Физическое ремоделирование генома хозяина – одно из мощных отрицательных последствий включения последовательностей ЭРЭ. Рекомбинации, направляемые гомологией множества ЭРЭ, разбросанных по геному, являются всего лишь одним из аспектов вредоносных инноваций, которые могут повлиять на эволюцию хозяйского генома. Надо еще раз подчеркнуть, что по аналогии с отношениями между бактериофагами и их хозяевами бактериями возможность конверсии генов, при которой клетка-хозяин приобретает полезные гены у своего паразита, существует и в эукариотических клеток. Профаги часто предлагают «готовые» решения в виде полезных генных функций, которые придают клетке-хозяину (см. главы 2 и 3) селективное преимущество. То же самое можно сказать и о ретровирусных провирусах, хотя разнообразие генных функций, которыми они могут обеспечить хозяина, более ограниченно. Доказано, что ретровирусные гены env являются самыми полезными для клеток позвоночных, и функции этих генов неоднократно включались в геномы позвоночных в ходе их эволюции. То, что некоторые гены ЭРЭ благотворно влияют на эволюцию позвоночных, подтверждается их существованием в течение многих миллионов лет в качестве функциональных генов. Вместо того чтобы уничтожить их случайным мутационным дрейфом, естественный отбор со стороны хозяина оставил их кодирующие последовательности неизменными и способными экспрессировать функционально значимые белки. В этих последовательностях преобладают синонимические мутации, что указывает на очищающий отбор и сохраняет необходимую функцию. Эти элементы повышают приспособленность хозяина, обеспечивают лучшую устойчивость его генетических линий и поэтому были усвоены хозяйским геномом. Хозяин приручил вирусный ген и начал использовать его для собственных целей. Продуктом гена env является вирусный гликопротеин, главная роль которого при вирусной инфекции заключается в осуществлении проникновения вируса в клетку. Все продукты гена env являются фузогенными белками, опосредующими слияние (фузию) двух мембран – вирусной оболочки и цитоплазматической мембраны клетки. Другие функции могут варьировать, и белки env разных ретровирусов распознают разные белки разнообразных клеточных рецепторов; известно, что продукты генов env мышиных и обезьяньих ретровирусов обладают иммунодепрессивными свойствами. Все эти функции оказались полезными для позвоночных, что привело к эволюции и сохранению в их геномах многих генов, происходящих от ретровирусных генов env.

Рецепторная специфичность белков оболочки ЭРЭ оказалась полезной функцией и была усвоена и сохранена клетками. Один из примеров – мышиный ген Fv4. Он происходит от дефектного мышиного ЭРЭ, сохраняющего способность экспрессировать родственный env белок на клеточной поверхности. Мыши, обладающие активным (резистентным) аллелем Fv4, проявляют резистентность к патологическим эффектам экзогенного мышиного ретровируса, называемого френд-вирусом (Odaka et al., 1981). В популяциях диких мышей в Калифорнии тот же ген делает животных резистентными к ретровирусной лимфоме. Продукт гена Fv4 на клеточной поверхности захватывает клеточный рецептор определенных вирусных штаммов, меняет тропизм клеточного рецептора и лишает вирус способности к докированию и инициации входа в клетку. Это устранение опасности суперинфекции является селективным преимуществом, общим для клеток, включивших в свой геном ген env и получивших резистентность к инфицированию и заболеванию. Точно так же и у мышей, эволюционные изменения определенных внутриклеточных ограничительных факторов произошли вследствие использования продуктов ретровирусного гена gag. Мышиный ген Fv1 является гомологом ретровирусного гена gag. Несколько остатков Fv1 демонстрируют устойчивость в ходе положительного отбора (Yap et al., 2014), а это указывает на то, что эволюция видоизменила ретровирусный ген для нужд хозяина. Fv1 действует приблизительно так же, как TRIM5α, фактор, препятствующий инфицированию за счет связывания структур ретровирусного капсида и нарушения упорядоченного разрушения его в цитоплазме клетки-хозяина (Hilditch et al., 2011). Аллели гена Fv1 не только предотвращают инфицирование мышиным ретровирусом, они также препятствуют инфицированию другими типами ретровирусов, а это позволяет предположить, что они стали критически важными элементами механизма противовирусной защиты у мышей.

Иммунодепрессивные свойства ретровирусных белков env связаны с определенными пептидными последовательностями, с иммуносупрессивным доменом, расположенным в трансмембранной субъединице ретровирусных белков env. Их существование было впервые обнаружено в 1985 году, когда ученые принялись выяснять причину иммунодепрессивного действия ВИЧ-1. Было обнаружено, что субдомен из двадцати аминокислотных остатков, сохранившийся в белках env ретровирусов приматов и мышей, связан каким-то образом с подавлением пролиферации лимфоцитов (Ciancolo et al., 1985). Группа французских ученых под руководством Тьерри Эйдмана выполнила плодотворное исследование, в ходе которого ретровирусный белок env был искусственно экспрессирован на поверхности клеток привитой мышам аллогенной опухоли. Аллогенные трансплантированные клетки иммунологически чужды мыши, которой их пересадили. В нормальных условиях, когда аллогенную ткань пересаживают животным с сохранившейся иммунокомпетентностью, развивается реакция трансплантат против хозяина и иммунная система мыши отторгает трансплантат. Это тот же ответ, который должен быть подавлен у больных после операции трансплантации органов с неидентичным типом ткани. Если клетки пересаженной опухоли экспрессировали на своей поверхности ретровирусный белок, то происходило подавление иммунной реакции и отторжения не было (Mangeney, Heidmann, 1998). Обнаружение и идентификация белкового мотива, опосредующего иммунодепрессивные свойства env, дали ключ к разгадке его функции при ретровирусной инфекции. Группе Эйдмана удалось создать мутантные ретровирусы, у которых был выключен домен иммунодепрессивного продукта гена env. Несмотря на то что мутантный вирус инфицировал выращенные в культуре клетки с той же эффективностью, что и вирусы дикого типа, заражать им животных оказалось невозможно. Он мог успешно инфицировать мышей с подавленным рентгеновским излучением иммунитетом, но не мог инфицировать нормальных мышей (Schlecht-Louf et al., 2010). Для нормальной вирулентности ретровирусу нужна иммунодепрессивная функция оболочечного белка, которая действует как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет хозяина.

К началу девяностых годов ученые начали расшифровку геномов ЭРЭ, которые сохранили открытые рамки считывания генов, несмотря на то что были частью человеческого генома на протяжении более тридцати миллионов лет. В 1993 году группа ученых под руководством доктора Робина Вейсса из Института противораковых исследований Честербитти сумела приоткрыть завесу. Они описали предпочтительную экспрессию эндогенного ретровируса ЭРЭ-3 на клетках синцитиотрофобласта плаценты. Были получены первые данные о том, что белки env из ЭРЭ могут играть роль в формировании плацентарного иммунопротективного барьера, состоящего из слоя слившихся клеток синцитиотрофобласта (Boyd et al., 1993). Как выяснилось, ЭРЭ-3 не может играть выдающейся роли в образовании человеческой плаценты; у одного человека из ста существует полиморфизм, делающий этот элемент нефункциональным. Тем не менее интерес был подогрет, и очень скоро ученые начали рассматривать гены env из других человеческих ЭРЭ в качестве возможных кандидатов. Были найдены env-белки из двух разных семейств ЭРЭ, HERV-W и HERV-FRD, названные, соответственно, синцитином-1 и синцитином-2. Они чрезвычайно консервативны у родственных видов, что говорит о высоком давлении очищающего естественного отбора. Оба белка экспрессируются в плаценте и связывают клеточные рецепторы, которые тоже там экспрессируются. Но мало этого, если эти белки экспрессировались в культуре клеток, они (белки) заставляли клетки сливаться с образованием крупных многоядерных синцитиальных клеток, что типично для образования синцитиотрофобласта. Эти синцитины являются ретровирусными белками, которые используются приматами для стимуляции образования плаценты.

Оболочечные гены ЭРЭ обладают уникальными свойствами, которые делают их пригодными для формирования плаценты: они являются фузогенными белками и обладают, кроме того, иммунодепрессивными свойствами. Плацентарные млекопитающие отличаются от неплацентарных способностью самок питать оплодотворенное яйцо и плод в собственном теле. Плацента – это временная ткань эмбрионального происхождения, и возникновение ее сделало излишним помещение эмбриона в механически прочное защитное яйцо, которое созревает вне материнского организма. Этот феномен служит двоякой цели: в плаценте происходит обмен дыхательных газов и питательных веществ, поступающих от матери, а кроме того, плацента обеспечивает иммунологическую толерантность. Плод состоит из чужеродной ткани, для матери это аллотрансплантат. Половину своих наследственных и антигенных свойств плод черпает у матери, а половину – у отца. Если плод созревает внутри материнского организма, он должен изолировать себя от ее иммунной системы, чтобы не быть отторгнутым в результате реакции трансплантат против хозяина. Плацента образуется очень рано после имплантации зародыша. Синцитины опосредуют образование непрерывного слившегося слоя клеток вокруг эмбриона, изолируя его от матери, но позволяя питательным веществам и газам проходить через этот барьер. Несмотря на то что наблюдения над человеческими синцитинами-1 и -2 были достаточно убедительными, ученым предстояло окончательно связать синцитины с образованием плаценты в опытах на мышах. Здесь использовали два синцитина (обозначенные литерами А и В) из мышиных ЭРЭ, и генетические эксперименты с мышами, дефектными по генам этих синцитинов, подтвердили, что их дисфункция нарушает образование плаценты. Примечательно, что гены обоих синцитинов у мышей находились не в тех же хромосомах, что у человека. Это означает, что человеческие и мышиные синцитины произошли не от одной их предковой формы; они возникли при разных событиях захвата гена ЭРЭ из разных семейств ЭРЭ у людей и мышей. Независимо от этого, все синцитины, выделенные к настоящему времени у различных видов млекопитающих, обладают фузогенными и иммунодепрессивными свойствами. То, что различные плацентарные млекопитающие используют разные синцитины, не вызывает удивления. Специалисты по биологии развития давно поняли, что плацента является одним из самых неоднородных по структуре и функции органов млекопитающих. Не ускользнуло от внимания ученых и то, что, хотя возникновение класса млекопитающих плацентарных животных можно датировать довольно точно – они появились по меньшей мере 150 миллионов лет назад возраст синцитинов, которые в настоящее время отвечают за плаценту, намного менее почтенный – им не более 50 миллионов лет (Lavaille et al., 2013). Объяснение этого несоответствия, очевидно, обусловлено тем, что плацентарные млекопитающие возникли при приручении генов env из ЭРЭ, но по мере того, как на геномы млекопитающих накатывались все новые и новые волны ретровирусов, первые синцитины, во многих случаях заменялись новыми, с новым составом белков env. В понятиях эволюции представляется, что плацентарные млекопитающие постепенно «сдавали» свои синцитины, когда появлялись их новые модели, имевшие эволюционное преимущество перед старыми. Исходные гены синцитинов, перестав подвергаться давлению отбора, совершенно предсказуемо начали разрушаться в результате мутаций, и сейчас присутствуют в наших геномах в виде остаточных ископаемых остатков.