В средневековой Европе пробирающиеся через лес путешественники иногда натыкались на ужасные деревья. Одна из отходящих от ствола ветвей выглядела так, будто принадлежала совершенно другому растению. На ней буйно рос плотный пучок из веток, похожий на метлу, которую мы делаем из прутиков. Немцы называли такое явление Hexenbesen, что в переводе означает «ведьмина метла». Предполагалось, что ведьмы заколдовывали дерево, чтобы вырастить на нем метлы для полета в ночном небе. Другие ветви они могли превращать в гнезда для сна. Этими гнездами пользовались также эльфы и хобгоблины, а плюс к ним и злые духи, которые носились по окрестностям, чтобы садиться на грудь спящим людям и вызвать у них ночные кошмары.

В XIX в. жуткие сказки прекратились, а селекционеры начали использовать эти редко встречающиеся странные разрастания веток для создания совершенно новых сортов. Черенки, нарезанные из этих чудовищных ветвей, укоренялись, вырастали в отдельные деревья и давали семена, из которых получалось следующее поколение растений такой же причудливой формы. Некоторые из наиболее популярных ныне в ландшафтном дизайне растений возникли именно из ведьминых метел.

На приусадебных участках часто встречается карликовая ель Альберта высотой не более 3,5 м. Она происходит от канадской ели, которая на севере Канады вымахивает до уровня десятиэтажного дома. Оказавшись в 1904 г. на озере Луиз, двое бостонских садоводов заметили канадскую ель, образовавшую ведьмину метлу. С необычной ветки на землю падали семена, из которых вырос небольшой приземистый кустарник. Растениеводы забрали несколько кустиков с собой и назвали их канадской елью Коника (Picea glauca “Conica”), или карликовой елью Альберта. Единственная проблема, которую этот кустарник иногда создает своим владельцам, – возврат к славному прошлому предков. В таких редких случаях ветка карликовой ели выстреливает из куста и растет вверх, вытягиваясь до размеров своих гигантских прародителей с озера Луиз.

Однако селекционерам необязательно ехать в северные леса, чтобы найти ведьмины метлы. Иногда достаточно оглядеться по сторонам в собственном саду или соседнем парке. Появление таких странных веток часто связано с почковыми мутациями. В начале XX в. некий флоридский фермер, осматривая свою рощу грейпфрутов сорта «Вальтер», нашел примечательное отклонение. Все деревья давали белые плоды – кроме одного. На этом дереве фермер заметил ветку, увешанную розовыми фруктами. Все розовые грейпфруты произошли от этой единственной почковой мутации.

Чтобы разобраться с ведьмиными метлами и почковыми мутациями, ученым пришлось выяснять, как развиваются растения. При делении клетки ее «дочки» получают ту же наследственную информацию, что была и в материнской. Иногда клетка изменяется, и тогда «дочки» наследуют ее особенности. Такие клетки могут приводить к появлению измененных веток с листьями, плодами и семенами. Но почковые мутации способны менять растения и по-другому. Когда красный подсолнух зацветает, на половине цветка иной раз оказываются желтые лепестки. Иногда в початке кукурузы образуется участок с темными зернами. На одной стороне бледно-розового яблока может появиться клиновидная полоса зеленого цвета, а рядом с ней – темно-красного.

Чарльз Дарвин штудировал выпуски газеты Gardeners’ Chronicle, выискивая там сообщения о таких отклонениях. Он обратил внимание на новость о вишневых деревьях, некоторые ветки которых плодоносили на две недели позже остальных. Его заинтересовала история французской розы с мясо-красными цветами, у которой на одном из побегов росли розовые.

Дарвин всеми силами пытался разобраться в наследственности и думал, что изучение таких явлений ему поможет. Казалось, там скрыта та же мистическая сила, что и в семенах и яйцеклетках. То были не просто уродцы, испортившиеся из-за резкого похолодания или в результате болезни. Что-то вызвало внутри них самих сильные изменения, утверждал Дарвин, подобные тем, какие вызывает «искра, когда вспыхивает груда горючего материала».

Спустя полвека стало ясно, что этот горючий материал находится в хромосомах растений. Делясь, растительные клетки обычно довольно точно копируют свой геном. Но в редких случаях одна из новых клеток мутирует, и тогда ее потомки в части растения наследуют эту мутацию.

Биолог Теодор Коккерелл в 1917 г. писал: «Похоже, что изменение наследственного устройства клеток произошло в соме, т. е. теле, без какой-либо связи с процессом полового размножения». Коккерелл назвал такое изменение соматической мутацией. Он ввел этот термин, чтобы отличать ее от мутации в клетках зародышевой линии, которую половые клетки передают следующим поколениям.

В те времена, когда Коккерелл исследовал соматические мутации, ученым было так мало известно о генах, что оставалось совершенно неясным, каким образом возникают подобные мутации. Как мы знаем теперь, одна из причин заключается в том, что новые пары хромосом запутываются и меняются участками. Странные полоски на яблоках, так называемые двойнёвые пятна, возникают потому, что клетка обладает двумя копиями гена, отвечающего за цвет. Один аллель определяет светлую окраску, а другой – темную. Делясь, клетка случайным образом передает два темных варианта одной дочерней клетке, а два светлых – другой. Когда затем уже новые клетки делятся, их потомки наследуют новые сочетания аллелей. Поскольку такие клетки располагаются рядом друг с другом, в результате и получаются темные и светлые полосы.

Когда генетики более тщательно изучили эти необычные растения, они навесили на них новый термин – мозаичные, по названию древних произведений искусства, состоящих из тысяч маленьких цветных плиточек. Природа же создает свои мозаики не из плиток, а из клеток с разными генетическими особенностями.

Первоначально мозаицизм обнаружили у растений, но в начале XX в. ученые выяснили, что у животных он тоже встречается. Они замечали, скажем, попугая с черным пятном на одном из крыльев или кролика с необычным клочком белого меха.

Однако современная наука не сразу осознала, что мозаицизм встречается и у людей. И не то чтобы его проявления были незаметны. Некоторые случаи пропустить совершенно невозможно. Мозаицизм может быть заметен с самого рождения человека в виде пятен винного цвета на лице. Некоторые люди выглядят так, будто некий художник нарисовал на их коже извилистые полосы (они называются линиями Блашко в честь немецкого дерматолога Альфреда Блашко, который впервые описал это состояние кожи в 1901 г.). Один человек с мозаицизмом даже стал знаменитым в викторианской Англии. Он называл себя Человеком-слоном.

Джозеф Меррик родился в 1862 г. и при рождении выглядел здоровым и совершенно нормальным. Но через несколько лет его лоб начал выдаваться вперед подобно носу корабля. Его ноги чудовищно выросли, а кожа стала грубой, бугристой и серой, как у слона. Когда внешность мальчика начала меняться, родители стали объяснять уродства сына тем, что мать во время беременности напугал слон на ярмарке.

Меррик ходил в школу, пока ему не исполнилось 13 лет, а затем нашел работу – скручивать сигары на табачной фабрике. Его уродство продолжало развиваться, голова разрослась до 90 см в окружности. Правая рука по форме стала напоминать весло, и он вынужден был бросить работу. Меррик пытался работать лоточником, но вскоре власти отобрали у него лицензию, поскольку сочли его слишком ужасным.

Меррик решил последовать примеру «ирландского гиганта» Чарльза Бирна. Он превратил себя в аттракцион и стал разъезжать по Англии под именем Человек-слон. Его импресарио Том Норман подогревал интерес зрителей, рассказывая им о том, кто сейчас предстанет перед ними: «Приготовьтесь увидеть, вероятно, самое удивительное человеческое существо из всех, в кого вдохнули жизнь».

В Лондоне Меррик демонстрировал себя в лавке, расположенной через дорогу от Королевской лондонской больницы. Сначала на него зашли поглазеть студенты-медики, а вслед за ними и врач Фредерик Тривз. Он был поражен, как сам позже вспоминал, «самым безобразным человеческим экземпляром из всех, кого я когда-либо видел». Он уговорил Меррика отправиться в больницу, чтобы больничные доктора могли его осмотреть. Но после нескольких осмотров Меррик понял, что ощущает себя как «животное на сельскохозяйственной ярмарке», и перестал приходить.

Доход от демонстраций Меррика сократился, и они с Норманом решили попытать счастья на континенте. Там дела пошли ненамного лучше, и вскоре Норман покинул Меррика, у которого после этого еще и украли все, что у него было. Обнищавший и покрытый грязью, в 1886 г. он сумел вернуться в Англию, и Тривз организовал ему жилье в больнице.

Когда доктор впервые увидел Меррика, он подумал, что Человек-слон умственно неполноценен. Но в уюте своего нового прибежища Меррик расцвел. Он писал стихи, делал диорамы из картона и принимал у себя аристократов. Александра, принцесса Уэльская, подарила ему свою фотографию с автографом и каждое Рождество присылала поздравительные открытки. Меррик четыре года наслаждался своим счастьем, а в возрасте 27 лет умер – в своей постели. По-видимому, смерть наступила из-за разрыва спинного мозга, когда его слишком тяжелая голова неожиданно откинулась назад.

Как Тривз ни старался, он так и не смог поставить диагноз Меррику. Он пригласил специалистов, которые предположили у Меррика расстройство нервной системы. Любопытство Тривза не утихло со смертью Человека-слона. Он сделал гипсовые слепки большей части тела Меррика, очистил и выварил его кости. Тривз осмотрел огромные наросты на скелете Меррика и пришел к выводу, что это не опухоли. Никто в семье Меррика не страдал таким заболеванием, поэтому маловероятно, что оно было наследственным. Самое удивительное, что эти наросты и деформации оказались разбросанными по всему телу, да к тому же случайным образом. При этом остальные участки оставались абсолютно нормальными.

Случай Меррика, линии Блашко и «винные пятна» на коже – все это яркие примеры мозаицизма, однако их истинная природа десятилетиями оставалась скрытой. Отчасти это было связано с отсутствием необходимых научных методик, но имелись и другие причины. Когда ученые исследовали наследственную изменчивость между людьми, они очень мало задумывались о наследственной изменчивости внутри конкретного человека.

А чем еще можно объяснить, что уже в далеком 1902 г. один ученый правильно определил рак как разновидность мозаицизма, но об этом забыли на долгие годы и лишь значительно позже подтвердили, что он был прав?

В конце XIX в. Теодор Бовери провел целый ряд экспериментов с хромосомами, оставив тем самым свой след в истории науки. В частности, его исследования явно указывали на то, что именно в хромосомах расположены наследственные факторы. Значительную часть своей работы Бовери выполнил с морскими ежами на морской зоологической станции в Неаполе. Он аккуратно вводил сперматозоид морского ежа в яйцеклетку, а затем наблюдал ее развитие и удвоение хромосом при каждом делении. Через несколько лет исследований у Бовери и его жены Марселлы возникла идея нового эксперимента. Они задумались, что произойдет, если в яйцеклетку морского ежа ввести два сперматозоида, а не один. Оказалось, что получится хаос.

Лишняя ДНК из второго сперматозоида перегружает оплодотворенную яйцеклетку так, что та не может поровну распределить имеющиеся хромосомы. Когда такая яйцеклетка делится, некоторые дочерние клетки оказываются с бóльшим числом хромосом, чем другие. (Ряд клеток в итоге остается вообще без них.) Такие сбитые с толку дочерние клетки продолжают копировать свои хромосомы и делиться. В конце концов они распадаются на зародышевые фрагменты, и некоторые из этих клеточных скоплений продолжают развиваться. Одни становятся здоровыми личинками морского ежа, а другие – уродливыми кусочками ткани.

Обозревая весь этот хаос, Бовери задумался, не похоже ли это на рак. В конце XIX в. биологи, рассматривавшие опухолевые клетки под микроскопом, заметили, что хромосомы в них имеют нетипичную форму. Но их не удавалось разглядеть настолько хорошо, чтобы понять, в чем же именно отличия. Однако ученые видели достаточно, чтобы предположить, что хромосомы играют какую-то роль в возникновении рака.

Пока Бовери наблюдал за вышедшими из-под контроля клетками морского ежа, его осенила гениальная идея. Чтобы нормально расти, рассуждал он, клетки должны унаследовать тот же набор хромосом, который был у их предков. Если этот процесс по каким-то причинам нарушен, то клетка в итоге может получить слишком много или слишком мало хромосом. Большинство таких мутантных клеток погибнет. Но иногда они начинают интенсивно размножаться. Их дочерние клетки наследуют тот же ненормальный набор хромосом и продолжают делиться. В результате получается опухоль.

Выдвинув эту гипотезу, Бовери встретил сильное сопротивление. «Когда я изложил свои мысли исследователям, специализирующимся в этой области, я столкнулся с таким недоверием, что отказался от этой идеи», – писал он позже. Бовери отложил свою концепцию на 12 лет и обнародовал ее только в 1914 г. в своей книге «К вопросу о появлении злокачественных опухолей» (Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren). Но и тогда его идеи не встретили понимания. Бовери умер на следующий год, так и не узнав, на его ли стороне оказалась истина.

И только к 1960 г. изучение хромосом достигло такого уровня, что специалисты смогли проверить гипотезу Бовери. Американские ученые Дэвид Хангерфорд и Питер Ноуэлл обнаружили, что у людей, страдающих от разновидности рака, которая называется «хронический миелоидный лейкоз», отсутствует значительный фрагмент хромосомы 22. Оказалось, что в результате мутации этот кусочек переместился на хромосому 9. И такое хромосомное изменение превратило клетки в раковые.

Как и ранее немецкому ученому, американским исследователям удавалось замечать только крупномасштабные изменения в хромосомах. У следующих поколений ученых появились технологии, позволяющие им значительно подробнее изучать ДНК в раковых клетках, секвенируя целые опухолевые геномы. И при более пристальном взгляде обнаружилось, что здоровую клетку могут превратить в раковую гораздо меньшие перемены, чем те, что наблюдали Хангерфорд и Ноуэлл.

Здоровые клетки производят белки, не позволяющие клетке стать раковой. Потеря короткого фрагмента ДНК или ошибочное прочтение всего лишь одного основания может отключить эту защиту, и тогда клетки начнут безудержно делиться. К примеру, некоторые гены отвечают за производство белков, регулирующих скорость роста и деления клеток. Выключение одного из них уподобится отказу тормозов в машине, мчащейся вниз по склону. Последующие мутации смогут подтолкнуть потомков этой клетки ступить на путь к раку. Они окажутся способными сделать предраковые клетки невидимыми для иммунной системы, которая занимается, в частности, непрерывным поиском новых опухолей. Им удастся заставить клетки стимулировать прорастание кровеносных сосудов в этом новообразовании, чтобы обеспечить непрерывным питанием продолжающую расти опухоль.

Каждое новое поколение раковых клеток наследует эти опасные мутации, и к тому времени, когда из них разовьется полномасштабная опухоль, в ней могут быть уже тысячи новых мутаций, которых не было и нет в здоровых клетках. Такие мутации иногда позволяют раковым клеткам процветать за счет организма-хозяина, но они же иной раз приводят и к их повреждению. Мутации в митохондриальной ДНК могут оставить клетку без достаточного запаса энергии для роста. У раковых клеток для этой проблемы есть смелое решение: они крадут митохондриальные гены у здоровых клеток, чтобы заменить ими собственные поврежденные.

Даже сложно себе представить, что может быть общего между раковой опухолью и розовым грейпфрутом. Однако и заболевание, и цвет обязаны своим появлением мозаицизму: в обоих случаях в организме обособляется линия клеток с мутациями, унаследованными от материнской клетки. Когда ученые наконец поняли, что рак – это смертельная форма мозаицизма, они задумались о том, сколько же может быть еще и других форм.

По мере того как исследователям удавалось проводить все более подробные наблюдения деления клеток в организме, простая арифметика подсказала им, что мозаицизм может встречаться везде. К тому времени как человек становится взрослым, из единственной оплодотворенной яйцеклетки получается примерно 37 трлн клеток. Каждый раз, когда какая-нибудь клетка делится, она должна создавать новую копию 3 млрд пар оснований ДНК. Как правило, наши клетки управляют этим копированием с изумительной точностью. Если они допустят ошибку, одна из дочерних клеток приобретет новую мутацию, которой не было при зачатии. И если эта дочерняя клетка произведет линию потомков, мутацию способна унаследовать достаточно большая группа клеток. Зная частоту возникновения соматических мутаций, ученые подсчитали, что у каждого из нас может быть более десяти квадриллионов новых мутаций.

Но простой арифметики недостаточно, чтобы точно описать природу мозаицизма. Существует вероятность, что после возникновения мутации клетка погибнет. В наших телах может происходить своеобразный внутренний естественный отбор, благоприятствующий клеткам, которые сохранили тот геном, что был у оплодотворенной яйцеклетки. Кроме того, некоторые мутации могут быть безвредны и накапливаться, не оказывая никакого влияния – ни плохого, ни хорошего. Не имея технологий для проверки ДНК, ученые не могли найти подтверждений ни для одной из этих возможностей. Им удавалось описывать новые примеры мозаицизма у человека, только когда его проявлений было сложно не заметить.

Вот пример. 5 августа 1959 г. в Медицинском центре Нью-Йоркского университета родился ребенок одновременно с пенисом и влагалищем, но без семенников. Врачи взяли клетки костного мозга новорожденного, чтобы изучить его половые хромосомы. Из 20 клеток, которые были исследованы медиками, восемь содержали мужской набор: одну X- и одну Y-хромосому. А в 12 была только одна X-хромосома.

Врачи поняли, что первоначально в зиготе присутствовали X- и Y-хромосомы. Но на каком-то этапе беременности делящаяся клетка эмбриона случайно не передала Y-хромосому одной из дочерних. Без Y-хромосомы дочерняя клетка не могла вырабатывать некоторые белки, участвующие в формировании мужской анатомии. Она разделилась и дала начало другим клеткам без Y-хромосомы, способствовавшим образованию некоторых женских анатомических особенностей. Ребенок получился мозаичным, с клетками XY и X0.

По мере того как ученые выясняли все больше подробностей о развитии эмбрионов, оказывалось, что другие признаки тоже обусловлены мозаицизмом. Линии Блашко, например, видны уже при рождении ребенка, следовательно, существует вероятность какого-то генетического нарушения. Но генетики не обнаруживали родственников такого ребенка с подобной проблемой – значит, эта мутация не передается от родителей к детям.

В 1983 г. группа израильских генетиков исследовала хромосомы мальчика, правая сторона тела которого была испещрена линиями Блашко. Ученые взяли для изучения эпителиальные клетки из его мочи, клетки кожи рук и лейкоциты. В клетках кожи с правой руки и в половине лейкоцитов оказалась лишняя копия хромосомы 18. Остальные клетки были нормальными. Специалисты пришли к выводу, что хромосомная ошибка возникла на ранних этапах развития организма. Образовалась новая линия клеток, в каждой из которых была лишняя копия упомянутой хромосомы. Позже из этих клеток сформировались разные ткани, в том числе клетки иммунной системы и кожи. Видимые изменения появились за счет тех клеток кожи, где была мутация.

Джозеф Меррик тоже оказался мозаиком, хотя распутать его случай было очень сложно. В течение многих лет после смерти Человека-слона врачи в целом соглашались, что у него был нейрофиброматоз – наследственное заболевание, при котором нейроны склонны образовывать доброкачественные опухоли. Хотя у Меррика действительно имелись некоторые симптомы нейрофиброматоза, другие исследователи отмечали, что у него наблюдались и те, что не соответствовали диагнозу. Например, разрастание ступней не относится к симптомам нейрофиброматоза.

В 1983 г. специалисты нашли еще несколько человек с таким же набором симптомов, как у Меррика. Это заболевание назвали синдромом Протея. Оно встречается реже чем один раз на миллион. Но, хотя болезнь Меррика к этому времени уже получила название, ученые все еще не понимали ее причины. В начале 2000-х гг. Лесли Бизекер, генетик из Национального научно-исследовательского института генома человека в Бетесде (штат Мэриленд), возглавил поиск генетических механизмов заболевания. Он с коллегами получил от шести людей с синдромом Протея образцы пораженной кожи, здоровых тканей и крови.

Вместо того чтобы искать большие хромосомные изменения, ученые использовали новый метод, который называется «секвенирование экзома». Они расшифровали все белок-кодирующие фрагменты генома, а это примерно 37 млн пар оснований в одной клетке. Исследователи обнаружили, что у всех шести пациентов имелась сходная мутация. Она затрагивала ген akt1, который, как было известно, важен для контроля над ростом клеток. Но эта мутация присутствовала не во всех клетках, а только в некоторых. Такая неоднородность означала, что синдром Протея – это разновидность мозаицизма.

Затем группа Бизекера исследовала еще 29 человек с синдромом Протея. Ученые определили последовательность гена akt1, взятого из клеток различных тканей этих людей. Они обнаружили сходные мутации в больной коже у 26 человек. Однако ни в одном из исследованных лейкоцитов специалисты мутацию не нашли.

Бизекер и его коллеги вырастили некоторые клетки в культуре, чтобы посмотреть, как повлияет на них эта мутация. Оказалось, что она не выключает ген akt1. Напротив, ген становится более активным, стимулируя рост кожи и костей – именно это и ожидалось от мутации, породившей Человека-слона. Так ученые впервые использовали секвенирование экзома, чтобы выяснить причину мозаичного заболевания. А узнав, какой ген отвечает за развитие синдрома Протея, можно искать лекарство для борьбы с болезнью. Команда Бизекера нашла одно из них, и первые результаты тестирования уже многообещающи. Теперь, когда мы знаем, что заболевание Джозефа Меррика – это случай мозаицизма, в один прекрасный день оно сможет стать излечимым.

По ходу того как ученые определяли генетические причины других мозаичных заболеваний, выяснялась последовательность событий при реализации нашей внутренней наследственности. Мутации могут возникать на любом этапе развития, начиная с первого деления зиготы и заканчивая последним митозом перед смертью. В зависимости от момента возникновения мутации заболевание может затронуть несколько клеток или же, напротив, много. Заболевание кожи, которое называется CHILD-синдром, возникает на ранних этапах развития, когда у эмбриона образуются правая и левая сторона. При этом заболевании формируется наполовину светлое, наполовину темное тело. Линии Блашко возникают значительно позже, когда уже начинает развиваться кожа эмбриона. Клетки эпидермиса потоками расходятся от средней линии по поверхности тела. Если у них возникает мутация в пигментных генах, то на коже образуются полосы.

Очень важно, в какой момент развития происходит событие. Одна и та же мутация может дать разные типы мозаицизма в зависимости от того, когда она возникла. Болезнь Стерджа – Вебера вызывает множество разрушительных изменений в голове. Она способна запустить интенсивное разрастание кровеносных сосудов, которые с опасной силой будут давить на мозг. В зависимости от того, куда именно направлено давление сосудов, могут возникать эпилептические припадки, паралич одной стороны тела или же умственная отсталость. Если кровеносные сосуды давят на глаза, есть вероятность развития глаукомы. При болезни Стерджа – Вебера также возникает крупное розовое пятно на большей части лица. Оно выглядит как увеличенное «винное».

Сходство этих розовых отметин с «винными пятнами» оказалось настолько сильным, что некоторые ученые заинтересовались, не связаны ли эти заболевания. В 2013 г. Джонатан Певзнер из Института Кеннеди – Кригера возглавил исследование, чтобы прояснить этот вопрос. Ученые взяли у трех человек с болезнью Стерджа – Вебера образцы пигментированной кожи, а также непигментированной кожи и крови. Певзнер с коллегами выделил из этих тканей ДНК и провел полногеномное секвенирование. Исследователи обнаружили, что у всех пациентов пигментированная кожа содержит одну и ту же мутацию в одном и том же гене gnaq. Затем они проверили еще 26 человек с болезнью Стерджа – Вебера и выяснили, что у 23 в клетках измененной кожи была та же мутация.

Найдя генетическую причину болезни Стерджа – Вебера, Певзнер переключил внимание на «винные пятна». Когда он с коллегами исследовал эти пятна у 13 человек, у 12 из них обнаружилась та же мутация в гене gnaq. Это означает, что оба заболевания являются следствиями одной и той же мутации, но принимают разные формы в зависимости от того, когда она случилась. Болезнь Стерджа – Вебера возникает, если мутация произошла на ранних этапах развития. Делясь, мутантные клетки могут давать начало клеткам кожи, кровеносных сосудов или других тканей. Если мутация в гене gnaq происходит на более поздних этапах, она затрагивает только клетки кожи, вызывая лишь «винные пятна». Какое именно разовьется заболевание, зависит исключительно от времени возникновения мутации.

При таких заболеваниях, как «винные пятна» и синдром Протея, мозаицизм проявляется на поверхности тела и потому заметен. Недавно ученые занялись поисками скрытого, невидимого мозаицизма. Аннапурна Подури, детский невролог из Гарвардского университета, работала с гемимегалэнцефалией – одним из заболеваний мозга. При этой болезни одно из его полушарий очень сильно раздувается, что приводит к тяжелым припадкам. Тот факт, что страдает только половина мозга, позволил предполагать здесь проявление мозаицизма.

Как ни привлекательна была эта идея, проверить ее оказалось сложно. Подури с коллегами не удалось бы обойтись анализом крови или исследованием кусочка кожи у больных гемимегалэнцефалией. Мозаичная мутация могла прятаться исключительно в мозге.

Подури и ее коллеги знали, что при лечении гемимегалэнцефалии иногда делают хирургические операции. Хирурги либо удаляют часть разросшегося полушария, либо извлекают его целиком. Ученым удалось получить и исследовать ткань мозга восьми человек. В некоторых клетках первого же проанализированного ими образца обнаружилось много лишней ДНК. Оказалось, что в них была дупликация длинного плеча хромосомы 1. В других клетках того же пациента хромосома 1 оставалась нормальной. Когда исследователи рассмотрели образец, полученный от другого пациента, они снова обнаружили дупликацию той же области в хромосоме 1.

Там находится весьма интересный ген akt3. Подури с коллегами нашла среди проведенных ранее исследований те, в которых было показано, что утрата гена akt3 иногда приводит к развитию у младенцев аномально маленького мозга. Ученые предположили, что дополнительная копия гена может повлиять противоположным образом. Подури с коллегами выделила ген akt3 из тканей мозга еще шести человек с гемимегалэнцефалией. У одного из них оказалась мутация в этом гене, но только примерно в трети клеток мозга.

Гемимегалэнцефалия начинается, вероятно, на ранних этапах развития эмбриона, когда нейроны мигрируют вдоль направляющих клеток, чтобы сформировать мозг. На своем пути нейроны делятся, и мутации возникают в гене akt3 или, возможно, в некоторых других, которые влияют на него. Когда в других нейронах деление прекращается, мутантные продолжают делиться. Однако их размножение не приводит к стремительному росту опухоли. Вместо этого лишние нейроны расползаются по всему полушарию, устраиваясь среди здоровых клеток. Хотя они составляют лишь небольшую часть от общего числа нейронов, им каким-то образом удается вызывать повреждение всего полушария.

Генетические различия, создаваемые мозаицизмом между клетками одного человека, значительно меньше, чем между двумя людьми. Если я сравню клетки своих левой и правой руки, они не окажутся генетически идентичны, но будут значительно больше похожи друг на друга, чем на любую клетку моего брата Бена. Однако соматическая мутация с заменой одного-единственного основания может сильно повлиять на состояние нашего здоровья, ускользнув при этом от лучших медицинских тестов. Чтобы диагностировать обычное наследственное заболевание, которое присутствует уже на стадии зиготы, генетики могут проанализировать ДНК из любой клетки пациента. Но при мозаицизме одна клетка не может отвечать за все остальные.

В 2013 г. врачи детской больницы Люсиль Паккард при Стэнфордском университете в калифорнийском городе Пало-Альто узнали, насколько неприятным может быть мозаицизм, когда Сици Цой родила своего третьего ребенка, дочку Астрею. Первый признак, говорящий о наличии у плода проблем, заметили на 30-й неделе беременности. Акушер уловил нечто необычное в его сердцебиении. «Удар был длинный и короткий, опять длинный и опять короткий», – объясняла мне Цой.

У врачей появилось опасение, что у Астреи может быть наследственное заболевание под названием «синдром удлиненного интервала QT». В норме, когда сердце бьется, в мышце происходит периодическое изменение электрического заряда, вызывающее ее сокращение. После каждого биения ионы проходят через ионные каналы в клетках, чтобы могло произойти следующее изменение заряда. Примерно один из двух тысяч новорожденных появляется на свет с нарушенными ионными каналами. У кого-то каналов недостаточно, у других они имеют неправильную форму, что может препятствовать перемещению ионов. Эти нарушения могут замедлить восстановление заряда сердечной мышцы, так что промежутки между ударами удлиняются и нарушается точная хореография электрических волн сердца. Без лечения нестабильность, возникающая при синдроме удлиненного интервала QT, иной раз оказывается смертельной.

Точно диагностировать этот синдром у Астреи можно было бы только после ее рождения – когда появилась бы возможность закрепить электроды на грудной клетке малышки. Пока же врачи Цой наблюдали за пренатальным развитием Астреи, делая дважды в неделю эхокардиограмму и УЗИ, чтобы следить за ее сердцебиением удаленно. Чем дольше медики могли продлить беременность, тем здоровее была бы Астрея после рождения.

Но на 36-й неделе врач заметил подозрительное скопление жидкости вокруг сердца Астреи. Это могло быть признаком сердечной недостаточности. Было принято решение об экстренном кесаревом сечении.

Когда Цой очнулась в больничной палате после операции, она ожидала, что медсестра принесет ей Астрею. Шли часы, но дочку так и не приносили. Цой попросила своего мужа Эдисона Ли сходить в отделение интенсивной терапии для новорожденных. Вернувшись, тот сказал, что вокруг Астреи столпилось столько докторов, что ему даже не удалось на нее взглянуть.

На следующий день к Цой пришел ее врач с бумагой для подписи. «Тогда я поняла – у девочки что-то серьезное», – рассказывала Цой. Доктор объяснил, что у Астреи действительно тяжелая форма синдрома удлиненного интервала QT и вскоре после рождения у нее произошла остановка сердца. Цой было нелегко разобраться в медицинской терминологии, но ей стало ясно, что хирурги собираются оперировать сердце Астреи, которой всего один день от роду, чтобы спасти ей жизнь.

После того как Цой и Ли подписали согласие, хирурги имплантировали Астрее кардиовертер-дефибриллятор. Когда ее сердечный ритм выходил из-под контроля, дефибриллятор давал электрический разряд, чтобы ее сердце «перезагрузилось» и снова билось в правильном ритме.

В бригаде врачей, работавших с Астреей, был детский кардиолог Джеймс Прист из Стэнфордского медицинского центра наследственных сердечно-сосудистых заболеваний. Прист отправил кровь Астреи на генетический анализ, чтобы узнать, удастся ли найти причину ее синдрома удлиненного интервала QT. Вместо поиска конкретной мутации Прист заказал так называемую панель: анализ мутаций в разных генах, о которых уже было известно, что они связаны с синдромом удлиненного интервала QT. Результаты такого теста могли рассказать Присту, какой тип ионных каналов нарушен в сердце Астреи. Одни каналы перекачивают ионы натрия, другие – калия. Чтобы подобрать наилучшее средство для лечения синдрома удлиненного интервала QT, нужно знать, в чем конкретно проблема.

Однако кардиолог хорошо понимал ограничения такого анализа. Во-первых, он медленный. Может пройти несколько месяцев, прежде чем придут результаты, и будет упущен жизненно важный период, в течение которого Астрее помогало бы правильно подобранное лекарство. Во-вторых, как было известно Присту, у 30 % пациентов с синдромом удлиненного интервала QT в этом анализе генетические ошибки вообще не выявляются. В то время ученые знали отнюдь не все гены, мутации в которых могли приводить к синдрому удлиненного интервала QT. Таким образом, почти треть пациентов оставалась в так называемом генетическом чистилище.

В 2013 г. Прист с коллегами начал проводить у некоторых своих пациентов полногеномное секвенирование, чтобы лучше понять их заболевания. Вместо того чтобы проверять по одному гену за раз, исследователи хотели взглянуть на все гены скопом. Когда Прист обсудил случай Астреи со своими коллегами-учеными, все они решили, что секвенирование генома может оказаться быстрее и информативнее, чем стандартный анализ. Но также они понимали, что нет никаких гарантий успешности такого эксперимента.

Прист поговорил с Цой и Ли, объяснив, что он хочет сделать. «Геном каждого человека похож на книгу из 23 глав. У вас есть две копии каждой главы, одна от вашего отца, а другая от матери. Полногеномное секвенирование проверяет все. Оно выявляет пропущенные главы, абзацы, каждое слово с ошибкой», – рассказывал Прист.

Цой и Ли дали свое согласие, и Прист взял немного крови у Астреи, которой тогда было три дня от роду. Он отправил кровь в компанию Illumina, где спешно принялись за работу. Спустя шесть дней Прист получил все первичные данные. Он установил программу, чтобы собрать из коротких фрагментов полный геном Астреи, а затем занялся поиском мутаций, которые могли вызвать синдром удлиненного интервала QT.

Конечно, у Астреи были миллионы вариаций, но Прист практически сразу заинтересовался одним конкретным геном. У нее имелась редкая мутация в одной копии гена scn5a. Он кодирует натриевые каналы в сердце, и к тому же Прист уже сам обнаружил ранее, что у другого пациента мутация именно в этом участке вызвала синдром удлиненного интервала QT. «Я был поражен до глубины души, – рассказывал Прист, – лучше и не придумаешь».

На следующий день Прист сообщил Цой и Ли о своем открытии. Астрее, которой исполнилось всего десять дней, назначили лечение для восстановления работы натриевых каналов. Затем Прист вернулся к ее геному, чтобы завершить дело, подтвердить диагноз и описать результаты.

И тут все рассыпалось.

Специалисты из компании Illumina секвенировали геном Астреи так же, как мой и тысяч других людей. Они разрушили ее лейкоциты и нарезали ДНК, которая была внутри. Затем они с использованием ПЦР сделали много копий этих фрагментов и определили в них последовательность нуклеотидов. С помощью своей компьютерной программы Прист увидел, где в геноме Астреи располагались прочитанные фрагменты. Поскольку фрагментов было много, около 40 из них выстроились в каждом участке ее ДНК. В среднем примерно половина фрагментов относилась к одной копии гена, а вторая половина – к другой. Прист нашел мутацию в гене scn5a в восьми из 34 фрагментов. Такой расклад не был идеальным распределением 50 на 50, но Прист решил, что этого достаточно. Он предположил, что одна из копий гена scn5a содержит мутацию, вызывающую заболевание.

После полногеномного секвенирования Прист провел более целенаправленное исследование ДНК Астреи. Он выделил ген scn5a из нескольких лейкоцитов малышки и сделал миллионы копий этих участков, чтобы можно было их подробно изучить. Он рассчитывал, что нормальная и мутантная версии дадут распределение 50 на 50. Однако Прист вообще не обнаружил мутации. Картина выглядела так, будто он исследовал двух разных младенцев, одного со смертельной мутацией, а другого без нее. Он вспоминал: «Это меня просто ошеломило».

Прист заинтересовался, нет ли чего-нибудь необычного в генах родителей Астреи, что могло ввести его в заблуждение. Но ни у Цой, ни у Ли не имелось никаких признаков наличия синдрома удлиненного интервала QT. У них никогда не было проблем с сердцем, и Прист убедился, что их ЭКГ без отклонений. Оставалась вероятность, что кто-то из них был носителем лишней сломанной копии гена scn5a. Иногда возникает мутация, при которой ген случайно удваивается, но с его дополнительной копии невозможен синтез белка. Может быть, Астрея унаследовала такой псевдоген scn5a, а Прист ошибочно принял его за работающую версию гена? В таком случае найденная мутация в scn5a не имела бы никакого отношения к проблемам с сердцем у Астери и Прист вернулся бы к исходной точке. Ему пришлось бы заново начать поиск причины синдрома удлиненного интервала QT.

Чтобы найти этот псевдоген, Прист взял на анализ ДНК Цой и Ли. Вместо того чтобы секвенировать весь геном, он определил последовательность только у белок-кодирующих генов. И опять остался ни с чем. Ни у кого из родителей Астреи не было псевдогена scn5a.

Наконец Прист рассмотрел самый крайний вариант – мозаицизм у Астреи. Может быть, мутация в гене scn5a присутствовала лишь в некоторых ее клетках, а в других такой мутации не было? Чтобы изучить эту вероятность, Прист отправил кровь девочки Стивену Квейку – ученому из Стэнфордского университета, разработавшему способ секвенирования генома из одной клетки. Он мог, не смешивая ДНК, взятые из множества клеток Астреи, проверить каждую.

Квейк со своей группой проанализировал 36 клеток крови Астреи. В трех из них исследователи обнаружили мутацию в одной из копий гена scn5a. В других 33 клетках обе копии гена были нормальными.

Тест, проведенный Квейком, подтвердил, что кровь Астреи мозаична. Чтобы получить более полное представление о ее мозаицизме, Прист с коллегами взял на анализ также ее слюну и мочу. Теперь у исследователей были образцы клеток девочки, произошедших из трех зародышевых слоев. (Кровь образуется из мезодермы. Слизистая оболочка рта родом из эктодермы. А мочевыводящие пути развиваются из энтодермы.)

Ученые обнаружили, что во всех трех типах тканей клетки с мутацией в гене scn5a составляли 7,9–14,8 %. Другими словами, Астрея была мозаичной от начала до конца. Она стала такой, будучи всего лишь шариком из клеток, еще до образования трех зародышевых слоев. Одна из клеток этого эмбрионального шарика оказалась мутантной и при делении передала мутацию своим потомкам. Клетки, унаследовавшие сломанный ген scn5a, в итоге попали во все три зародышевых слоя.

К тому времени как Прист с коллегами разгадал мозаичную природу Астреи, она достаточно хорошо восстановилась после операции, так что Цой и Ли забрали ее домой. Лекарства, рекомендованные Пристом, помогали держать под контролем синдром удлиненного интервала QT, и малышка жила жизнью счастливого младенца. Но однажды, когда Астрее было семь месяцев, у Цой зазвонил телефон.

«Звонила врач и спрашивала, все ли у Астреи в порядке», – рассказывала Цой. Цой ответила, что Астрея сейчас прямо около нее. Играет с игрушками.

Оказалось, что в сердце Астреи сработал дефибриллятор. Врачи мгновенно узнали об этом, поскольку получили от него соответствующее сообщение. Нужно было доставить Астрею в больницу как можно скорее. «Я даже не сразу поняла, о чем речь», – вспоминала Цой.

Когда стэнфордские врачи осмотрели Астрею, они обнаружили, что ее сердце опасно увеличено – это еще одна проблема, связанная с мутацией в гене scn5a. Чтобы выжить, малышке нужно было новое сердце. Вскоре после того, как Астрею привезли в клинику, ее сердце остановилось, и врачи боролись за жизнь девочки, присоединив к сердцу механический насос для поддержания его работы.

«В ту ночь, когда она чуть не умерла, я подумала, что если ей это слишком тяжело или слишком больно, то пусть уйдет», – признавалась Сици Цой.

Астрея справилась, и силы ее восстановились. А спустя несколько недель оказалось доступным донорское сердце. Астрее провели трансплантацию, и через некоторое время она вернулась домой. Первые месяцы были тяжелыми для всей семьи, Астрею постоянно тошнило. Но все-таки она поправилась. Ей необходимо трижды в день принимать препараты, препятствующие отторжению, но в остальном ей вернули детство. Девочка снова и снова слушает песенки из мультфильма «Холодное сердце». Она даже может кувыркаться вместе со своей сестрой.

Когда Астрее сделали пересадку сердца, Прист получил возможность раз и навсегда выяснить, виноват ли в ее заболевании мозаицизм. После извлечения органа из тела девочки хирурги передали несколько фрагментов мышцы Присту для изучения. Он с коллегами выяснил, что в правой части сердца мутантный ген scn5a содержали 5,4 % клеток. В левой части – 11,8 %. Маленькие вкрапления мутантных клеток были смешаны с обычной тканью. Прист и его сотрудники создали компьютерную модель этого сердца с соответствующим количеством мутантов и заставили его биться. Оно сокращалось почти так же нерегулярно, как и сердце Астреи.

У Астреи больше нет мозаичного сердца, но остальное ее тело – по-прежнему генетическая смесь. Однако ген scn5a с мутацией больше не опасен для жизни девочки. Присту остается только гадать, сколько других случаев синдрома удлиненного интервала QT связаны с таким же мозаицизмом, как у Астреи. «Вряд ли я еще когда-нибудь в жизни столкнусь со столь же интересным случаем», – говорит он.

Некоторое количество проявлений мозаицизма было обнаружено при поиске причин заболеваний. Но ученые описали и нескольких людей, которых он исцелил.

Группа голландских дерматологов и генетиков обнаружила первый случай полезного мозаицизма в 1997 г. Они осматривали 28-летнюю женщину с настолько легкоранимой кожей, что достаточно было лишь легко ее потереть, чтобы образовались волдыри. Это болезненное состояние вызывалось мутацией в гене col17a1. В норме клетки кожи используют этот ген для синтеза коллагена, обеспечивающего ей эластичность.

Оба родителя этой женщины были носителями. Они несли по одной мутантной копии гена col17a1. (У них были мутации в разных участках ДНК – эта подробность скоро окажется очень важной.) Поскольку у каждого из родителей вторая копия гена col17a1 была нормальной, у них вырабатывалось достаточно коллагена, чтобы их кожа оказалась здоровой.

Женщине не повезло – она унаследовала по плохой копии и от матери, и от отца. Оба варианта присутствовали уже на стадии оплодотворенной яйцеклетки. Они передавались всем клеткам, образующимся из зиготы. Когда начала формироваться кожа, клетки должны были использовать ген col17a1 для производства коллагена. Ген не справился со своей функцией, и у женщины сформировалась неэластичная кожа.

Интересно, однако, что врачи обнаружили на руках и ногах пациентки несколько участков нормальной кожи. Здесь при трении не образовывалось волдырей. Некоторые участки женщина помнила с раннего детства. Другие появились позже и расширились. Когда врачи определили молекулярный состав здоровых участков, они нашли там здоровый коллаген.

Подробно изучив ДНК в клетках пациентки, генетики выяснили, как возникли эти участки. Каждый из них появился из единственной неправильно образовавшейся клетки кожи. Перед делением клетка удвоила свою ДНК. И в процессе удвоения она мутировала определенным образом: две хромосомы обменялись участками гена col17a1.

Когда две дочерние клетки разошлись друг от друга, в одной из них не было мутации, унаследованной от матери. Этот участок был замещен работающим фрагментом гена col17a1, полученным от отца. После таких изменений клетка снова могла вырабатывать коллаген. И когда она делилась, дочерние клетки наследовали от нее работающую версию гена. Мозаицизм помог восстановить испорченные гены.

После этого – первого – случая ученые обнаружили и другие наследственные болезни, частично вылеченные «с помощью» мозаицизма. В списке сейчас присутствуют наследственные формы других кожных заболеваний, анемия, болезни печени и мышечная дистрофия. Из-за растущего количества задокументированных случаев вызывающего болезни или, напротив, исцеляющего мозаицизма в полный рост встал вопрос – а насколько люди в целом мозаичны? Чтобы получить окончательный ответ, надо разделить человека на 37 трлн клеток и секвенировать всю ДНК в каждой из них. Пока ученые только как бы пристреливаются. Но даже эти предварительные исследования ведут к четкому выводу: мы все мозаичны и были такими с самого начала.

В первые несколько дней существования эмбриона более половины его клеток оказываются с неправильным количеством хромосом, случайно потеряв одну или получив лишнюю. Многие из подобных несбалансированных клеток либо не могут делиться, либо делают это слишком медленно. Их первоначальное количество со временем сокращается, в то время как здоровые клетки дают начало многим другим. Если набор хромосом слишком ненормален – такое состояние называется «анеуплоидия», – то организм матери почувствует что-то неправильное и отторгнет эмбрион.

Однако на удивление много эмбрионов способно выживать, несмотря на наличие определенного разнообразия в их хромосомах. Маркус Громп, биолог из Орегонского университета здоровья и науки, вместе с коллегами изучал клетки печени детей и взрослых, не имевших заболеваний этого органа и умерших, как правило, внезапно вследствие утопления, инсульта, огнестрельного ранения и аналогичных причин. От четверти до половины их клеток были анеуплоидными, обычно с отсутствием копии одной из хромосом.

Квалифицированный специалист может обнаружить анеуплоидные клетки с помощью микроскопа. Для поиска более мелких мутаций, таких как короткие делеции, дупликации или однонуклеотидные замены, требуются более сложные технологии. К примеру, в 2017 г. исследователи из английского Института Сенгера выполнили полногеномное секвенирование иммунных клеток, полученных от 247 женщин. У каждой женщины они выявили около 160 соматических мутаций, присутствующих во многих клетках.

Поскольку подобные соматические мутации оказались широко распространены, исследователи предположили, что они возникли на ранних этапах развития. Чтобы проверить это предположение, они секвенировали геномы клеток из других тканей этих женщин. Большинство таких мутаций нашлось также в других клетках. Исходя из этого, ученые Института Сенгера подсчитали, что в эмбрионе возникает две-три новые мутации каждый раз, когда какая-то его клетка удваивается. Раз возникнув, эти мутации передаются потомкам клетки, в итоге получается мозаицизм.

Кристофер Уолш, гарвардский генетик, изучающий проявления мозаицизма в мозге, заинтересовался, насколько широко он распространен в наших нейронах. Чтобы это выяснить, он с коллегами раздобыл образцы тканей мозга трех человек, которым проводили нейрохирургические операции. Из каждого образца он выделил по дюжине нейронов и секвенировал геном каждого из них. Затем исследователи занялись поиском соматических мутаций, которые отличали бы этот нейрон от других клеток мозга и от остального организма.

Уолш обнаружил, что все нейроны мозаичны. Каждый был уникален и отличался от клеток других частей тела примерно на 1500 однонуклеотидных замен. Эти мутации накапливались постепенно в процессе деления многих поколений клеток. Недавние мутации были лишь у небольшого количества нейронов, возникшие давно наблюдались сразу у многих.

Исследователь быстро осознал, что сможет использовать эти мутации для определения происхождения клеток в мозге. В отличие от Конклина, который наблюдал за ростом линий клеток, Уолш предпочел действовать как генеалог и прослеживать судьбу клеток в обратном направлении – назад в утробу.

Чтобы проделать этот путь, Уолш с коллегами изучил 17-летнего подростка, погибшего в автомобильной катастрофе. Семья мальчика не возражала, чтобы его тело использовали для научных исследований. Уолш получил замороженные кусочки мозга, и его группа выделила 136 нейронов из этой ткани. Затем они выполнили полногеномное секвенирование каждой клетки. Чтобы получить материал для сравнения, они также секвенировали ДНК из других органов – сердца, печени и легких.

Проверив триллионы оснований, определенных в результате секвенирования, ученые обнаружили сотни соматических мутаций в каждом нейроне. Многие мутации имелись сразу в нескольких – но не все. Некоторые обнаруживались лишь в небольшом количестве нейронов, а были и уникальные, характерные лишь для конкретной клетки. Исследователи использовали эти сведения, чтобы нарисовать генеалогическое древо мозга, соединив каждый нейрон сначала с его ближайшими родственниками, а затем с более дальними. Уолш с коллегами обнаружил пять разных клеточных линий, внутри которых клетки имели схожие мозаичные особенности.

Общие мутации, должно быть, возникли на стадии эмбрионального развития, когда нервные клетки в мозге могли быстро делиться. Но Уолш узнал еще больше о развитии мозга мальчика, сравнив нейроны с клетками из других органов. Одна линия нейронов имела общие мутации с клетками сердца. Другие – с клетками других органов.

На основе этих результатов Уолш с коллегами восстановил биографию мозга погибшего. Когда этот человек представлял собой всего лишь шарообразный эмбрион, возникло пять линий клеток, у каждой из которых был свой особенный набор соматических мутаций. Клетки из этих линий мигрировали в разных направлениях, превратившись в разные органы – и в том числе в мозг.

Клетки, которые объединились, чтобы стать мозгом, дали начало нейронам. И эти новые нейроны перемещались по всему мозгу, прежде чем осесть и разделиться еще несколько раз. Поэтому Уолш с коллегами обнаружил рядом друг с другом нейроны из разных линий. В итоге в мозге мальчика оказались миллионы маленьких кусочков, образованных родственными клетками.

Когда-то проявления мозаицизма служили пищей для суеверий или дорогой в цирк уродов. Затем его признали заболеванием – сначала редким, потом частым. Сейчас мы можем видеть ее повсюду. Один геном более не может характеризовать нас полностью, поскольку наследственность внутри нас играет с ДНК, изменяя почти каждый кусочек полученного генетического материала. Даже внутри нашего черепа растет ведьмина метла.