процессор, который служит интерфейсом между биологией и тем, как наш мозг воспринимает окружающую среду. Более полное понимание жизненно важной роли холестерина при обработке информации мембраной делает очевидным, что нарушение метаболизма холестерина статиновыми лекарствами – равносильно грубому вмешательству в сложный и не до конца изученный механизм.

До недавнего времени заболевание воспринималось как следствие распада биохимических механизмов клетки, а сегодня огромное число болезней считается результатом неправильного образа жизни. Если биомедицина в полной мере осознает, что мембрана – поистине волшебный мозг, то из области генетических/биохимических дисфункций мы переключимся на то, как при помощи смены восприятий/убеждений (подробнее в следующих главах) защитить себя от сердечных и наверняка всех других заболеваний.