Возможно, когда-нибудь ученые создадут пугающую технологию, которая позволит нам менять настроение по желанию. Это может быть, например, безопасное быстродействующее лекарство, которое за несколько часов снимет депрессию при незначительных побочных эффектах или вообще без них. Такой прорыв станет одним из самых необычных и философски неоднозначных событий в истории человечества. В некотором смысле это будет почти то же самое, что возвращение в Эдемский сад, и мы можем столкнуться с новыми этическими дилеммами. Люди, вероятно, будут задаваться вопросами: в каких случаях следует принимать эту таблетку? Имеем ли мы право все время быть счастливыми? Является ли грусть иногда нормальной и здоровой эмоцией или следует во всех случаях считать ее отклонением, которое требует лечения? Где грань?

Некоторые считают, что такая технология уже появилась и это таблетка под названием прозак. Прочтя следующие главы, вы увидите, что на самом деле это не так. Хотя существует множество антидепрессантов, которые зачастую оказываются действенными, многие не реагируют на подобное лечение в достаточной мере, и, если улучшение происходит, оно часто бывает неполным. Ясно, что мы все еще далеки от цели.

Кроме того, мы по-прежнему не знаем, как наш мозг создает эмоции. Мы не знаем, почему одни люди более склонны мыслить негативно и пребывать в мрачном настроении на протяжении всей жизни, тогда как другие, похоже, являются вечными оптимистами и всегда смотрят на жизнь позитивно и радостно. Является ли депрессия отчасти наследственной? Связана ли она с каким-то химическим или гормональным дисбалансом? Она врожденная или приобретенная? Ответ на эти вопросы по-прежнему ускользает от нас, хотя многие ошибочно полагают, что мы уже все знаем.

Ответы на вопросы о лечении также неясны. Кого из пациентов следует лечить медикаментозно? Кому показана психотерапия? Возрастет ли эффективность лечения, если объединить эти методы? Как вы увидите, ответы на эти основополагающие вопросы более противоречивы, чем можно ожидать.

В этой главе я рассматриваю именно эти вопросы. Здесь приведены различные аргументы в пользу мнений о том, что в большей степени влияет на возникновение депрессии — биологические (природные) факторы или среда (воспитание). Я объясняю, как работает мозг, и анализирую мнение о том, что депрессию может вызывать нарушение химического баланса в мозге. Я также описываю, как лечение антидепрессантами пытается восстановить этот баланс.

В главе 18 я рассматриваю проблему «ума и тела» и ссылаюсь на современные дискуссии о методах лечения, воздействующих на «ум» (такие как когнитивная терапия), в сравнении с методами, которые влияют на «тело» (например, антидепрессанты). В главе 19 я даю практическую информацию об антидепрессантах, которые в настоящее время назначаются для решения проблем с настроением.

Несмотря на большое количество исследований, призванных выявить влияние генетических или внешних факторов на возникновение депрессии, ученые до сих пор не знают наверняка, что оказывает большее влияние. Что касается биполярного аффективного (маниакально-депрессивного) расстройства, доказательства очевидны: здесь, похоже, играют решающую роль генетические факторы. Например, если у одного из пары однояйцевых близнецов развивается биполярное (маниакально-депрессивное) заболевание, вероятность того, что это расстройство также разовьется у другого, составляет 50–75 %. Напротив, когда у одного из пары разнояйцевых близнецов развивается биполярное (маниакально-депрессивное) расстройство, вероятность того, что у другого близнеца разовьется та же болезнь, значительно ниже (15–25 %). Вероятность развития биполярного расстройства, если оно присутствует у одного из родителей либо брата или сестры, не являющихся близнецами, составляет около 10 %. В этих случаях вероятность заболеть значительно выше, чем у остального населения. Риск возникновения биполярного расстройства в течение жизни в среднем оценивается менее чем в 1 %.

Имейте в виду, что у однояйцевых близнецов одинаковый набор генов, тогда как у разнояйцевых общих генов только половина. Вероятно, поэтому вероятность возникновения биполярного (маниакально-депрессивного) расстройства при наличии однояйцевого близнеца с этим заболеванием намного выше, чем при наличии разнояйцевого близнеца, и в целом эти показатели намного выше, чем риск проявления биполярного расстройства в среднем. Повышенный риск заболевания биполярным расстройством среди однояйцевых близнецов сохраняется, если однояйцевые близнецы были разлучены при рождении и воспитывались в разных семьях. Хотя усыновление однояйцевых близнецов разными семьями — редкость, это все же иногда случается. В некоторых случаях ученые смогли позже найти таких близнецов и выяснить, насколько те оказались похожи или различны. Эти «естественные» эксперименты могут многое рассказать об относительной роли генов в сравнении с факторами среды, потому что выросшие отдельно однояйцевые близнецы имеют одинаковый набор генов, но среда, в которой они росли, различалась. Подобные исследования указывают на сильное влияние генетических данных в случае биполярного расстройства.

Что касается гораздо более рядовой разновидности депрессии без эпизодов неконтролируемой мании, доказательства влияния наследственности до сих пор весьма туманны. Частично проблема, с которой сталкиваются генетики, заключается в том, что диагноз «депрессия» гораздо менее точен, чем диагноз «биполярное (маниакально-депрессивное) расстройство». Биполярное (маниакально-депрессивное) расстройство столь необычно, по крайней мере в наиболее тяжелой форме, что диагноз часто очевиден. Пациент ощущает внезапные и тревожные изменения личности, не связанные с приемом наркотиков или алкоголя, а также следующие симптомы:

• сильная эйфория, часто сопровождаемая раздражительностью;

• невероятный подъем энергии с потребностью в постоянной физической активности или сопровождаемый беспокойными возбужденными движениями тела;

• очень малая потребность в сне;

• безостановочное говорение;

• бурный поток мыслей, которые перепрыгивают с темы на тему;

• мания величия на интеллектуальной почве (например, внезапное убеждение, что у пациента есть план по установлению мира во всем мире);

• импульсивное, безрассудное и неприемлемое поведение (например, бессмысленная трата денег);

• неуместная, чрезмерная склонность к флирту и сексуальная активность;

• галлюцинации (в тяжелых случаях).

Эти симптомы, как правило, однозначны и часто настолько неконтролируемы, что пациенту может потребоваться госпитализация и медикаментозное лечение. После выздоровления человек обычно возвращается к абсолютно нормальному функционированию. Эти отличительные черты биполярного расстройства упрощают генетические исследования, так как обычно не представляет трудности определить, когда у людей это расстройство проявляется, а когда нет. Кроме того, оно обычно проявляется довольно рано: первый эпизод часто возникает в возрасте 20–25 лет.

Напротив, диагноз «депрессивное расстройство» гораздо менее очевиден. Где заканчивается нормальная печаль и начинается клиническая депрессия? Ответ будет скорее произвольным, но он окажет большое влияние на результаты исследования. Еще один сложный вопрос генетических исследований: как долго необходимо ждать, прежде чем выносить решение, развилась у человека в течение жизни клиническая депрессия или нет? Предположим, что человек с сильной генетической предрасположенностью к депрессии умирает в автокатастрофе в возрасте 21 года и у него не было зарегистрировано ни одного эпизода клинической депрессии. Мы можем заключить, что он или она не унаследовали склонность к депрессии. Но если бы этот человек не умер, у него или нее, возможно, впоследствии возник бы депрессивный эпизод, поскольку впервые он часто возникает после 21 года.

Подобные проблемы не являются непреодолимыми, но значительно затрудняют генетические исследования депрессии. Фактически многие уже опубликованные исследования по генетике депрессии весьма ненадежны и не позволяют делать однозначных выводов о роли наследственности и внешних факторов в возникновении этого расстройства. К счастью, сейчас проводятся более точные исследования, и, вероятно, в следующие пять — десять лет мы сможем получить ответы на эти вопросы.

На протяжении многих веков люди искали причины депрессии. Даже в древние времена было подозрение, что упадок настроения вызван дисбалансом в организме. Гиппократ (460–377 гг. до н. э.) считал, что его виновником является «черная желчь». В последние годы ученые начали интенсивный поиск неуловимой черной желчи. Они попытались определить, какие именно нарушения химического баланса мозга могут вызвать депрессию. Уже существуют намеки на то, каким будет ответ, но, несмотря на усложнение инструментов исследования, ученые пока не установили точных причин депрессии.

Приводится по крайней мере два основных аргумента в пользу того, что при клинической депрессии нарушается химический баланс или возникает иная аномалия в мозге. Во-первых, физические (соматические) симптомы тяжелой депрессии свидетельствуют о возможных органических изменениях. В число таких физических симптомов может входить тревожное возбуждение (повышенная нервная активность, например хождение из стороны в сторону, заламывание рук) или невероятная усталость (обездвиживающая апатия: вы чувствуете себя тонной кирпичей и ничего не можете делать). Также вероятны изменения настроения в течение дня: утром симптомы депрессии усиливаются, а к концу дня наступает улучшение. Другие физические симптомы депрессии включают нарушения сна (чаще всего бессонницу), запор, нарушения аппетита (обычно он снижается, но в некоторых случаях, наоборот, повышается), трудности с концентрацией внимания и потерю интереса к сексу. Так как эти симптомы ощущаются как «физические», есть тенденция считать, что причины депрессии также являются физическими.

Второй аргумент в пользу физиологической природы депрессии состоит в том, что по крайней мере некоторые расстройства настроения передаются от одних членов семьи к другим, что предполагает наличие генетических факторов. Если существует унаследованное нарушение, дающее некоторым людям склонность к депрессии, оно может проявляться в форме нарушения химического баланса организма, как и в случае многих других генетических заболеваний.

Генетическая гипотеза, несомненно, представляет интерес, но данных для однозначных выводов по-прежнему недостаточно. Доказательства в пользу генетической предрасположенности к биполярному маниакально-депрессивному расстройству гораздо убедительнее, чем аргументы в пользу генетических факторов в наиболее распространенных формах депрессии. К тому же всем членам семьи могут быть свойственны некоторые черты, не имеющие генетических предпосылок. Например, в семьях, живущих в Соединенных Штатах, почти всегда говорят по-английски, а в семьях, проживающих в Мексике, — по-испански. Здесь также можно утверждать, что тенденция говорить на определенном языке «наблюдается у всех членов семьи», но язык, на котором мы говорим, это приобретенное, а не унаследованное качество.

Я не хочу сбрасывать со счетов роль генетических факторов. Недавние исследования однояйцевых близнецов, разлученных при рождении и воспитанных в разных семьях, показывают, что многие характеристики, которые мы считали приобретенными, на самом деле наследуются. Даже такие черты личности, как склонность к стеснительности или общительности, как оказалось, частично наследственные. Личные предпочтения, такие как выбор определенного вкуса мороженого, с той же вероятностью могут предопределяться генетически. Кажется вполне правдоподобным, что мы также можем унаследовать склонность смотреть на мир либо в положительном, оптимистичном ключе, либо с негативной и пессимистичной точки зрения. Чтобы узнать, насколько велика эта вероятность, потребуются дополнительные исследования.

Мозг по своей сути является электрической системой, в некотором роде схожей с компьютером. Различные зоны мозга отвечают за разные функции. Например, поверхность мозга, находящаяся ближе к затылку, называется затылочная кора. Это зона, ответственная за зрение. Если она будет поражена инсультом, то зрение пострадает. С левой стороны мозга расположен небольшой участок поверхности, который называется область Брока. Эта часть мозга позволяет вам разговаривать с другими людьми. Если она окажется поражена инсультом, вы будете испытывать трудности с речью. Вы сможете мысленно представить, что хотите сказать, но обнаружите, что забыли, как выразить это словами. Существует и более примитивная зона мозга, которая носит название лимбическая система. Считается, что она участвует в контроле над эмоциями, такими как радость, печаль, страх или гнев. Как бы то ни было, наши знания о том, где и как именно мозг создает положительные и отрицательные эмоции, по-прежнему весьма ограниченны.

Мы знаем, что нервы — это «провода», которые образуют электрические цепи в мозге. Длинный тонкий отросток нерва называется аксон. Когда через нейрон проходит электрический импульс, он отправляет сигнал вдоль аксона к окончанию нейрона. Однако нейрон устроен сложнее, чем провод. Например, он может получать входящий сигнал от десятков тысяч других нейронов. Когда нейрон активен, его аксон, в свою очередь, также посылает сигналы десяткам тысяч других нейронов.

Это возможно благодаря тому, что аксон ветвится, образуя множество отростков. Каждый из них также разделяется на еще большее количество отростков, подобно тому как ствол дерева разветвляется на все большее количество ветвей. Благодаря этому один-единственный нейрон внутри мозга может сообщать сигнал до 25 000 других нейронов, расположенных по всему объему мозга.

Как одни нейроны мозга посылают электрический импульс другим? Чтобы это понять, взгляните на рисунок 17.1 с упрощенным изображением взаимодействия двух нейронов. Область между ними называется синапсом, или синаптической щелью. Возможно, вы не знакомы с этим термином, но пусть он вас не пугает. Он лишь обозначает пространство между двумя нейронами. Участок нейрона слева называется пресинаптическим окончанием, а участок справа — постсинаптическим окончанием. Эти термины также довольно просты: они всего лишь обозначают участки, где нейрон заканчивается (пресинаптическое окончание) или начинается (постсинаптическое окончание), на рисунке они расположены слева и справа от синапса соответственно.

Чтобы понимать, как работает мозг в целом, важно иметь представление о том, как происходит передача электрического сигнала через синапс. Синаптическая щель, расположенная между пресинаптическим окончанием слева и постсинаптическим окончанием справа, заполнена жидкостью. Это открытие стало величайшим прорывом в истории нейронауки. Если задуматься, оно не так уж удивительно, учитывая, что наши тела состоят преимущественно из воды. Тем не менее ученые были озадачены, зная, что электрические импульсы, проходящие через нейроны, слишком слабы, чтобы преодолеть синаптическую жидкость. Каким же образом пресинаптическому окончанию, изображенному слева на рисунке 17.1, удается сообщить электрический импульс постсинаптическому окончанию через заполненную жидкостью синаптическую щель?

Представьте, что вы отправились в поход и подошли к реке. Вам очень нужно перебраться на другую сторону, но река слишком глубока. Более того, вы не видите моста, а перепрыгнуть реку вы не можете, она слишком широка. Как же перебраться на другую сторону? Возможно, вам понадобится лодка, или вы решите эту реку переплыть.

Нейроны также сталкиваются с подобной проблемой. Из-за того, что электрические импульсы слишком слабы, чтобы перепрыгнуть через синаптическую щель, нейроны посылают маленьких пловцов, которые доставляют сообщение. Эти маленькие пловцы — химические вещества под названием нейротрансмиттеры. Нейрон на рисунке 17.1 использует нейротрансмиттер серотонин.

На рисунке 17.1 вы можете увидеть, что, когда пресинаптическое окончание посылает импульс, вместе с этим происходит выброс нескольких небольших групп молекул серотонина в синаптическую щель. После выброса эти химические посланники перемещаются, или «переплывают», через синапс, заполненный жидкостью. Этот процесс называется диффузией. По другую сторону синаптической щели молекулы серотонина прикрепляются к рецепторам, расположенным на поверхности постсинаптических окончаний. Переданный сигнал активирует постсинаптическое окончание, как показано на рисунке 17.2.

Различные типы нейронов используют различные виды нейротрансмиттеров. В мозге используется множество таких нейротрансмиттеров. С химической точки зрения многие из них относятся к биогенным аминам, потому что являются производными аминокислот, которые мы получаем из еды. Такие аминные трансмиттеры играют роль биохимических посланников в нейронных процессах мозга.

В лимбических (эмоциональных) зонах мозга главным образом задействованы три аминных трансмиттера: серотонин, норэпинефрин и дофамин. Как говорит наука, эти три трансмиттера играют важную роль во многих психиатрических расстройствах и активно изучаются в психиатрических исследованиях. Поскольку эти химические передатчики называются биогенными аминами, теории, которые связывают их с возникновением депрессии или мании, называются теориями биогенных аминов. Но не будем забегать вперед.

Каким образом химический передатчик активизирует нейрон, когда достигает его? Давайте представим, что химическим передатчиком со стороны пресинаптического окончания является серотонин. (Я мог выбрать для примера любой из них, поскольку все они действуют похожим образом.) На поверхности постсинаптического окончания расположены небольшие участки — рецепторы серотонина. Можно представить их как своеобразные замки, потому что их нельзя открыть без нужного ключа. Эти рецепторы расположены на мембране, которая образует внешнюю поверхность нейрона. Нейронные мембраны подобны коже, покрывающей ваше тело.

Теперь представим, что серотонин является ключом от замка, расположенного на постсинаптическом окончании. Как и обычный ключ, серотонин срабатывает только потому, что имеет особую форму. Существует множество других химических веществ, присутствующих в синаптической области, но они не смогут открыть серотониновый замок, потому что не обладают нужной молекулярной структурой. Когда ключ подошел к замку, замок открывается. Это запускает дополнительные химические реакции, которые и порождают электрический импульс в постсинаптическом окончании. После активации нейрона серотонин (ключ) выбрасывается рецептором (замком), расположенным на постсинаптическом окончании, обратно в синаптическую жидкость. В конце концов он снова достигает пресинаптического окончания (также путем диффузии), как показано на рисунке 17.3.

Серотонин выполнил свою работу, и пресинаптическое окончание должно избавиться от него. Иначе он будет болтаться в области синапса и может снова достигнуть постсинаптического окончания. Из-за этого возможна путаница, потому что постсинаптическое окончание может расценить его как еще один стимулирующий сигнал и сформировать новый электрический импульс.

Чтобы избежать этой проблемы, на поверхности пресинаптического окончания работают специальные молекулы-транспортеры. Когда серотонин достигает пресинаптического окончания, он соединяется с рецептором (другим замком) на его поверхности и захватывается обратно внутрь нейрона так называемым «мембранным транспортером», или «транспортером обратного захвата», как можно увидеть на рисунке 17.3.

После того, как серотонин снова оказался внутри, пресинаптическое окончание может использовать его снова или уничтожить избыток серотонина, если его запасов достаточно для передачи следующего электрического импульса. Оно уничтожает избыток серотонина посредством процесса, называемого «метаболизм», что означает превращение одного химического вещества в другое. В данном случае серотонин превращается в химическое вещество, которое может быть выделено в кровь. Фермент нейрона, который выполняет эту задачу, называется моноаминоксидаза, или сокращенно МАО. Фермент МАО превращает серотонин в новое химическое вещество под названием 5-гидроксииндолуксусная кислота. Это еще одно сложное название, но вы можете представлять 5-гидроксииндолуксусную кислоту просто как побочный продукт серотонина. Она покидает мозг, попадает в кровоток и транспортируется к почкам. Почки забирают 5-гидроксииндолуксусную кислоту из крови и направляют ее в мочевой пузырь. Вы окончательно избавляетесь от нее при мочеиспускании.

Так завершается серотониновый цикл. Конечно, пресинаптическое окончание должно постоянно вырабатывать очередную порцию серотонина для передачи электрических сигналов, чтобы общее его количество не снижалось.

Сперва позвольте мне еще раз подчеркнуть, что ученые до сих пор не получили точного ответа на вопрос, какова причина возникновения депрессии или любого другого психиатрического расстройства. Существует множество интересных теорий, но ни одна из них пока не доказана. Вероятно, в конце концов мы получим ответ и будем рассматривать сегодняшние научные взгляды как исторический курьез. Однако наука должна с чего-то начинать, и исследования мозга продвигаются с невероятной скоростью. В ближайшие десять лет, несомненно, появятся новые и очень разнообразные теории на этот счет.

Объяснения, приведенные в данном разделе, очень упрощенные. Наш мозг обладает безумно сложным устройством, и наши знания о том, как он работает, до сих пор крайне примитивны. Нам только предстоит получить огромное количество сведений о том, как работает «железо» мозга и его «программное обеспечение». Как нервный импульс в одном или нескольких нейронах переводится в мысли и чувства? Это — одна из глубочайших загадок науки, на мой взгляд, такая же увлекательная, как и вопросы о происхождении Вселенной.

Мы даже не будем пытаться дать здесь ответ на эти вопросы, наши цели гораздо более скромны. Если вам удалось разобраться в рисунках 17.1–17.3, вам будет довольно легко вникнуть в имеющиеся на данный момент теории о том, что происходит с мозгом при депрессии.

Вы уже знаете, что нейроны мозга посылают друг другу сигналы посредством химических передатчиков, которые называются нейротрансмиттерами. Также вы знаете, что некоторые нейроны в лимбической системе мозга используют в качестве химических передатчиков серотонин, норэпинефрин и дофамин. Некоторые ученые выдвинули гипотезу, что депрессия может появляться в результате недостатка одного или нескольких таких биогенных аминных трансмиттеров в мозге, в то время как маниакальные состояния (состояния крайней эйфории или возбуждения) могут возникать от избытка одного или нескольких из них. Некоторые исследователи считают, что главную роль при депрессивных и маниакальных состояниях играет серотонин. Другие считают, что также могут иметь большую важность нарушения в балансе норэпинефрина или дофамина.

Из теории биогенных аминов следует, что эффективность антидепрессантов обеспечена тем, что они повышают уровень активности серотонина, норэпинефрина или дофамина у пациентов. Чуть позже мы подробнее обсудим, как работают эти лекарства.

Что произойдет, если уровень химических передатчиков, таких как серотонин, со стороны пресинаптического окончания снизится? Тогда нейрон не сможет должным образом передавать нервный сигнал через синапс к постсинаптическому окончанию. Контакт между проводами мозга будет нарушен, и в результате могут возникнуть ментальные и эмоциональные помехи, подобные тем, что мы слышим иногда по радио, если отходит контакт в механизме настройки. Одни эмоциональные помехи (недостаток серотонина) будут вызывать депрессию, а другие (избыток серотонина) спровоцируют маниакальные состояния.

За последнее время аминные теории претерпели изменения. Некоторые ученые больше не считают, что недостаток или избыток серотонина может вызвать депрессию или манию. Вместо этого они предполагают, что к колебаниям настроения могут привести нарушения в одном или нескольких рецепторах на нейронной мембране. Взгляните еще раз на рисунок 17.2 и представьте, что с серотониновыми рецепторами на постсинаптическом окончании что-то не так. Например, их может быть просто недостаточно. Что тогда произойдет с передачей сигнала между нейронами? Хотя в синапсе может быть достаточно молекул серотонина, постсинаптическое окончание может не суметь сформировать нужный сигнал, отправляемый пресинаптическим окончанием. А если серотониновых рецепторов слишком много, это способно произвести противоположный эффект: серотониновая система может оказаться сверхактивирована.

На данный момент в нейронах головного мозга выделяют по меньшей мере 15 различных видов серотониновых рецепторов, и ученые продолжают открывать все новые их виды. Все эти рецепторы, возможно, по-разному воздействуют на гормоны, чувства и поведение. У ученых нет ясного представления о том, за что отвечают различные виды рецепторов. Также им неизвестно, играют ли нарушения в этих рецепторах какую-либо определяющую роль при депрессии или мании. Исследования в этой области продвигаются в стремительном темпе, и уже в ближайшем будущем мы будем располагать более точной информацией о физиологических и психологических функциях многочисленных серотониновых рецепторов.

Хотя наши знания о роли серотониновых рецепторов в работе мозга все еще весьма ограниченны, существуют доказательства того, что при лечении антидепрессантами число рецепторов на постсинаптических окончаниях может изменяться. Например, если принимать препарат, который повышает уровень серотонина в синапсах между нейронами, через несколько недель количество серотониновых рецепторов на мембране постсинаптических окончаний снизится. Возможно, таким образом нейроны пытаются компенсировать избыточную стимуляцию: можно сказать, что они «снижают громкость» сигнала. Такую реакцию называют «даунрегуляция». И наоборот, если уровень серотонина на пресинаптическом окончании снижается, в синапс будет выведено меньшее количество молекул серотонина. Несколько недель спустя постсинаптическое окончание может начать компенсировать этот недостаток путем увеличения количества серотониновых рецепторов. Так нейроны пытаются «увеличить громкость» сигнала. Этот тип реакции называют «апрегуляция».

Эти сложные термины также имеют очень простые значения. «Апрегуляция» означает увеличение количества рецепторов, а «даунрегуляция» — снижение количества рецепторов. Также можно сказать, что апрегуляция — это усиление сигнала, а даунрегуляция — ослабление сигнала, это похоже на регулирование громкости в радиоприемнике.

Известно, что обычно требуется несколько недель для того, чтобы антидепрессанты начали действовать. Исследователи пытаются выяснить, почему так происходит. Некоторые ученые предположили, что даунрегуляция отчасти может вызываться лекарствами. Иными словами, антидепрессанты могут работать не потому, что повышают интенсивность серотониновой системы, как предполагалось изначально, а потому, что после нескольких недель приема снижают ее интенсивность. Это может означать, что причиной депрессии является вовсе не сниженный уровень серотонина. Депрессия может быть вызвана, наоборот, повышенной серотониновой активностью мозга. Антидепрессанты могут скорректировать этот дисбаланс через несколько недель приема, потому что снижают интенсивность серотониновой системы.

Насколько хорошо проработаны эти теории, достаточно ли у них доказательств? Вовсе нет. Как я утверждал ранее, выдвинуть теорию очень просто, но доказать ее гораздо сложнее. На данный момент ни одну из этих теорий не удалось ни доказать, ни опровергнуть достаточно убедительно. К тому же не существует ни клинических, ни лабораторных испытаний, которые можно провести среди групп пациентов или отдельных пациентов, чтобы с достаточной точностью определить химический дисбаланс, вызывающий депрессию.

Основная ценность существующих теорий — в том, что они вдохновляют на дальнейшие исследования, уточняющие и углубляющие наши знания о работе мозга. Думаю, что со временем мы выдвинем более тщательно проработанные теории и создадим подходящие инструменты для их проверки.

Возможно, теперь вы думаете: «И это все? Ученые просто пытаются найти ответ на вопрос, возникает ли депрессия из-за избытка или недостатка того или иного трансмиттера или рецептора в мозге?» В каком-то смысле так и есть. Частично проблема состоит в том, что наши модели мозга все еще очень примитивны и, соответственно, наши теории о причинах депрессии также не очень точны.

Может оказаться, что возникновение депрессии не связано с проблемами в работе трансмиттеров или рецепторов. Однажды мы можем обнаружить, что депрессия — это проблема скорее «программного обеспечения», чем «железа». Иными словами, если у вас есть компьютер, то вы, вероятно, знаете, как часто они выходят из строя. Иногда это происходит из-за проблем с «железом», например ломается жесткий диск. Но гораздо чаще виной всему программное обеспечение: из-за какой-то ошибки программа дает сбой в определенных ситуациях. А что касается исследования мозга у пациентов с депрессией, возможно, мы ищем проблему в «железе» (например, врожденный химический дисбаланс), хотя в действительности она кроется в «программном обеспечении» (например, негативная модель мышления, связанная с обучением). Обе проблемы будут иметь органический характер, так как сопровождаются определенными процессами в головном мозге, но методы лечения будут радикально отличаться.

Другая важная проблема, с которой сталкиваются исследователи, — это дилемма «курица или яйцо». Изменения, которые мы регистрируем в мозге, — это причина или следствие депрессии? Чтобы проиллюстрировать эту проблему, давайте проведем мысленный эксперимент. Вообразите себе оленя в лесу. Он счастлив и доволен. Представьте, что у нас есть специальное устройство, которое позволяет нам наблюдать химическую электрическую активность в его мозге. Возможно, у нас есть футуристичное портативное устройство для улавливания активности мозга, способное работать на расстоянии, подобно лазерным радарам, которые полиция использует для регистрации скорости движения автомобилей. Однако олень не знает, что мы следим за активностью его мозга. Внезапно он замечает приближающуюся стаю голодных волков. Его охватывает паника. Наше устройство для отслеживания активности мозга улавливает мгновенные, но очень интенсивные изменения в электрической и химической активности мозга оленя. Являются ли эти химические и электрические измерения причиной или результатом его страха? Можно ли сказать, что олень напуган, потому что у него внезапно изменился химический баланс мозга?

Точно так же у пациентов в депрессии существуют разного рода электрические и химические изменения в мозге. Когда мы чувствуем счастье, злость или испуг, наш мозг переживает разительные изменения. Какие из них происходят из-за сильных эмоций, которые мы испытываем, а какие являются их причинами? Определить, где причина, а где следствие, — это одна из сложнейших задач, стоящих перед исследователями депрессивного расстройства. Эта проблема имеет решение, но она непроста, и сторонники уже имеющихся теорий о депрессии не всегда это признают.

Очевидно, исследования, которые необходимо провести для проверки любой из этих теорий, могут пугать. Одна из проблем связана с тем, что получить точную информацию о химических и электрических процессах внутри мозга очень сложно. Мы не можем просто вскрыть мозг пациента в депрессии и заглянуть внутрь! И даже если бы могли, то не знали бы, на что или как смотреть. Однако новые инструменты, такие как ПЭТ-сканирование (позитронная эмиссионная томография) и МРТ (магнитно-резонансная томография), делают такие исследования возможными. Ученые впервые смогут «увидеть» активность нейронов и химические процессы внутри человеческого мозга. Этот вид исследований все еще находится в зачаточном состоянии, но мы можем надеяться, что в следующем десятилетии нас ждет огромный прогресс в этом вопросе.

Современная эра изучения химических процессов при депрессии начала стремительно набирать ход в начале 1950-х гг., когда исследователи провели испытания нового лекарства от туберкулеза под названием ипрониазид. Ипрониазид оказался неэффективен при лечении туберкулеза. Тем не менее исследователи заметили, что у пациентов, получавших лекарство, значительно повышалось настроение. Они выдвинули гипотезу, что ипрониазид может обладать свойствами антидепрессанта. Это привело к настоящему взрыву исследований, запущенных фармакологическими компаниями, которые хотели стать первыми в разработке и реализации лекарств, помогающих от депрессии.

Ученым было известно, что ипрониазид является ингибитором фермента МАО, который мы описывали ранее. Таким образом, это лекарство было отнесено к типу ингибиторов МАО, или коротко ИМАО. Было разработано несколько новых лекарств типа ИМАО, подобных ипрониазиду по химической структуре. Два из них, фенилзин («Нардил») и транилципромин («Парнат»), используются до сих пор. Третий антидепрессант ИМАО под названием селегилин (торговое название «Элдеприл») также был одобрен для лечения болезни Паркинсона. Он также иногда используется при лечении аффективных расстройств. Другие новые виды ИМАО, которые используются за границей, также могут продаваться в Соединенных Штатах.

Сейчас ИМАО прописывают не так часто, как ранее, потому что они могут вызывать опасные скачки артериального давления, если пациент сочетает их прием с определенными видами еды, например сыром. ИМАО также могут вызывать токсические реакции в сочетании с определенными лекарствами. Из-за этих угроз были разработаны более новые и безопасные виды антидепрессантов. Они работают совершенно иным образом, нежели ИМАО. Тем не менее ИМАО также могут оказаться крайне эффективны для некоторых пациентов в депрессии, если те не реагируют на другие лекарства. ИМАО могут быть абсолютно безопасны, если пациент и доктор четко следуют инструкциям.

Открытие ипрониазида помогло запустить новую эру биологических исследований депрессии. Ученым не терпелось выяснить, как действуют ИМАО. Им было известно, что ИМАО предотвращают распад серотонина, норэпинефрина и дофамина — трех химических передатчиков, которые сконцентрированы в лимбических зонах мозга. Ученые предположили, что недостаток одного или нескольких из этих веществ может вызвать депрессию и что антидепрессанты могут увеличивать уровень этих веществ. Так и возникли теории биогенных аминов.

Теперь давайте проверим, насколько хорошо вы разобрались в том, как работает мозг. Посмотрите еще раз на рисунки 17.1–17.3. Когда через пресинаптическое окончание проходит электрический импульс, серотонин выделяется в синаптическую щель. После того, как молекулы серотонина состыковались с рецепторами на постсинаптическом окончании, они возвращаются к пресинаптическому окончанию, где захватываются и уничтожаются ферментами МАО. Теперь спросите себя: что случится, если мы ограничим действие фермента МАО, то есть он перестанет уничтожать молекулы серотонина?

Как вы, возможно, догадались, серотонин продолжит накапливаться внутри пресинаптического окончания, потому что оно всегда производит молекулы серотонина. Если окончание не будет избавляться от избыточного серотонина, концентрация молекул внутри него может продолжать расти. Когда пресинаптическое окончание будет пропускать нервный импульс, он станет выбрасывать в заполненную жидкостью синаптическую область гораздо больше серотонина, чем обычно. Избыток серотонина в синапсе вызовет повышенную стимуляцию на постсинаптическом окончании. Это будет химическим эквивалентом повышения звука на радиоприемнике. Такой эффект антидепрессантов ИМАО изображен на рисунке 17.4.

Может ли это быть причиной того, что препараты ИМАО вызывают повышение настроения? Возможно, так и есть, и ученые предполагают, что данный тип лекарств действует именно так. Исследования подтвердили, что, когда человек или животное употребляет ИМАО, уровень серотонина, норэпинефрина или дофамина в мозге повышается. Однако пока не установлено наверняка, является ли эффект этих антидепрессантов результатом повышения уровня одного из этих биогенных аминов или он вызван каким-либо иным воздействием данных лекарств на мозг.

Можете ли вы выдвинуть иную теорию о том, почему или как действуют ИМАО? Обязательно ли повышенное настроение является результатом более интенсивной стимуляции постсинаптического окончания или возможно другое объяснение? Прежде чем продолжить чтение, обдумайте то, что вы уже прочитали о даунрегуляции в предыдущем разделе, и попробуйте дать ответ.

Вероятно, вы помните, что воздействие на постсинаптические окончания через несколько недель может смениться противоположным эффектом. Через несколько недель избыток серотонина в синапсе может вызвать даунрегуляцию рецепторов постсинаптических серотониновых рецепторов, и именно даунрегуляция может объяснять действие антидепрессантов. (Помните: хотя одни ученые считают, будто депрессия является результатом дефицита серотонина, другие полагают, что она возникает вследствие избыточной серотониновой активности.) Если вы подумали именно об этом, это показывает, что вы действительно начали вникать в нейрохимию. За ответ на этот промежуточный контрольный вопрос вы получаете пятерку с плюсом!

Если вы предположили, что эффект антидепрессантов ИМАО может быть результатом действия какой-либо другой системы мозга, вы также получаете пятерку с плюсом. Теории о действии антидепрессантов не подтверждены фактами. Влияние препаратов ИМАО на мозг значительно сложнее простой модели, которая изображена на рисунке 17.4. Воздействие любого антидепрессанта, вероятно, не ограничено только одной конкретной областью или одним типом нейронов в мозге. Помните, что каждый нейрон соединяется со многими тысячами других нейронов, а все они, в свою очередь, соединяются с тысячами других. Когда вы принимаете антидепрессант, в вашем мозгу происходят масштабные изменения в многочисленных химических и электрических системах. Любое из них может улучшить ваше настроение. Попытка выяснить, как именно эти препараты работают, по-прежнему немного напоминает поиск иголки в стоге сена. Но на данный момент важно, что эти препараты действительно помогают некоторым пациентам в депрессии, и не имеет значения, как и почему они работают.

Как я упоминал ранее, с 1950-х гг. были разработаны и выведены на рынок несколько новых поколений антидепрессантов. В отличие от ИМАО, новые поколения антидепрессантов не вызывают нагромождения трансмиттеров, таких как серотонин, в пресинаптическом окончании, изображенном на рисунке 17.4. Вместо этого они имитируют эффект естественных трансмиттеров мозга, присоединяясь к рецепторам на поверхности пресинаптических или постсинаптических окончаний.

Чтобы понять, как новым поколениям антидепрессантов удается этого достичь, вспомните аналогию с замком и ключом. Молекула естественного трансмиттера подобна ключу, а рецептор на поверхности нерва — это замок. Ключ способен открыть замок только потому, что имеет определенную форму. Но будь вы волшебником, как знаменитый Гарри Гудини, вы могли бы легко подобрать отмычку и открыть замок без всякого ключа.

Антидепрессанты — это поддельный ключ, изготовленный фармацевтической компанией. Поскольку химикам известна трехмерная структура естественного трансмиттера, такого как серотонин, норэпинефрин или дофамин, они могут создавать новые лекарственные средства, имеющие очень похожую форму. Эти препараты будут состыковываться с рецепторами на поверхности окончаний и имитировать действие естественных передатчиков. Мозг не знает, что в замке находится антидепрессант, — мы его перехитрили, и теперь он полагает, что к рецептору на поверхности окончания прикрепился естественный трансмиттер.

В теории искусственный ключ — антидепрессант, прикрепляясь к рецептору, может играть одну из двух ролей. Он может либо открыть замок, либо занять скважину, не открывая его. Препараты, которые могут открыть замок, называются агонистами. Агонисты имитируют действие естественных трансмиттеров. Препараты, которые просто находятся в скважине, — это антагонисты. Антагонисты блокируют эффект естественных трансмиттеров и не позволяют им действовать.

Мы можем представить несколько способов, как антидепрессанты могут воздействовать на рецепторы на пресинаптическом и постсинаптическом окончании. Для целей нашего обсуждения представьте, что трансмиттер, используемый на пресинаптическом окончании, — это серотонин. (Однако те же рассуждения применимы к любому трансмиттеру.) Что случится, если заблокировать рецепторы на насосе обратного захвата? Пресинаптическое окончание больше не сможет всасывать серотонин из синапса обратно в нейрон. Каждый раз, когда через окончание проходит импульс, в синаптическую область будет выделяться все больше серотонина. В результате синапс будет переполнен серотонином.

Именно так работают большинство антидепрессантов, прописываемых в настоящее время. Как вы видите на рисунке 17.5, они блокируют рецепторы обратного захвата на пресинаптическом окончании, так что трансмиттеры накапливаются в синаптической области. Конечный результат такого процесса подобен эффекту применения препаратов ИМАО, описанному выше. В обоих случаях уровень серотонина не повышается, так как молекулы накапливаются в синаптической области. Когда импульс проходит через пресинаптическое окончание, перемещаться к постсинаптическому окончанию и вызывать его стимуляцию будут больше молекул серотонина, чем обычно. Таким образом, мы снова «увеличиваем громкость» серотониновой системы.

Хорошо ли это? Поэтому ли препараты-антидепрессанты повышают наше настроение? Такова господствующая теория на данный момент, но на самом деле никто не знает точного ответа на этот вопрос.

Различные антидепрессанты блокируют различные аминные насосы, и одни из них имеют более специфичное действие, чем другие. Более старые «трициклические» антидепрессанты, такие как амитриптилин («Элавил») или имипрамин («Тофранил») и другие, блокируют обратный захват серотонина и норэпинефрина. («Трициклический» означает три колеса, как у трехколесного велосипеда, потому что химическая структура этих препаратов напоминает три соединенных кольца.) Таким образом, эти трансмиттеры накапливаются в мозге, когда вы принимаете один из этих препаратов. Одни трициклические антидепрессанты оказывают относительно более сильное воздействие на процесс обратного захвата серотонина, а другие — на обратный захват норэпинефрина. Препараты, сильнее влияющие на обратный захват серотонина насосами, называются серотонергическими, а препараты, относительно более сильно действующие на обратный захват норэпинефрина, — норадренергическими. Как вы думаете, как называется препарат, оказывающий более сильное воздействие на обратный захват дофамина? Если вы предположили, что «дофаминергический», то вы правы!

Некоторые антидепрессанты нового поколения, такие как флуоксетин («Прозак»), отличаются от более старых поколений трициклических соединений тем, что оказывают более селективное и точное воздействие на обратный захват серотонина. Используя научные термины, можно сказать, что «Прозак» является высокосеротонергическим, потому что при его приеме молекулы серотонина будут накапливаться в большом количестве. Однако из-за того, что «Прозак» блокирует только обратный захват серотонина, уровень концентрации других трансмиттеров, таких как норэпинефрин и дофамин, не будет повышаться. Из-за своего селективного и направленного действия на механизм обратного захвата серотонина прозак относят к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (сокращенно СИОЗС). СИОЗС — еще одна пугающая аббревиатура с весьма простым значением. СИОЗС означает, что препарат блокирует только обратный захват серотонина, но не влияет на механизм обратного захвата других трансмиттеров.

Некоторые новые антидепрессанты не столь избирательны. Например, венлафаксин («Эффексор») блокирует обратный захват серотонина и норэпинефрина, так что его называют двойным ингибитором обратного захвата. Фармацевтическая компания, которая производит венлафаксин, развивает идею, что этот препарат может быть более эффективен, поскольку повышает уровень содержания сразу двух трансмиттеров: серотонина и норэпинефрина, а не одного. На самом деле это не такое уж и новшество. Как вы только что выяснили, большинство более старых и гораздо более дешевых антидепрессантов оказывают абсолютно такое же действие.

Кроме того, нет никаких доказательств, что венлафаксин работает лучше или быстрее, чем более старые препараты. Однако у него значительно меньше побочных эффектов, чем у некоторых более старых трициклических антидепрессантов. Это в некотором роде может оправдывать более высокую стоимость венлафаксина.

Итак, вы узнали о действии препаратов ИМАО и ингибиторов обратного захвата, таких как трициклические антидепрессанты и СИОЗС. Могут ли антидепрессанты оказывать еще какое-то воздействие? Если бы вы работали на фармацевтическую компанию и захотели создать абсолютно новый антидепрессант, какими бы свойствами он обладал? Один из вариантов — это создать препарат, который будет напрямую стимулировать серотониновые рецепторы на постсинаптическом окончании. Он станет имитировать эффект натурального серотонина, то есть будет, по сути, искусственным серотонином. Подобным образом действует буспирон («БусПар»). Этот препарат напрямую стимулирует серотониновые рецепторы на постсинаптическом окончании. Буспирон был выведен на рынок несколько лет назад как первый препарат, который снижает тревожность и не вызывает привыкания, но также он действует как легкий антидепрессант. Однако его эффективность при лечении тревожных расстройств и депрессии не слишком высока. Из-за этого буспирон не пользуется большой популярностью.

Почему буспирон не оказался более эффективным при лечении депрессии? Ученые не знают ответа на этот вопрос. Однако помните, что в мозге существует по меньшей мере 15 видов серотониновых рецепторов. Все они выполняют различные функции, которые еще полностью не изучены. Возможно, препараты, которые стимулируют различные серотониновые рецепторы, могут оказывать более сильное действие при лечении депрессии. Вы, возможно, уже поняли: как только появляется новая информация о механизмах работы мозга, возникает еще большая путаница.

Если бы вы работали на фармацевтическую компанию, то могли бы также создать препарат, блокирующий серотониновый рецептор на постсинаптическом окончании, как показано на рисунке 17.6. Поскольку такие препараты будут блокировать действие натурального серотонина, они теоретически должны усиливать депрессию. В действительности препараты, которые блокируют серотониновые рецепторы, уже существуют. Два из них называются нефазодон («Созон») и тразодон («Дезирел»). Хотя их относят к антагонистам серотонина, эти препараты также используются как антидепрессанты.

Определенные лекарства оказывают более комплексное воздействие на некоторые разновидности пре- и постсинаптических окончаний. Миртазапин («Ремерон») — это еще один антидепрессант нового поколения. Миртазапин блокирует серотониновые рецепторы на постсинаптическом окончании, а также стимулирует рецепторы норэпинефрина на пресинаптическом окончании. Это вызывает повышение выброса норэпинефрина на этих окончаниях. Так что, когда вы принимаете миртазапин, серотониновая система ослабляется, а норэпинефриновая усиливается.

Воздействие таких антидепрессантов, как нефазадон, тразодон и миртазапин, прямо противоположно тому, которое можно предположить, исходя из серотониновой теории. Несмотря на то, что эти средства ослабляют серотониновую систему, они являются антидепрессантами. Как это возможно? Если вы чувствуете, что запутались, вы не одиноки. Вспомните, что в мозге существует несколько типов серотониновых рецепторов и все они обладают различными свойствами. Также вспомните о том, что между различными нейронными связями в мозге происходит множество быстрых и сложных реакций. Когда мы оказываем воздействие на одну нейронную систему в конкретной зоне мозга, то вызываем практически мгновенные изменения в тысячах или даже миллионах других нейронов в других зонах мозга. Согласно результатам последних исследований, даже сильнейшие специалисты из области нейронауки не имеют отчетливого понимания того, почему или как эти препараты приносят облегчение при депрессии.

Итак, подводя итоги, можно сказать, что большинство прописываемых сегодня антидепрессантов воздействуют на серотониновую, норэпинефриновую или дофаминовую системы. Некоторые из них высокоселективны и ориентированы на конкретную систему трансмиттеров, а другие оказывают влияние сразу на несколько систем. Однако воздействие антидепрессантов, прописываемых в настоящее время, на эти три системы не объясняет их благоприятный эффект достаточно последовательно или убедительно. Например, вы узнали, что одни антидепрессанты стимулируют повышение уровня серотонина, другие блокируют серотониновые рецепторы, а третьи, кажется, не оказывают на серотонин вообще никакого воздействия. И тем не менее все они обладают примерно одинаковой эффективностью. Очевидно, модели, которые я изобразил на рисунках 17.4–17.6, слишком упрощенные, а современные теории о том, как работают антидепрессанты, в лучшем случае неполны.

Я не хочу показаться пессимистом. Я вовсе не пытаюсь посеять сомнения в эффективности прописываемых антидепрессантов. Я просто хочу сказать, что теории о действии этих препаратов не принимают во внимание всех фактов.

К счастью, большинство исследователей в области нейронауки это признают, а фокус исследований значительно расширился. Вместо того, чтобы исследовать уровень того или иного биогенного амина, исследователи обращаются к более широкому набору стратегий, которые подразумевают изучение регуляционных механизмов всего мозга и разработку новых теории. Современные исследования изучают другие трансмиттеры мозга, свойства различных пре- и постсинаптических рецепторов, системы внутренней вторичной передачи, механизмы прохождения ионного тока через нервные мембраны, а также особенности нейроэндокринной и иммунной систем и нарушение биологических ритмов. Полагаю, что более всеобъемлющий подход, которого стараются придерживаться сегодня, со временем приведет к улучшению понимания регуляции настроения внутри мозга.

Развитие исследований мозга значительно ускорилось и в ближайшее десятилетие будет ускоряться еще больше. Следует надеяться, что новые исследования приведут к ряду улучшений, например:

• появлению клинических анализов для определения химического дисбаланса, который вызывает депрессию (если этот дисбаланс действительно присутствует);

• появлению анализов для определения генетических нарушений, которые повышают возникновения у некоторых людей депрессии, так же как для маниакально-депрессивного расстройства;

• разработке более безопасных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов, хотя в данной области уже наблюдаются значительные улучшения;

• более эффективным и быстродействующим препаратам и способам психотерапевтического лечения;

• препаратам и способам психотерапевтического лечения, снижающим или полностью предотвращающим возвращение симптомов депрессии после выздоровления.

Хотя современный уровень понимания все еще весьма примитивен, в этом направлении предпринимаются серьезные шаги. Однажды они могут привести нас к обнаружению таинственной «черной желчи».