Митохондриальный сахарный диабет

Митохондриальный сахарный диабет чаще всего проявляется на третьем-пятом десятилетиях жизни. Он вызывается точечной мутацией в мтДНК и, соответственно, передается по материнской линии (любопытно, что зачастую он сопровождается потерей слуха, особенно в плане восприятия высоких тонов). При этом варианте диабета, как и при диабете I типа, проблема заключается в нарушении секреции инсулина, а не в резистентности к нему (то есть речь идет о митохондриальной дисфункции бета-клеток поджелудочной железы).

Чем же митохондриальный диабет отличается от диабета I типа? В первом случае речь идет о генетической мутации, тогда как во втором патология возникает в результате атаки иммунной системы на клетки – производители инсулина.

Наиболее распространенная мутация, вызывающая митохондриальный диабет, связана с нарушением кодирования транспортной РНК. Это нарушение приводит к проблемам с синтезом митохондриальных белков и к прекращению нормальной работы самих митохондрий. Несмотря на редкость этого заболевания, его симптомы всегда будут напоминать диабет II типа, а патология – диабет I типа. Следует максимально дифференциально диагностировать его для адекватного лечения.

Индуцированные приемом лекарств повреждения митохондрий и соответствующие болезни

Активное развитие фармацевтической медицины при всей прогрессивности этого процесса тем не менее сопровождается ростом нарушений здоровья, связанных с митохондриальными дисфункциями, а митохондриальные дисфункции все чаще встречаются в этиологии токсических осложнений, вызываемых лекарственными препаратами. Несмотря на это, Министерства здравоохранения США и Канады, а также другие регулирующие организации, ответственные за сертификацию лекарственных препаратов, не тестируют лекарства на митохондриальную токсичность. А ведь те или иные лекарства способны повреждать митохондрии как напрямую, так и опосредованно (табл. 2.1). Среди прямых вредоносных эффектов находятся: подавление кодирования комплексов ЭТЦ (13 ключевых субъединиц комплексов дыхательной цепи) в митохондриальной ДНК, повреждение этих компонентов иными способами, а также ингибирование ферментов, необходимых для каждого из этапов гликолиза и бета-окисления. Опосредованный же медикаментозный ущерб митохондриям наносится посредством образования свободных радикалов; уменьшения количества эндогенных антиоксидантов, таких как супероксиддисмутаза и глутатион, и лишения организма питательных веществ, необходимых для синтеза или нормального функционирования комплексов ЭТЦ или митохондриальных ферментов.

Повреждение митохондрий может объяснить побочные эффекты многих лекарств. Впервые эффект нарушения работы митохондрий был зафиксирован в отношении барбитуратов (группы препаратов, используемых как седативные, то есть успокаивающие средства), которые подавляют комплекс I. Аналогичный механизм запускается у животных при использовании туботоксина (инсектицида, применяемого против широкого спектра вредителей зерновых и овощных культур, льна-долгунца, люцерны, кенафе и других) для защиты урожая от вредителей. Сам по себе этот пестицид приносит пользу, однако, попадая в организм животных, он вызывает у них болезнь Паркинсона. Другие лекарства (например, аспирин и вальпроевая кислота) могут подавлять кофермент А; ингибировать биосинтез кофермента Q10 (этим грешат статины – класс гиполипидемических препаратов); ослаблять антиоксидантную защиту (свойство парацетамола); лишать силы ферменты бета-окисления жирных кислот в митохондриях (тетрациклин, некоторые виды противовоспалительных средств), а также одновременно нарушать процессы бета-окисления и окислительного фосфорилирования (амиодарон). Есть лекарства, которые вызывают помехи в транскрипции или репликации мтДНК. В некоторых случаях острый дефицит энергии, обусловленный дисфункцией митохондрий, приводит к печеночной недостаточности, коме и даже смерти.

Таблица 2.1. Лекарственные средства с экспериментально доказанным побочным эффектом в виде повреждения митохондрий

Митохондриальная дисфункция вызывается и многими психотропными препаратами, включая антидепрессанты, нейролептики, средства против деменции, противосудорожные средства, нормотимики (средства коррекции настроения, такие как соль лития) и лекарства, применяемые при болезни Паркинсона.

Побочные эффекты, возникающие при использовании антиретровирусных препаратов при лечении СПИДа, обусловлены ингибицией фермента, отвечающего за репликацию мтДНК. Помимо дефицита мтДНК подавление этого фермента приводит к дефициту 13 критически важных субъединиц ЭТЦ и к лишению клеток нужного им количества энергии. Итак, во многих случаях митохондриальная дисфункция является объяснением «оборотных» сторон антиретровирусных препаратов, включая полинейропатию, миопатию, кардиомиопатию, стеатоз, молочный ацидоз, панкреатит, панцитопению и дисфункцию проксимальных почечных канальцев.

Ацетаминофен, популярное в США обезболивающее и жаропонижающее средство ненаркотического происхождения, представляет собой активный ингредиент (действующее вещество) более чем в 100 продуктах. В Америке он является основной причиной индуцированной приемом лекарств печеночной недостаточности. Каждый год от острого или хронического отравления ацетаминофеном умирает более 450 человек. Он метаболизируется в печени и при обработке ферментом, который начинает процесс его вывода из организма, превращается в высокореактивное и очень токсичное производное (N-ацетил-р-бензохинонимин). Глутатион быстро обезвреживает это вещество перед окончательным выводом токсина из организма. Отсюда следует, что первым эффектом отравления ацетаминофеном является истощение запасов глутатиона, накопление свободных радикалов и нарастание митохондриальной дисфункции. Дефицит глутатиона вызывает смерть клеток печени, поэтому неудивительно, что противоядие при отравлении ацетаминофеном – это широко распространенное лекарственное средство N-ацетил-L-цистеин (вещество, предшествующее глутатиону, которое помогает увеличить его выработку организмом).

Специфический механизм разрушения митохондрий и соответствующих тканей зависит от конкретного лекарства. Например, употребление вальпроевой кислоты приводит к дефициту L-карнитина, что, в свою очередь, препятствует процессам бета-окисления в печени, которая вследствие этого оккупируется жирами. А, скажем, нейролептики (см. табл. 2.1) нарушают работу ЭТЦ. Успокаивающий препарат диазепам, согласно данным научных исследований, подавляет функцию митохондрий клеток головного мозга, тогда как алпразолам оказывает идентичное воздействие на печень. Длительное же употребление кортикостероидов означает нарушение работы митохондрий и разрушение мтДНК (равно как и ядерной ДНК) свободными радикалами.

Будь на то моя воля, все препараты исследовались бы в отношении их воздействия на митохондрии. Такому исследованию должно подвергаться каждое химическое вещество, включая пестициды, пищевые добавки и средства личной гигиены. Например, синий краситель, часто использующийся при производстве сладостей и гелей для бритья, препятствует окислительному фосфорилированию. В табл. 2.1 собраны данные о лекарствах, отрицательно влияющих на функцию митохондрий.