Митохондриальная теория старения

Современная версия митохондриальной теории старения была разработана австралийским профессором Энтони Линаном в конце 80-х гг. прошлого века. С тех пор его теория претерпела некоторые изменения, но в целом продолжает игнорировать внешние источники свободных радикалов. Ее основная идея заключается в том, что митохондрии – главный источник появляющихся в организме свободных радикалов и, соответственно, причина процесса старения.

Свободные радикалы наносят клетке не столь сильный ущерб, как это принято думать. Наш организм синтезирует большое количество ферментов-антиоксидантов, которые уничтожают агрессоров, а на страже клеточного благополучия стоят компенсаторные механизмы, которые никогда не прекращают работать. Однако связанные с процессом старения свободные радикалы атакуют именно митохондрии. Главным объектом атаки является именно уязвимая ДНК митохондрий, у которой нет таких восстановительных механизмов, какими обладают другие компоненты клетки. Когда митохондрия не успевает восстановиться под накапливающимися ударами свободных радикалов, она становится дисфункциональной, и это – первый шаг к старению. В сущности, рассматриваемая нами теория говорит о том, что митохондрии представляют собой биологические часы. Цепь событий выглядит примерно так: свободные радикалы разными путями (некоторые из них мы рассмотрели выше) выскальзывают из респираторной цепи (ЭТЦ) и атакуют митохондриальную ДНК, находящуюся в непосредственной близости от них, что ведет к мутациям, которые могут нарушить работу внутриклеточного генератора энергии. По мере увядания и гибели митохондрий клетка как целое также лишается жизнеспособности и перестает выполнять свои функции. Утратив источник энергии, клетка вступает в процесс апоптоза. Когда таких клеток становится много, начинается разрушение той или иной ткани (того или иного органа).

Нарастание случайных мутаций митохондрий в организме ведет к биоэнергетической мозаике, при которой клетки производят колоссально разное количество энергии в зависимости от степени разрушения своих митохондрий (некоторые практически не генерируют энергию, другие функционируют на среднем уровне, а третьи буквально фонтанируют энергией). Мозаичный эффект становится заметным примерно после сорока лет, а выраженность его зависит от скорости биоэнергетического старения конкретной ткани.

С биоэнергетической точки зрения некоторые ткани стареют очень быстро, другие – со средней скоростью, а третьи – весьма медленно. Это относится и к целостным организмам – два человека одного и того же хронологического возраста могут сильно отличаться друг от друга по биологическому возрасту.

Согласно теории Линана, именно вызванное мутациями митохондрий биоэнергетическое увядание является основным фактором дегенеративных болезней и старческой немощности. Результаты современных исследований говорят о том, что митохондрии – ключ к клеточному старению и базовый источник витальности клеток, что подтверждает сформулированные Линаном идеи.

В ходе эволюции каждый вид получил оптимальную именно для него скорость появления свободных радикалов. Митохондрии птиц, как отмечает Лэйн, формируют сравнительно мало свободных радикалов и поэтому живут долго, несмотря на быстрый обмен веществ. Почему же, задается он вопросом, не все виды обладают такими замечательными митохондриями? Несомненно, крысы в первую очередь выиграли бы от сокращения числа свободных радикалов, потому что тогда им не пришлось бы тратить гигантские ресурсы на выработку огромного количества антиоксидантов. Разумный вопрос. Ответ на него радикально отличает митохондриальную теорию от теории свободных радикалов (такой вот получился каламбур).

Помните причину существования отдельных копий ДНК в митохондриях? Речь идет о необходимости сбалансировать процесс окислительного фосфорилирования, так как нарушение последовательной работы комплексов и компонентов ЭТЦ приводит к нарушению клеточного дыхания и массовой утечке супероксидов. Сохранив набор важных генов, каждая митохондрия контролирует собственное дыхание, основываясь на своих потребностях (а не на потребностях других митохондрий).

Также напоминаю, что сигнал о синтезе новых компонентов для ЭТЦ поступает от самих свободных радикалов. Возможно, именно поэтому крысы нуждаются в их повышенном количестве: если бы грызуны обладали более плотно закрытыми митохондриями, сигналы их свободных радикалов были бы ослаблены массой антиоксидантов, а для их различения потребовалась бы более совершенная система опознавания.

Возьмем в качестве примера лесной пожар, пламя которого можно уподобить свободным радикалам. Обычно мы относимся к пожару как к нежелательному явлению, но в небольших масштабах он играет жизненно важную роль в поддержании устойчивости экосистемы. Пламя за часы или даже минуты расщепляет органические материалы, которые сами по себе разлагаются в течение многих лет, а то и десятилетий; очищает покров земли, открывая возможности для роста новых растений. Семена некоторых представителей флоры (например, сосна Банкса) нуждаются в огне, который растапливает покрывающий их защитный слой смолы и дает возможность прорасти. Что касается пожарных (антиоксидантов), то они, конечно, нужны, но если в лесах вообще не будет пожаров, то соответствующие экосистемы никогда не смогут обновиться. Кроме того, есть такой вид тушения пожаров, как встречный пал, то есть атака огня на огонь. В микромире встречный пал – это использование прооксидантов. В случае правильного применения такого метода он может быть ценным инструментом при лечении онкологических заболеваний, внутривенным введением высоких доз витамина С и т. д. Но если сделать ошибку, то возникнет новый очаг пожара.

Хотя мы до конца не знаем, как работают сигналы свободных радикалов, нам известно, что система, частью которой они являются, представляет собой природный термостат, который требует определенной степени флуктуации супероксидов. Если скорость выбросов свободных радикалов из митохондрий не менялась бы, система не могла бы корректировать саму себя (так же как и термодатчики в помещении, которые срабатывают только при изменении температуры).

Если же исходящий от свободных радикалов сигнал игнорируется или свидетельствует о неразрешимости проблемы, то запускается программа апоптоза. Когда это происходит только с одной или несколькими митохондриями, клетка воздерживается от самоуничтожения. Но если под власть разрушительного процесса одновременно попадает масса митохондрий, то радикальный сигнал пробивает пороговое значение и для клетки это сигнал, что ее время пришло. Итак, если в соответствии с теорией свободных радикалов и ранними версиями митохондриальной теории супероксиды рассматривались как абсолютное зло, современная митохондриальная теория старения положительно оценивает сигнальную функцию свободных радикалов и считает ее жизненно важной.

Изложенное выше не отменяет того факта, что свободные радикалы вызывают процесс старения и ограничивают продолжительность жизни. Известно, что мутации контрольных участков митохондриальной ДНК со временем накапливаются. Такие мутации, возникнув в одной клетке, могут распространиться по всем клеткам соответствующей ткани. Мутации контрольных участков мДНК могут повлиять на работу факторов транскрипции (напомним, что речь идет о белках, контролирующих процесс синтеза – транскрипцию – мРНК на матрице ДНК путем связывания со специфичными участками ДНК), не затрагивая генетическую последовательность ДНК. Распространение мутаций такого типа зависит от способности искаженной ДНК к репликации. Предположим, мутация приводит к тому, что митохондрия начинает вяло, в отличие от здоровой митохондрии, реагировать на сигнал о самовоспроизведении путем деления или вообще прекращает воспроизводить себя. Соответственно, количество таких митохондрий будет постепенно уменьшаться, и в результате клетка избавится от них в процессе регулярной замены своих компонентов. Если же мутация, наоборот, ведет к ускорению репликации дефективной ДНК, то больные митохондрии рано или поздно заменят нормально функционирующие источники клеточной энергии. Важно отметить, что такие мутации, как правило, охватывают все клетки соответствующей ткани, если, конечно, речь не идет о фатальном нарушении митохондриальных функций (полном прекращении работы ЭТЦ), приводящем к немедленной смерти клетки.

Напротив, мутации кодирующих участков митохондриальной ДНК могут усиливаться в конкретных клетках, но редко распространяются за пределы 1 % клеточной структуры соответствующей ткани. Причина этого заключается в том, что мутации этого типа обычно нарушают нормальную работу ЭТЦ, искажая внутреннюю структуру критически важных ее белковых субъединиц. В результате резко повышается количество свободных радикалов, причем, в отличие от нормального положения вещей, сигнал о необходимости синтеза новых комплексов или компонентов не спасет ситуацию, так как новые белки будут такие же дефективные. Звучит ужасно, не так ли? К счастью, современная версия митохондриальной теории старения гораздо более оптимистична. В соответствии с ней, дефектные митохондрии сообщают о своей ущербности ядру, после чего ядерная ДНК позволяет клетке адаптироваться к новому вызову.

Этот сигнал от митохондрий ядру называется ретроградным путем, так как он является полной противоположностью нормальной направленности сигнальных команд (и ядра остальной части клетки). Если митохондрия повреждена, а клеточное дыхание находится под угрозой, митохондрия посылает в ядро сигнал SOS о недостатке энергии. Ядро получает запрос на активацию ферментационных генов вместо дыхательных генов, ему нужно включить запасной генератор энергии в виде анаэробного дыхания (выработки энергии без митохондрий и кислорода). Такая ситуация способствует появлению новых митохондрий, или митохондриальному биогенезу – процессу, посредством которого в клетке образуются новые митохондрии и который защищает клетку от дальнейшего развития метаболического стресса, а также представляет собой единственный способ защиты клетки от любой биоэнергетической недостаточности.

Популяция митохондрий находится в состоянии переменчивости. Они делятся, если дефицит энергии является сравнительно умеренным и клетка может починить в наименьшей степени поврежденные митохондрии, тогда как безнадежно мутировавшие вымирают. Последние подвергаются управляемому изнутри распаду (речь идет о митохондриальной версии апоптоза – митофагии), а их компоненты вновь вводятся в жизнедеятельность клетки. В наибольшей степени поврежденные и дисфункциональные митохондрии жизнь постоянно стремится с корнем вырвать из популяции генераторов клеточной энергии. Большинство клеток теоретически может бесконечно продлевать свою жизнь, постоянно восполняя дефицит жизненной силы.

Возможно, вы решили, что нами найден источник вечной молодости. К сожалению, если бы все было так просто, все взрослые люди находились бы в биологическом возрасте, соответствующем двадцати с хвостиком годам. Но это только мечты. В то время как жизнь способна выносить за скобки самые серьезные мутации митохондрий, с возрастом наши «крошечные электростанции» все равно изнашиваются, и у нас нет средств (во всяком случае, естественных), чтобы это исправить. Может быть, в будущем человечество научится извлекать спящие неповрежденные митохондрии из стволовых клеток и направлять их в каждую другую клетку организма, но сейчас мы находимся от этого достаточно далеко. Тем не менее уже сейчас мы можем замедлять процесс старения и отсрочивать или даже предотвращать болезни, возникающие в результате постепенного увядания митохондрий.

Как вы уже знаете, с возрастом человеческий организм вынужден использовать все более и более дефектные митохондрии. Но нельзя сказать, что это похоже на сход лавины. Клетка и ее митохондрии адаптируются к процессу старения и берут его под контроль, достигая определенного уровня равновесия. Результаты большинства исследований говорят об отсутствии каких-либо действительно серьезных отличий (включая разрушение белков, липидов и углеводов) между молодой и старой клетками. Деградация же, как выяснили ученые, затрагивает диапазон оперативных генов, и это связано с судьбой факторов транскрипции. Деятельность наиболее важных транскрипционных факторов зависит от того, окислены они или восстановлены: многие из них окисляются свободными радикалами и затем восстанавливаются специализированными ферментами. Именно тонкий баланс между окислением и восстановлением обусловливает активность факторов транскрипции. (Будущее медицины в существенной степени связано с исследованием окислительно-восстановительного (или редокс) потенциала.)

Редокс-чувствительные факторы транскрипции действуют как радары, предупреждая клетку о надвигающихся опасностях и давая ей возможность защититься от них тем или иным способом. Их окисление инициирует изменения, которые предотвращают любое дальнейшее окисление. Ядерный (то есть входящий в состав клеточного ядра) респираторный фактор транскрипции NRF1 координирует экспрессию генов, обеспечивающих биогенезис митохондрий. Если клетка подвергается сильному окислению, происходит активизация NRF1, что, в свою очередь, побуждает митохондрии воспроизводить себя в попытке восстановить редокс-равновесие. Кроме того, NRF1 индуцирует экспрессию множества других генов, которые защищают клетку до тех пор, пока не будут «сгенерированы» новые митохондрии.

Чем более окисленным становится внутреннее пространство клетки, тем в большей степени редокс-чувствительные факторы транскрипции отвлекают гены клеточного ядра от повседневной работы и заставляют их заниматься антикризисной деятельностью, чтобы защитить клетку от стресса. В результате в клетке устанавливается новый режим функционирования, позволяющий сохранять жизнестойкость в изменившихся условиях и сконцентрироваться в большей степени на восполнении потерь, а не на развитии. Такого рода равновесное состояние может сохраняться годами, а то и десятилетиями. К репликации способны только в наименьшей степени поврежденные митохондрии, поэтому обычно нелегко обнаружить признаки митохондриальных мутаций или повреждений. Мы не умираем мгновенно, а просто замечаем, что начинаем чаще уставать, дольше восстанавливаемся после болезни и испытываем трудности в запоминании.

Митохондриальная теория старения объясняет, почему появление супероксидов не приводит к спиралеобразно нарастающему, катастрофическому разрушению организма, как следовало бы ожидать, исходя из теории свободных радикалов и других концепций. Свободные радикалы используются как сигнал опасности, который позволяет клеткам адаптироваться. Митохондриальная теория старения объясняет также, почему клетки не имеют больше антиоксидантов, чем требуется для нормальной работы: переизбыток антиоксидантов лишает клетку чувствительности к нарушению окислительно-восстановительного баланса. Без свободных радикалов вся клеточная система стала бы дезадаптивной, а митохондрии не смогли бы приспосабливаться к меняющимся условиям окружающей их среды. Результатом всего этого стало бы огромное количество мутаций и быстрый конец современной биосферы.

К сожалению, после нескольких десятилетий постоянной адаптации к стрессовым условиям жизни клетки рано или поздно утрачивают запас сравнительно здоровых митохондрий. После того как это происходит, сигнал клетки митохондриям о необходимости воспроизводить себя неизбежно приводит к копированию ущербных митохондрий. В конце концов дефектные митохондрии заполоняют внутриклеточное пространство. Интересно, что если бы мы изучили пораженный орган или разрушающуюся ткань, то увидели бы определенное количество затронутых деградацией клеток, а не множество клеток с дефектными митохондриями. Когда больные митохондрии заполоняют клетку изнутри, она получает сигнал удалить себя из сообщества с помощью апоптоза. И хотя с формальной точки зрения в увядающих тканях мы не найдем массы дефектных митохондрий, старение последних приводит к медленному, но неуклонному уменьшению плотности и функциональности тканей (проявлением чего являются остеопороз и саркопения) – предвестнику старости, болезней и затем смерти.

Согласно данным последних исследований, митохондрии способны гораздо более эффективно, чем считалось раньше, устранять ущерб, нанесенный мтДНК. Так как в каждой митохондрии обычно присутствуют от пяти до десяти копий мтДНК, в любой момент времени рабочая копия того или иного специфического гена может быть приведена в действие. Она используется как шаблон для рекомбинации (восстановления) пораженного гена. Как бы то ни было, значение этого открытия для новой версии митохондриальной теории старения еще предстоит оценить.

В любом случае, помимо сопряженности с результатами новейших исследований, современная митохондриальная теория старения позволяет глубоко понять сущность возрастных дегенеративных болезней и дает возможность предотвращать или даже излечивать их.